CN111558041A - 羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒及其制备方法和在制备骨肉瘤光疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒及其制备方法和在制备骨肉瘤光疗药物中的应用。该羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒包括聚多巴胺磁性纳米颗粒内核，聚多巴胺磁性纳米颗粒内核的外侧依次包裹有药物层和羟基磷灰石层。本发明中，羟基磷灰石层完全包裹药物层，光敏剂等被载药物不会提前释放，磁性载药纳米颗粒的药物靶向作用准确、有效；光敏剂等药物不会对正常组织产生光毒副作用；羟基磷灰石能够在pH为5左右的肿瘤内环境下水解，进而将光敏剂大量释放并滞留在肿瘤内，更适于体内应用；羟基磷灰石还能促进成骨细胞增殖，在杀伤肿瘤细胞的同时还能杀菌与促进骨组织修复，一举三得。

Description

羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒及其制备方法和在制备骨 肉瘤光疗药物中的应用
技术领域
本发明属于光动力疗法技术领域，具体涉及一种羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒及其制备方法和在制备骨肉瘤光疗药物中的应用。
背景技术
骨肉瘤是一种常见的恶性骨肿瘤，发病率高，常发病于10-20岁的青少年。目前公认的骨肉瘤主要治疗手段是以大剂量化疗和手术为主的综合治疗，在该综合治疗手段下，我国骨肉瘤患者的术后5年生存率从原先不到20％提高到现在的55％-75％。但化疗的毒副作用明显，最常见的有骨髓抑制、严重的消化系统病变等。因此，需要一种抗肿瘤效果好和副作用小的方法去治疗骨肉瘤。
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是近30年来迅速发展的一种选择性杀伤肿瘤细胞强、对正常组织危害小的治疗肿瘤的新型方法。光动力疗法的作用机制是激光刺激光敏剂，呈激发态的光敏剂将能量传递给氧分子生成活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)，活性氧的强氧化作用会损伤细胞内的蛋白质和核酸，从而破坏肿瘤细胞的生长使增殖受阻。二氢卟吩e6(chlorin e6，简称Ce6)属于第二代光敏剂，具有无毒、对肿瘤组织的高选择性及非肿瘤组织的高清除率等优点。但目前动物实验研究表明，二氢卟吩不仅会滞留在肿瘤组织中，还会滞留在正常组织中，这可能对正常组织产生光毒副作用。并且二氢卟吩不仅价格昂贵，而且作为光敏剂在临床使用前后均需避光，使用起来十分不便。
为了解决光敏剂存在的上述问题，公开号为CN108553643A的中国发明专利申请公开了一种碳酸钙包裹聚多巴胺载药磁性纳米颗粒，该载药磁性纳米颗粒包括聚多巴胺磁性纳米颗粒内核，该聚多巴胺磁性纳米颗粒内核的表面吸附有碳酸钙和ICG。其制备方法包含以下步骤：(1)将二价铁盐和三价铁盐溶于去离子水中，加入浓盐酸，得到混合溶液；(2)将步骤(1)得到的混合溶液逐滴加到氢氧化钠溶液中搅拌半个小时，用一块强磁铁磁性分离得到四氧化三铁磁性纳米颗粒，用去离子水洗涤三次；(3)将步骤(2)所得到的四氧化三铁磁性纳米颗粒分散在Tris缓冲溶液中，加入盐酸多巴胺，在室温下机械搅拌12小时，用磁铁分离，用去离子水洗涤，得到多巴胺包裹的磁性纳米颗粒(Fe3O4@PDA)；(4)将步骤(3)得到的Fe3O4@PDA纳米颗粒分散在去离子水中，将二水合氯化钙和ICG加入到所得的Fe3O4@PDA纳米颗粒悬浮液中，避光搅拌12小时后，磁铁磁性分离洗涤三次，得到吸附了ICG和钙离子的磁性纳米颗粒(Fe3O4@PDA/ICG/Ca2+)；(5)将步骤(4)得到的Fe3O4@PDA/ICG/Ca2+纳米颗粒分散在去离子水中，加入碳酸钠和ICG，避光搅拌6小时，磁铁磁性分离洗涤三次。
该碳酸钙包裹聚多巴胺载药磁性纳米颗粒及其制备方法的不足之处在于：(1)在将ICG和碳酸钙吸附到Fe3O4@PDA纳米颗粒表面时，是先后将光敏剂ICG与Ca2+、CO3 2-同时加入到Fe3O4@PDA纳米颗粒悬浮液中的，这就使得碳酸钙与ICG处于磁性纳米颗粒的同一径向上的，在将磁性纳米颗粒导向到靶点的过程中，碳酸钙或多或少都会发生水解，也即磁性纳米颗粒在到达靶点前，ICG即释放，这就导致磁性纳米颗粒对ICG的靶向运载作用较差，ICG仍旧有部分留存在正常组织中，对这部分正常组织产生光毒副作用；(2)将该碳酸钙包裹聚多巴胺载药磁性纳米颗粒应用于骨肉瘤治疗中时，其对成骨细胞的促分化作用不明显。
发明内容
本申请的发明目的是提供一种羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒及其制备方法和在制备骨肉瘤光疗药物中的应用，该羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中不仅药物控释效果理想，而且更适用于治疗骨肉瘤，能够在杀伤肿瘤细胞的同时，杀菌、促进成骨细胞分化。
为实现上述发明目的，本申请的技术方案如下：
羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒，包括聚多巴胺磁性纳米颗粒内核，所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核的外侧依次包裹有药物层和羟基磷灰石层。
本发明中，被载药物和羟基磷灰石是先后被装载、沉积到聚多巴胺磁性纳米颗粒内核表面的，由于羟基磷灰石层完全包裹药物层，且羟基磷灰石的结构较碳酸钙更为稳定，因此在磁性载药纳米颗粒导向到靶点的过程中，外层少量羟基磷灰石的水解不会造成被载药物提前释放，磁性载药纳米颗粒的药物靶向作用准确、有效；光敏剂等被载药物不会对正常组织产生光毒副作用。
本发明中，羟基磷灰石层不仅能够有效包裹药物层，而且羟基磷灰石在自磁性载药纳米颗粒上水解后还能作为骨骼成分，促进成骨细胞分化，参与骨骼组织修复；当将本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒用于治疗骨肉瘤时，羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒不仅能够杀伤肿瘤细胞，还能杀菌、促进骨组织修复，一举三得。
在上述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中，在所述的药物层中，被载药物具有能与多巴胺的氨基反应的活性基团。采用具有能与多巴胺的氨基反应的活性基团的被载药物时，当将被载药物装载到聚多巴胺磁性纳米颗粒内核表面后，该活性基团能与氨基反应，使得药物层与聚多巴胺磁性纳米颗粒内核产生交联，不仅能够进一步提高光敏剂的控释效果，而且还能进一步提高磁性载药纳米颗粒的载药效率。
本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒具有pH敏感性，其在类似于肿瘤内环境的pH＝5条件下具有较高的释放率，这就使得光敏剂等被载药物能够特异性地在肿瘤内环境释放，并滞留在肿瘤内环境中，且释放量随作用时间的延长而越多。
在上述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中，所述的被载药物通过酰胺键与聚多巴胺磁性纳米颗粒内核表面的聚多巴胺相交联。
在上述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中，所述的被载药物是光敏剂；所述的光敏剂为二氢卟吩。二氢卟吩具有活性羧基，能够与多巴胺的氨基反应，使二氢卟吩与多巴胺产生交联。
上述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)制备四氧化三铁磁性纳米颗粒；
可以采用溶剂热法制备四氧化三铁磁性纳米颗粒，具体包括：先将三价铁盐与无水乙酸钠溶于乙二醇中，并加入聚乙二醇-200，获得混合溶液；再将混合溶液置于反应釜中进行溶剂热反应(反应温度优选为200℃)，用磁铁对反应产物进行分离，即得到四氧化三铁磁性纳米颗粒(Fe3O4)。
以六水合三氯化铁为铁源，无水乙酸钠为碱源和还原剂，乙二醇为溶剂，聚乙二醇-200为表面活性剂，合成水溶性的四氧化三铁磁性纳米颗粒。随溶剂热反应进行，纳米颗粒完成成核反应，混合溶液从棕红色转变为黑色。
上述的三价铁盐可以选用六水合三氯化铁。
(2)在弱碱性环境下，向四氧化三铁磁性纳米颗粒悬浮液中加入盐酸多巴胺，反应获得所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核；
在弱碱性环境下，多巴胺可在四氧化三铁磁性纳米颗粒表面自聚合形成聚多巴胺。所述的弱碱性条件可以由pH为8的Tris缓冲液提供，采用该Tris缓冲液配制四氧化三铁磁性纳米颗粒悬浮液。
盐酸多巴胺的添加量越多，则制备获得的颗粒粒径越大，为将Fe3O4@PDA颗粒粒径控制在200-300nm，作为优选，四氧化三铁磁性纳米颗粒与盐酸多巴胺的质量比为5:6-10:3；作为进一步优选，四氧化三铁磁性纳米颗粒与盐酸多巴胺的质量比为5:3。
向四氧化三铁磁性纳米颗粒悬浮液中加入盐酸多巴胺后，在室温下搅拌24h，即可用磁铁分离得到聚多巴胺磁性纳米颗粒内核(Fe3O4@PDA)。
(3)将所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核与活化后的光敏剂混合，经交联反应获得表面装载有药物的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6)；
预先采用交联剂/活化剂使被载药物上的活性基团活化，便于被载药物与多巴胺发生交联。
作为优选，本发明中，采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)对光敏剂的活性基团(如二氢卟吩的羧基)进行活化；并且，所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和所述的N-羟基琥珀酰亚胺质量比为1:1-1:3，所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核与所述的活化后的被载药物的浓度比为2:1-1:2。
作为进一步优选，所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和所述的N-羟基琥珀酰亚胺质量比为1:2，所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核与所述的活化后的被载药物的浓度比为1:1。
在此配比下，Fe3O4@PDA-Ce6上Ce6的装载率较高。
具体地：将光敏剂与EDC和NHS溶液混合，进行活化后，加入步骤(3)得到的Fe3O4@PDA，而后在4℃环境下搅拌24小时，磁铁分离即可获得Fe3O4@PDA-Ce6。
(4)将所述的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于钙离子溶液中，室温搅拌24h，反应获得沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒；将沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于磷酸根离子溶液中，用氨水调节pH至8-10，反应即可获得所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)。
作为优选，所述的钙离子溶液为四水硝酸钙溶液，所述的磷酸根离子溶液为磷酸氢二铵溶液；四水硝酸钙与磷酸氢二铵的浓度比为2:1-1:2。
作为进一步优选，所述的钙离子溶液为四水硝酸钙溶液，所述的磷酸根离子溶液为磷酸氢二铵溶液；四水硝酸钙与磷酸氢二铵的浓度比为1:1。
本发明的制备方法简单、易于操作，适合规模化生产。
本发明还提供了上述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒在制备骨肉瘤光疗药物中的应用。本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒具有较高的载药率，对人骨肉瘤细胞具有磁靶向杀伤作用，并且杀伤力明显，而对正常成骨细胞不影响，甚至能够促进成骨细胞分化，具有广泛的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中，被载药物和羟基磷灰石是先后被装载、沉积到聚多巴胺磁性纳米颗粒内核表面的，由于羟基磷灰石层完全包裹药物层，且羟基磷灰石的结构较碳酸钙更为稳定，因此在磁性载药纳米颗粒导向到靶点的过程中，外层少量羟基磷灰石的水解不会造成光敏剂提前释放，磁性载药纳米颗粒的药物靶向作用准确、有效；光敏剂等被载药物不会对正常组织产生光毒副作用。
(2)本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中，羟基磷灰石层不仅能够有效包括药物层，而且羟基磷灰石在水解后产生的钙和磷还能作为骨骼成分，促进成骨细胞分化，参与骨骼组织修复；当将本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒用于治疗骨肉瘤时，羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒不仅能够杀伤肿瘤细胞，还能杀菌及促进骨组织修复，一举三得。
(3)本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒中，被载药物与多巴胺之间存在交联，不仅能够进一步提高被载药物的控释效果，而且还能进一步提高磁性载药纳米颗粒的载药效率。
(4)本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒具有pH敏感性，其在类似于肿瘤内环境的pH＝5条件下具有较高的释放率，这就使得光敏剂等被载药物能够特异性地在肿瘤内环境释放，并滞留在肿瘤内环境中，且释放量随作用时间的延长而越多。
(5)本发明的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法简单、易于操作，适合规模化生产。
附图说明
图1为本发明羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)的合成路线示意图；
其中，DA表示多巴胺，coating表示包被，EDC表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，NHS表示N-羟基琥珀酰亚胺，Fe3O4 NPs表示Fe3O4磁性纳米颗粒，Fe3O4@PDANPs表示Fe3O4@PDA磁性纳米颗粒，Ce6表示二氢卟吩，Fe3O4@PDA-Ce6 NPs表示Fe3O4@PDA-Ce6磁性载药纳米颗粒，Fe3O4@PDA-Ce6@HA NPs表示Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒；660nm Laser Irradiation表示660nm激光照射；
图2为Fe3O4磁性纳米颗粒的SEM检测图；
图3为Fe3O4@PDA磁性纳米颗粒的SEM检测图；
图4为Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的SEM检测图；
图5为Fe3O4磁性纳米颗粒的粒径分布图；
其中，Partide size(nm)表示粒径(nm)，下同；
图6为Fe3O4@PDA磁性纳米颗粒的粒径分布图；
图7为Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的粒径分布图；
图8为Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的XPS检测全谱图；
其中，Binding Energy(eV)表示结合能(eV)，Intensity(a.u.)表示强度；下同；
图9为Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的XPS检测O1s谱线图；
图10为Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的XPS检测Ca2p谱线图；
图11为Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的XPS检测P2p谱线图；
图12为Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的XRD检测结果图；
图13为本发明羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)的SOSG荧光强度变化曲线图；
其中，time(min)表示激发光照射时长(min)，Intensity(a.u.)表示荧光强度；
图14为本发明羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)的ALP定量图；
其中，control表示对照组，HA表示羟基磷灰石(阳性对照)，ALP activity(％)表示细胞的碱性磷酸酶活性(％)，下同；
图15为进行磁靶向效果测试时各检测位点的标记图；其中，①表示磁铁所在位置，②表示磁铁边缘位置，③表示稍远离磁铁的位置，④表示远离磁铁的位置；
图16为与图15所示各检测位点处的活/死细胞分布图；
图17为本发明羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)处理人骨肉瘤MG-63后的细胞活性测定图；
其中，Dark表示黑暗处理，660nm表示660nm光照处理，Cell viability(％)表示细胞活性/细胞存活率(％)；下同；
图18为本发明羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的暗、光毒性结果检测结果；
其中，E.coli表示大肠杆菌，S.aureus表示金黄色葡萄球菌，Antimicrobialactivity(％)表示抑菌率(％)；
图19为Fe3O4@PDA-Ce6和Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒的pH敏感性测试结果图；
其中，time(h)表示磁性载药纳米颗粒在相应pH环境下的处理时间(小时)，Releasing ratio(％)表示Ce6释放率(％)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
本发明具体实施方式中使用到的试剂包括：六水合三氯化铁、磷酸氢二铵、四氢呋喃、盐酸多巴胺购自阿拉丁实业有限公司，无水乙酸钠购自无锡市展望化工试剂有限公司，乙二醇购自杭州高晶精细化工有限公司，PEG(WM:200)购自阿达玛斯试剂有限公司，Tris-base购自赛国生物科技有限责任公司，四水硝酸钙、浓盐酸购自国药集团化学试剂有限公司，胰酶消化液购自碧云天生物技术研究所，DMEM高糖培养基、PBS(1X)购自杭州都泰生物技术有限公司，EDC、NHS购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，二氢卟吩e6购自大连美仑生物技术有限公司。
实施例1
1、羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备
本实施例羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备四氧化三铁磁性纳米颗粒；
具体包括：取2g FeCl3·6H2O、3g无水乙酸钠和1mL PEG-200室温搅拌溶解于36mL乙二醇中，转速为600rpm，获得混合溶液；将混合溶液倒入50mL反应釜中，在200℃条件下水热反应4h，而后冷却至室温，磁铁离心水洗并真空干燥，得到Fe3O4磁性纳米颗粒。
(2)在弱碱性环境下，向四氧化三铁磁性纳米颗粒悬浮液中加入盐酸多巴胺，反应获得聚多巴胺磁性纳米颗粒内核；
具体包括：取1g Fe3O4纳米颗粒分散于300mL的Tris-HCl溶液(10mmol/L，pH 8)中，加入0.6g盐酸多巴胺室温搅拌24h，转速为200rpm，而后磁铁离心水洗并真空干燥，得到聚多巴胺磁性纳米颗粒内核(Fe3O4@PDA)。
(3)将聚多巴胺磁性纳米颗粒内核与活化后的光敏剂混合，经交联反应获得表面装载有光敏剂的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒；
具体包括：取1mg二氢卟吩e6分散于1mL四氢呋喃中，加入12mg EDC和24mg NHS，在室温条件下搅拌4h，转速为300rpm，随后加入1mL Fe3O4@PDA悬浮液(1mg/mL)，在4℃搅拌24h，转速为200rpm，而后离心水洗真空干燥，得到聚多巴胺磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6)。
(4)将聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于钙离子溶液中，反应获得沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒；将沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于磷酸根离子溶液中，用氨水调节pH至10，反应获得羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒。
具体包括：取120mg Fe3O4@PDA-Ce6分散于200mL 0.5mol/L四水硝酸钙溶液中室温搅拌24h，转速为200rpm，磁铁离心水洗3次；获得沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒；随后将沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于200mL 0.5mol/L磷酸氢二铵溶液中，用氨水调节pH为10，在60℃快速搅拌6h，转速为600rpm，而后磁铁离心水洗真空干燥，得到羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)。
Fe3O4@PDA-Ce6@HA的合成路线示意图如图1所示。
并额外制备Fe3O4@PDA@HA(未装载Ce6)以对磁性纳米颗粒进行表征。
2、SEM形貌测定
将Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒溶液分别滴于硅片上并干燥，用导电胶将硅片固定在样品台上，用场发射扫描电子显微镜对样品表面的微观形貌进行观察。如图2、图3和图4所示，Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒均呈球状，尺寸较为均匀；并且，从图5、图6和图7可以看出，Fe3O4磁性纳米颗粒的粒径为148.4±22nm，Fe3O4@PDA磁性纳米颗粒的粒径为184.6±14nm，而Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的粒径为215.5±21nm。
3、XPS元素测定
用X射线光电子能谱，对Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒样品的表面元素进行扫描分析，分析结果如图8、图9、图10和图11所示。其中，图8为Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的全谱图，图9为Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的O1s谱线图；图10和图11分别为Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒的Ca2p、P2p谱线图。从图中可以看出，与Fe3O4磁性纳米颗粒，Fe3O4@PDA和Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒在400eV的位置出现了N1s特征峰，这是由于含氨基的多巴胺引入造成的，表明多巴胺已经成功包覆在Fe3O4纳米颗粒表面。同时，与Fe3O4@PDA磁性纳米颗粒相比，Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒在347eV和133eV的位置出现了Ca2P和P2p特征峰，且133eV的特征峰归属为HA。Ca、P的百分比分别为3.01％和1.98％，其比值为1.52。此外Fe3O4@PDA@HA复合纳米颗粒在531.08eV的吸收峰主要归属于P-O键。这表明羟基磷灰石成功沉积在Fe3O4@PDA磁性纳米颗粒表面。
4、XRD晶型测定
用X射线衍射，对Fe3O4、Fe3O4@PDA以及Fe3O4@PDA@HA磁性纳米颗粒样品的进行晶型分析，分析结果如图12所示。
从图中可以看出，Fe3O4@PDA@HA复合纳米颗粒的XRD谱图基本与Fe3O4纳米颗粒、Fe3O4@PDA纳米颗粒相同，但在32.4°出现弱峰，对应HA的211晶面(PDF NO:09-0432)，结合XPS结果，表明Fe3O4@PDA@HA复合纳米颗粒中有HA晶型存在。
5、光敏剂二氢卟吩e6的单线态氧测定
以单独SOSG为空白对照，以光敏剂Ce6与SOSG溶液为阴性对照，以Fe3O4@PDA-Ce6@HA与SOSG溶液为实验组，用波长为660nm的激发光照射。在0、5、10、20、30、45、60min时间点分别取出500uL溶液测定在660nm下的荧光强度，检测结果如图13所示。
由图13可见，Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒在660nm光激发下可以产生单线态氧，且在光照15min后达到平台期；而Ce6在660nm光激发下相较于Fe3O4@PDA-Ce6@HA可以显著地产生单线态氧。这是由于浓度0.5μM的Fe3O4@PDA-Ce6@HA复合纳米颗粒上Ce6浓度约为0.0775μM，远低于Ce6溶液浓度(0.5μM)，所以Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒上的光敏剂Ce6产生活性氧的能力减弱。
6、ALP活性测定
将小鼠成骨细胞MC-3T3-E1细胞接种于24孔板中，待细胞贴壁之后，向阴性对照孔中加入新鲜培养液，向实验孔中分别加入含有Fe3O4/PDA-Ce6磁性载药纳米颗粒(浓度为0.8mg/mL)的新鲜培养液、含有Fe3O4/PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒(浓度为0.8mg/mL)的新鲜培养液，向阳性对照孔中加入含羟基磷灰石(浓度为0.8mg/mL)的新鲜培养液，连续培养14d后，用ALP碱性磷酸酶检测试剂盒检测ALP含量，检测结果如图14所示。
由图14可见，与阴性对照组(Control)相较，实验组Fe3O4@PDA-Ce6@HA共培养的MC-3T3-E1细胞的ALP活性为115.65±2.61％，这较Fe3O4@PDA-Ce6共培养的ALP活性91.71±3.78％有明显的促小鼠成骨细胞MC-3T3-E1的矿化作用(p<0.001)，可能与Fe3O4@PDA-Ce6@HA复合纳米球有HA沉积有关。
而与阳性对照组(HA)相较，实验组Fe3O4@PDA-Ce6@HA与HA均有羟基磷灰石，并且均有促矿化作用(p<0.001)，这表明有HA沉积的Fe3O4@PDA-Ce6@HA复合纳米球对小鼠成骨细胞MC-3T3-E1的矿化确实有促进作用。
7、磁靶向效果测试
取对数期生长的MG-63细胞接种于35mm培养皿中，待细胞贴壁后，向其中加入0.8mg/mL的Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒培养液。于培养皿正下方放置直径为6mm的圆磁铁，标记此处为①，在磁铁边缘处标记为②，稍远离磁铁处标记为③，远离磁铁处标记为④(如图15所示)，分别在①、②、③和④处放置细胞爬片，而后置培养箱中继续避光培养；待培养12h后，用660nm激发光照射20min，而后继续避光培养12h。用活/死细胞染色法进行观察，检测结果如图16所示。
图15显示了①-④细胞爬片摆放的不同位置，图16显示了不同位置上的活/死细胞分布图，根据不同位置细胞的存活状态，我们可得知：①处由于磁铁将Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒吸引至正下方，660nm激发光照射后会使得光敏剂Ce6发挥杀伤MG-63细胞的作用，所以呈现较多的死细胞(红色)；②处于磁铁的边缘部分，图中有明显的活细胞(绿色)与死细胞(红色)的分界；③处于磁铁较远处，分布的Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒很少，因此几乎没有死细胞(红色)，而活细胞多(绿色)；④处远离磁铁，没有复合纳米颗粒分布，骨肉瘤细胞存活(绿色)，且较③处的活细胞数目更多。这说明，Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒在外加磁场下有着良好的磁靶向作用，可作为靶向运输药物的载体。
8、光动力治疗测定
将MG-63(人骨肉瘤细胞)接种到24孔板中，孵育12h后，与浓度为0.8mg/mL的Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒共孵育6h；同时以未经Fe3O4@PDA-Ce6@HA处理的细胞作为空白对照组(Control)，将实验组和空白对照组分别经光照处理[15J/(cm2)的光照强度在660nm激发光下进行垂直照射20min]和黑暗处理(不经光照)后再孵育18h，而后添加cck-8进行细胞活性测定，检测结果如表1、图17所示。
表1
Figure BDA0002475316800000151
由表1和图17可见，与未经过光照处理(Dark)组相比，Control组在经光照处理(660nm)后，细胞活性降低至89.55±4.84％，MG-63细胞生长水平明显降低(p＜0.001)。同时，与未经过光照处理(Dark)组相比，实验组(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)在经光照处理(660nm)后，其MG-63细胞的生长水平也明显降低(p<0.001)。并且，经光照处理(660nm)后，实验组(Fe3O4@PDA-Ce6@HA)MG-63细胞的生长水平也明显低于Control组(p<0.001)。这说明，660nm光照处理可使Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒负载的光敏剂Ce6发挥作用，能够有效阻止人骨肉瘤细胞MG-63的生长增殖。
9.抗菌效果评价
骨肉瘤手术治疗后常常会植入替代组织材料。因此除了肿瘤切除后残存肿瘤细胞的问题外，植入的骨组织替代材料也存在细菌感染和炎症反应的问题。因此，本发明也对Fe3O4@PDA-Ce6@HA的抑菌效果作了评估。
评估方法为：取对数生长期的E.coli和S.aureus菌液，离心后用PBS洗涤并重悬至OD600＝0.6。各取5μL菌液加入5mL含有0.8mg/mL Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒的LB液体培养基中做Sample组，LB液体培养基做Control组，无细菌和复合纳米颗粒的LB液体培养基做Blank组。用锡纸将其包裹避光，37℃摇床培养6h；从上述两组菌悬液中各取200μL于96孔板中，每组设4个复孔，用酶标仪测菌液吸光值OD600，计算其相对抑菌率。
Fe3O4@PDA-Ce6@HA复合纳米颗粒对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的暗、光毒性结果检测结果如图18所示。
由图18可见，Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒对细菌的暗毒性显著(p<0.01)，但不存在细菌种类的针对性(p>0.05)。而光毒性实验结果证实，Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒在660nm光照激发下，对E.coli菌株的抑制效果为63.34±2.79％，但对S.aureus菌株抑制效果可达到74.45±2.77％，可以有效抑制细菌生长(p<0.001)。
10、pH敏感性测定
为验证光敏剂Ce6在不同pH环境的实验中释放，我们模拟了体液环境为pH7、肿瘤内环境为pH 5的缓冲液，根据Ce6在不同时间点的浓度，从而绘制出光敏剂Ce6的体外释放曲线。
具体地，取浓度为1mg/mL的Fe3O4@PDA-Ce6@HA复合纳米颗粒溶液和Fe3O4@PDA-Ce6纳米颗粒溶液，各放进两个透析袋中，透析袋分别置于pH 7和pH 5的缓冲液中，在37℃和避光条件下缓慢搅拌，转速为100rpm。分别于0、1、4、6、8、12、24、36、48、72、84h时取出1mL缓冲液，利用紫外分光光度计在不同时间点检测Ce6的吸光值，绘制释放曲线图(见图19)。
由图19所示的释放曲线可见，在pH为5的酸性环境(类似于肿瘤内环境)下，Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒的光敏剂Ce6释放率远远高于在pH为5的环境下的释放率。
同时，在pH为5的酸性环境下，Fe3O4@PDA-Ce6磁性载药纳米颗粒也具有较高的Ce6释放率，表明多巴胺与Ce6之间的酰胺键断裂，且聚多巴胺酸解。Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒的Ce6释放率虽然比Fe3O4@PDA-Ce6磁性载药纳米颗粒偏低，但相差不大，表明羟基磷灰石在肿瘤内酸性环境中易于自Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒上脱离。
由于肿瘤内环境pH接近5，因此可以推断，Fe3O4@PDA-Ce6@HA磁性载药纳米颗粒能够将Ce6靶向到肿瘤内释放，且释放量随作用时间延长而增多；同时光敏剂Ce6能够滞留在肿瘤部位。

Claims (10)

1.羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒，包括聚多巴胺磁性纳米颗粒内核，其特征在于，所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核的外侧依次包裹有药物层和羟基磷灰石层。
2.如权利要求1所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒，其特征在于，在所述的药物层中，被载药物具有能与多巴胺的氨基反应的活性基团。
3.如权利要求2所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒，其特征在于，所述的被载药物通过酰胺键与聚多巴胺磁性纳米颗粒内核表面的聚多巴胺相交联。
4.如权利要求3所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒，其特征在于，所述的被载药物为光敏剂。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备四氧化三铁磁性纳米颗粒；
(2)在弱碱性环境下，向四氧化三铁磁性纳米颗粒悬浮液中加入盐酸多巴胺，反应获得所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核；
(3)将所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核与活化后的被载药物混合，经交联反应获得表面装载有药物的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒；
(4)将所述的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于钙离子溶液中，反应获得沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒；将沉积有钙离子的聚多巴胺磁性载药纳米颗粒分散于磷酸根离子溶液中，用氨水调节pH至8-10，反应获得所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒。
6.如权利要求5所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，四氧化三铁磁性纳米颗粒与盐酸多巴胺的质量比为5:6-10:3。
7.如权利要求5所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，采用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对被载药物的活性基团进行活化。
8.如权利要求7所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和所述的N-羟基琥珀酰亚胺质量比为1:1-1:3，所述的聚多巴胺磁性纳米颗粒内核与所述的活化后的被载药物的浓度比为2:1-1:2。
9.如权利要求5所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的钙离子溶液为四水硝酸钙溶液，所述的磷酸根离子溶液为磷酸氢二铵溶液；四水硝酸钙与磷酸氢二铵的浓度比为2:1-1:2。
10.如权利要求1-4中任意一项所述的羟基磷灰石包裹磁性载药纳米颗粒在制备骨肉瘤光疗药物中的应用。
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