CN112830464A - 一种锶掺杂羟基磷灰石微米管及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于无机生物医用材料领域，涉及一种锶掺杂羟基磷灰石微米管及其制备方法。所述锶掺杂羟基磷灰石微米管为锶元素掺杂、管状结构；所述锶掺杂羟基磷灰石微米管的外部直径为0.5～5μm，内部直径为0.1～4μm，长度为5～50μm。本发明中所述锶掺杂羟基磷灰石微米管具有单晶、无团聚、更高生物活性等特点，具有较广阔的应用前景。本发明制备方法工艺简单、易于操作，能耗低，绿色环保。

Description

一种锶掺杂羟基磷灰石微米管及其制备方法
技术领域
本发明属于无机生物医用材料领域，具体涉及一种锶掺杂羟基磷灰石微米管及其制备方法。
背景技术
羟基磷灰石(hydroxyapatite，简称HA或者HAP)作为脊椎动物骨骼和牙齿中的主要无机成分，因其具有优异的生物相容性、生物活性、骨诱导性、骨传导性和吸附性等众多优点，被广泛应用于骨修复、骨替代和载药/基因等生物医用领域。
羟基磷灰石的特性与其化学组成、结晶性、尺寸、形貌等因素密切相关，而这些因素往往是由合成羟基磷灰石的方法决定的。到目前为止，已经有各种各样的结构的羟基磷灰石被合成出来，如一维的棒状、针状和纤维状，二维的板片状，三维的球状、蒲公英状、哑铃状等等，但是有关一维管状羟基磷灰石的报道却很少。研究表明一维管状羟基磷灰石相对棒状具有更好的力学性能，且具有更高的比表面、低密度等优点。
锶元素(Strontium，简称Sr)作为人体中的微量元素之一，对骨细胞呈现出双重作用：一是能够刺激成骨细胞的活性，二是能够抑制破骨细胞的代谢，因而是一种治疗骨质疏松的理想方法。截至目前，已有大量的将锶元素掺入羟基磷灰石中以进一步增强羟基磷灰石生物活性的报道。
虽然目前文献已有合成管状羟基磷灰石的报道，例如M.-G.Ma,Y.-J.Zhu,J.Chang,Solvothermal preparation of hydroxyapatite microtubes in water/N,N-dimethylformamide mixed solvents；X.Guo,L.Yu,etal., Organoamine-assistedbiomimetic synthesis of faceted hexagonal hydroxyapatite nanotubes withprominent stimulation activity for osteoblast proliferation；Y.-G. Zhang,Y.-J.Zhu,etal.,Ultralong hydroxyapatite microtubes:solvothermal synthesis andapplication in drug loading and sustained drug release等，以及离子掺杂型管状羟基磷灰石的文献，例如J.Hui,G.Xiang,etal.,Monodisperse F-substitutedhydroxyapatite single-crystal nanotubes with amphiphilic surface properties；C.Li,X. Ge,G.Li,etal.,In situ hydrothermal crystallization of hexagonalhydroxyapatite tubes from yttrium ion-doped hydroxyapatite by the Kirkendalleffect等。但仍存在制备的管状羟基磷灰石结晶度不高、分散性差等问题。此外，目前尚无有关于锶掺杂的管状羟基磷灰石的报道。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明旨在提供一种具有单晶、无团聚、更高生物活性等特点的锶掺杂羟基磷灰石微米管及其制备方法。本发明方法以水溶性钙盐、水溶性锶盐和水溶性磷盐为原料，以水、乙醇、油酸作为溶剂，在油酸与锶元素的共同作用下制备得到锶掺杂羟基磷灰石微米管。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供了一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括
将油酸、乙醇和水混合均匀，形成三元溶剂；
将水溶性钙盐水溶液、水溶性锶盐水溶液加入到所述三元溶剂中，再加入强碱，得到含油酸钙、油酸锶前驱体的反应液；
向所述含油酸钙、油酸锶前驱体的反应液中加入水溶性磷源水溶液，混合均匀，溶剂热反应，得到锶掺杂羟基磷灰石微米管。
本发明的反应原理为：
本发明所采用的表面活性剂及锶盐在锶掺杂羟基磷灰石微米管形成过程中起到重要的作用。油酸一方面经与强碱反应后能够与钙离子和锶离子形成油酸钙和油酸锶，可作为前驱体与钙源和锶源；另一方面能附着在羟基磷灰石晶体上有效调控羟基磷灰石晶格沿着c轴择优生长。锶离子较之钙离子具有更大的半径，在油酸、乙醇和水组成的反应环境中进行溶剂热反应时，随着反应的进行，锶离子取代钙离子或进入钙缺陷的位置，导致羟基磷灰石晶体发生特殊的晶格畸变，最终生长成为锶掺杂羟基磷灰石微管。在相同的合成条件下，无锶元素的掺杂或低浓度的锶掺杂会导致直接生成纳米线，不能得到锶掺杂羟基磷灰石纳米管，且随着锶元素掺杂比的提高，微管形貌在产物中的占比越高。
本发明的第二个方面，提供了任一上述的方法制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管，所述锶掺杂羟基磷灰石微米管中空管状结构，管外部直径为0.5～5μm，内部直径为0.1～4μm，管长度为5～50μm。
本发明制备的锶掺杂的管状羟基磷灰石能够将管状羟基磷灰石与锶元素的优势成功的结合在一起，进一步拓展了管状羟基磷灰石在生物医用等领域的应用潜力与前景。
本发明的第三个方面，提供了上述的锶掺杂羟基磷灰石微米管在制备骨修复材料、骨替代材料、骨填充材料，或药物/基因缓释载体中的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明锶掺杂羟基磷灰石微米管制备过程中不使用有毒试剂，绿色环保。制备方法工艺简单、易于操作，能耗低，所用原料价廉易得，成本较低。
(2)本发明方法制备得到的锶掺杂羟基磷灰石微米管结晶度高，分散性好。
(3)本发明方法制备的锶掺杂微管具有较之纯羟基磷灰石更高的生物活性，可用于预防和治疗骨质疏松；其微米级的中空结构有利于吸附药物、蛋白质等，利于其在生物医用领域中的应用，可作为药物缓释载体、骨填充材料等，具有较广阔的应用前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的X射线衍射图谱；
图2为实施例1制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的红外光谱图；
图3为实施例1制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的元素分布图及相应的能谱图；
图4为实施例1制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的场发射扫描电镜图；
图5为实施例2制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的场发射扫描电镜图；
图6为对比例1制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的场发射扫描电镜图；
图7为对比例2制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的场发射扫描电镜图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
一种具有单晶、无团聚、更高生物活性等特点的锶掺杂羟基磷灰石微米管及其制备方法。本发明方法以水溶性钙盐、水溶性锶盐和水溶性磷盐为原料，以水、乙醇、油酸作为溶剂，在油酸与锶元素的共同作用下制备得到锶掺杂羟基磷灰石微米管。
本发明的技术方案如下：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管，该微管为中空管状结构，管外部直径为0.5～5 μm，内部直径为0.1～4μm，管长度为5～50μm。
上述锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
(1)将水溶性钙盐水溶液、水溶性锶盐水溶液加入到油酸、乙醇和水组成的混合三元溶剂中，然后滴加强碱溶液得到含油酸钙、油酸锶前驱体的白色粘稠反应液，最终滴加水溶性磷源水溶液得到混合液。
(2)步骤(1)所得混合液于160～200℃进行溶剂热反应12～48h，然后经离心分离、洗涤、干燥即得到锶掺杂羟基磷灰石微米管。
本申请中对水溶性钙盐的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，步骤(1)中，所述水溶性钙盐包括氯化钙或硝酸钙，优选为无水氯化钙，无水氯化钙成本更低且易获得。
本申请中对水溶性锶盐的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，步骤(1)中，所述水溶性锶盐包括氯化锶或硝酸锶，优选为六水合氯化锶，六水合氯化锶成本更低且易获得。
研究发现：在相同的合成条件下，无锶元素的掺杂或低浓度的锶掺杂会导致直接生成纳米线，不能得到锶掺杂羟基磷灰石纳米管，且随着锶元素掺杂比的提高，微管形貌在产物中的占比越高。因此，在一些实施例中，步骤(1)中，所述水溶性钙盐和锶盐水溶液的总摩尔浓度为0.1～0.3mol/L；所述水溶性钙盐和锶盐的Sr/(Sr+Ca)摩尔比为3～12at％，优选Sr/(Sr+Ca)摩尔比为6～8at％，以制备出高品质的锶掺杂羟基磷灰石微米管。
在一些实施例中，步骤(1)中，所述三元溶剂中油酸、乙醇和水的质量比为(1～1.5):(1～1.5):(0.8～1.3)。油酸一方面经与强碱反应后能够与钙离子和锶离子形成油酸钙和油酸锶，可作为前驱体与钙源和锶源；另一方面能附着在羟基磷灰石晶体上有效调控羟基磷灰石晶格沿着c轴择优生长。
本申请中对强碱的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，步骤(1) 中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠，氢氧化钠成本更低且易获得；所述强碱水溶液的摩尔浓度为1.125～1.375mol/L。
在一些实施例中，步骤(1)中，所述油酸与强碱的摩尔比为(4～5):(2～3)，以使油酸与钙盐、锶盐反应，形成油酸钙和油酸锶。
本申请中对水溶性磷源的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，步骤(1)中，所述水溶性磷源为磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种；所述磷源水溶液的摩尔浓度为0.15～0.2mol/L，以与锶盐、钙盐等形成高纯度的锶掺杂羟基磷灰石微米管。
在一些实施例中，步骤(1)中，所述水溶性钙盐和锶盐、磷源与油酸的摩尔比为(1～3):(1.5～2):(20～23)，以提高原料利用率和反应效率。
在一些实施例中，步骤(2)中，所述溶剂热反应温度为180℃，反应时间为20～30h，以获得更优的反应效率。
在一些实施例中，步骤(2)中，所述洗涤是用乙醇和去离子水交替洗涤，乙醇和去离子水成本低、无污染且易获得。
上述锶掺杂羟基磷灰石微米管应用于生物医用领域，可作为骨填充材料、药物/基因缓释载体等，具有较广阔的应用前景。本发明对扩展管状结构磷酸钙类生物材料的制备和应用具有重要的科学意义。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4136g无水氯化钙、0.0640g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝6at％)的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和 10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应24h。待保温24h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
本实施例制备的锶掺杂羟基磷灰石微管的X射线衍射图谱如图1所示，由图1可以看出，该产物的物相为羟基磷灰石，无其他物相产生，且结晶度较高。本实施例制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的红外光谱图如图2所示，由图2可知， FT-IR图谱中存在与正磷酸根、氢氧根对应的红外峰。本实施例制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的元素分布图及相应的能谱图如图3所示，由图3可知，锶元素同钙、磷、氧元素一样均匀分布于微管中，且能谱图表明了锶元素按照设计的掺杂比分布在微管中。本实施例制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的场发射扫描电镜图如图4所示，由图4可知，本实施例所得微管外直径约为1～4μm，内部直径约为0.3～3μm，长度约为5～45μm。
实施例2：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4224g无水氯化钙、0.0427g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝4at％)的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和 10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应24h。待保温24h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
本实施例制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管的场发射扫描电镜图如图5所示，将图4与图5对比可知，本实施例制备得到的锶掺杂羟基磷灰石微米管占整体产物的比例较小，说明锶掺杂比越高，制备得到的产物中锶掺杂羟基磷灰石微管的比例越高。
实施例3：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4048g无水氯化钙、0.0853g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝8at％)的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应30h。待保温24h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
实施例4：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.396g无水氯化钙、0.1066g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝10at％)的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和 10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应24h。待保温24h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
实施例5：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4136g无水氯化钙、0.0640g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝6at％)的水溶液逐滴加入到由13.00g油酸、10.00g乙醇和 11.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应30h。待保温30h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
实施例6：
一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4136g无水氯化钙、0.0640g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝6at％)的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和 10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.05g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.7g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至200℃溶剂热反应30h。待保温30h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
对比例1：
一种无锶掺杂羟基磷灰石的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4136g无水氯化钙的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液 A；向混合液A中逐滴加入20ml含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应24h。待保温24h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到长度可达几百微米的羟基磷灰石纳米线。
本对比例制备的无锶掺杂羟基磷灰石的场发射扫描电镜图如图6所示，由图 6可知，在其他反应物浓度及反应条件保持与实施例1一致的条件下，本对比例在无锶元素掺杂的条件下制备的羟基磷灰石微观形貌为无序的纳米线，其形貌与本发明实施例1截然不同，说明锶元素对羟基磷灰石微米管的形成具有重要作用。
对比例2：
一种锶掺杂羟基磷灰石的制备方法，包括步骤：
于室温、搅拌条件下，将20ml含0.4312g无水氯化钙、0.0213g六水合氯化锶(Sr/(Sr+Ca)＝2at％)的水溶液逐滴加入到由12.00g油酸、11.00g乙醇和 10.00g水组成的混合三元溶剂中，得到混合液A；向混合液A中逐滴加入20ml 含1.0g的氢氧化钠水溶液得到白色混合液B；最后再向白色混合液B中逐滴加入20ml含0.6g的二水合磷酸二氢钠水溶液得到混合液C。上述每种水溶液滴加间隔为20min。将混合液C转移到100ml水热反应釜中，加热至180℃溶剂热反应24h。待保温24h结束冷却至室温，将反应产物取出离心分离，分离的产物用无水乙醇和去离子水交替洗涤3次，冷冻干燥，得到锶掺杂羟基磷灰石纳米柱。
本对比例制备的锶掺杂羟基磷灰石的场发射扫描电镜图如图7所示，由图7 可知，在其他反应物浓度及反应条件保持与实施例1一致的条件下，本对比例制备的2at％锶掺杂羟基磷灰石形貌主要为纳米线，存在少量的纳米柱形貌，其微观形貌与本发明实施例1截然不同，说明本发明中需要锶掺杂量达到一定程度才能导致羟基磷灰石微米管的形成。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，包括
将油酸、乙醇和水混合均匀，形成三元溶剂；
将水溶性钙盐水溶液、水溶性锶盐水溶液加入到所述三元溶剂中，再加入强碱，得到含油酸钙、油酸锶前驱体的反应液；
向所述含油酸钙、油酸锶前驱体的反应液中加入水溶性磷源水溶液，混合均匀，溶剂热反应，得到锶掺杂羟基磷灰石微米管。
2.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐和锶盐、水溶性磷源和油酸的摩尔比为1～3:1.5～2:20～23。
3.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述三元溶剂中，油酸、乙醇和水的质量比为1～1.5:1～1.5:0.8～1.3。
4.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐包括：氯化钙或硝酸钙。
5.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述水溶性锶盐包括：氯化锶或硝酸锶。
6.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐和锶盐水溶液的总摩尔浓度为0.1～0.3mol/L；所述水溶性钙盐和锶盐的Sr/(Sr+Ca)摩尔比为3～12at％。
7.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
或，所述强碱水溶液的摩尔浓度为1.125～1.375mol/L；
或，所述油酸与强碱的摩尔比为4～5:2～3；
或，所述水溶性磷源为磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种；
或，所述磷源水溶液的摩尔浓度为0.15～0.2mol/L。
8.如权利要求1所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管的制备方法，其特征在于，所述溶剂热反应温度为180～200℃，反应时间为20～30h。
9.权利要求1-8任一项所述的方法制备的锶掺杂羟基磷灰石微米管，其特征在于，所述锶掺杂羟基磷灰石微米管中空管状结构，管外部直径为0.5～5μm，内部直径为0.1～4μm，管长度为5～50μm。
10.权利要求9所述的锶掺杂羟基磷灰石微米管在制备骨修复材料、骨替代材料、骨填充材料，或药物/基因缓释载体中的应用。
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