CN114558123A - 足溃疡药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及足溃疡药物组合物，包括生肌橡皮膏10‑20份，菠萝蛋白酶8‑10份以及珍珠粉、白及粉、半夏粉各1‑2份，其中菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉作为掺药联合生肌橡皮膏使用；也可以将生肌橡皮膏、菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉掺混制成复方药剂使用。本发明的有益效果是：通过菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉能够靶向性去除变性坏死的肌腱组织，辅以生肌橡皮膏促进筋之血化，加速创面修复。

Description

足溃疡药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种足溃疡药物组合物。
背景技术
糖尿病在我国已从少见病变成流行病，糖尿病足的患病率也明显增加，我国 50岁以上的糖尿病患者，糖尿病足的发病率高达8.1％。据估计，全球每20秒钟就 有一例糖尿病患者截肢；糖尿病足溃疡患者年死亡率高达11％，而截肢患者死亡 率更高达22％；国内外研究表明，糖尿病足花费巨大，约占整个糖尿病医疗费用 的三分之一。因此，糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造 成社会沉重负担的重大公共卫生问题。
目前中医医师用于治疗糖尿病足溃疡的外用中药多为院内制剂，西医医师用 于治疗糖尿病足溃疡的多为消字号或械字号的各种类型消毒剂或敷料。糖尿病足 溃疡分级多采用瓦格纳(Wagner)分级系统，Wagner3级以上的创面往往伴有肌 腱暴露、感染坏死，感染沿肌腱向近端蔓延是导致糖尿病足进展，导致截趾、截 肢的主要因素之一。暴露肌腱的处理关乎糖尿病足溃疡治疗的转归。西医治疗糖 尿病足肌腱暴露创面的足部换药多应用含银敷料控制感染、清创胶清除变性、坏 死肌腱，但是多由于效率较低，变性、坏死肌腱脱落所需时间较长，且容易出现 感染沿暴露肌腱向近端蔓延等疾病进展等情况，影响临床疗效。中药用于去除变 性、坏死肌腱的药物为掺药红升丹，但是红升丹为含汞毒性药物，具有一定的肝 肾毒性，且应用红升丹后除了清创坏死组织外，正常的组织也遭到腐蚀、破坏，造成新的损伤。
通过多年的临床实践和经验积累，发现多种酶类具有较好的清创作用，联合 生肌橡皮膏应用可靶向性去腐，清创坏死组织而不伤正，并且可以促进肉芽组织 包裹肌腱，实现“筋之血化”，促进创面愈合。
酶类清创是指采用某些具有蛋白水解作用的外源性酶类，将坏死或失活的组 织分解清除，同时又不损害临近正常组织，从而达到清创目的的一种方法阁。具 有清创作用的酶类有十余种，如枯草菌酶、胶原酶、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、 磷虾酶、弧菌溶血素、纤维蛋白溶酶、脱氧核糖核酸酶、胰蛋白酶、双链酶等， 并指出其共同作用为水解蛋白和胶原。菠萝蛋白酶为凤梨科植物菠萝的提取物， 具有较好的靶向性去腐作用，在临床上广泛用于烧伤、糖尿病足等多种创面的治 疗，疗效显著。
菠萝为凤梨科植物菠萝Ananscomosus(L.)Merr.的果实。原产于美洲，16世纪 传人中国，为岭南特色药用水果，最早见于《食物本草》。菠萝性平，味甘，具 有健脾解渴、消肿、祛湿的作用，可治疗食积不化、腹胀、腹泻、中暑等疾病。 菠萝蛋白酶是其植株中所特有的一系列巯基蛋白水解酶的总称，由几个不同的半 胱酸水解片段组成阁。早在1891年。Marcan就提出菠萝汁中含有蛋白酶。1957 年，Heineche等从菠萝茎中提取得到纯化的蛋白水解酶.从而使菠萝蛋白酶实现 商品化生产。研究发现菠萝蛋白酶在医学领域尤其是促进外科创面愈合方面具有 独特作用，包括抗炎、消肿、溶痂、抗菌及抑制毒素分泌等作用。目前存在着已 上市药物复方菠萝蛋白酶肠溶片、菠萝蛋白酶肠溶片，药物组成为菠萝蛋白酶和 猪胆汁浸膏粉，用于治疗慢性支气管炎、喉炎、哮喘、百日咳、手术后感染，骨 关节急性发炎、乳腺炎、腮腺炎、蜂窝组织炎等，仍在汕头士橄榄枝制药有限公 司、广州白云山制药总厂、南京瑞尔医药有限公司等多个企业生产。
现有应用中，化腐再生散主要成分为菠萝蛋白酶和猪胆汁浸膏粉联合生肌橡 皮膏治疗糖尿病足溃疡，有效率达到74.3％以上，但是猪胆汁浸膏药物偏寒凉， 不利于创面愈合，对创面愈合会产生一定影响。
发明内容
本发明提供一种足溃疡药物组合物，解决了敷料清创效果差，红升丹的毒性 强且腐蚀正常组织的临床问题。
本发明采用的技术方案是：足溃疡药物组合物，包括生肌橡皮膏10-20份、 菠萝蛋白酶8-10份、珍珠粉1-2份、白及粉1-2份和半夏粉1-2份。
优选地，菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉的混合物作为掺药联合生肌 橡皮膏使用。
优选地，生肌橡皮膏20份，菠萝蛋白酶8份，珍珠粉2份、白及粉2份、 半夏粉2份。
优选地，生肌橡皮膏、菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉掺混制成复方 药剂使用。
优选地，生肌橡皮膏10份，菠萝蛋白酶10份，珍珠粉1份、白及粉1份、 半夏粉1份。
足溃疡药物组合物在制备治疗糖尿病足溃疡药物中的应用。
本发明具有的优点和积极效果是：通过菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏 粉能够靶向性去除变性坏死的肌腱组织，辅以生肌橡皮膏促进筋之血化，加速创 面修复。
具体实施方式
下面对本发明做出具体说明。
为了克服现有应用中猪胆汁浸膏药物对创面愈合的影响，本发明改良为应用 菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉(8～10份：1～2份：1～2份1～2份) 制成散剂，联合生肌象皮膏(10～20份)使用。加用生半夏、白及和珍珠粉， 能够与菠萝蛋白酶产生协作作用，进一步提高其化腐疗效。半夏辛温，内服燥湿 痰、润肾燥、宣通阴阳(《本草备要》)，生半夏外用具有化痰祛脓、祛腐生新 之功效，止血、生肌、祛瘀、消瘢，外用治外伤出血、跌打瘀肿、鸡眼胼胝、瘢 痕疙瘩，用于糖尿病足创面，与菠萝蛋白酶协作，可增强菠萝蛋白酶化腐之功。白及味苦而辛，性涩而收，外用擅治恶疮痈疽，败疽死肌，盖去腐逐瘀以生新， 白及性收而善敛，致邪祛而正不虚,更因外用尤不伤正，实属轻药可去实邪之法。 白及能去腐肉、逐瘀血、托死肌、生新肉、敛水湿、消痈肿,治疗外伤感染及慢 性创面有良效。《太平圣惠方》云：“珍珠治疗一切毒疳疮、穿筋溃络、烂肌损 骨、破关通节、脓血淋漓、溃久不收之证。菠萝蛋白酶联合珍珠、白及、半夏粉 可增强其化腐之功，更加有效祛除糖尿病足变性黄色腐物，促进创面修复。
经验证发现菠萝蛋白酶增加了珍珠、白及、半夏粉对糖尿病足治疗效果更佳， 创面愈合时间较前更有所缩短。其中生肌象皮膏可为创面愈合提供适宜的环境， 菠萝蛋白酶、半夏粉、珍珠粉和白及粉协作靶向清除坏死肌腱及组织，从生化参 数上能够看出，二者结合调节创面溶菌酶、总氨基酸、总蛋白、一氧化氮等物质 的表达，调节创面PH值，促进创面愈合。
本发明所涉及足溃疡药物组合物，包括生肌橡皮膏10-20份，菠萝蛋白酶8-10 份和珍珠粉、白及粉、半夏粉各1-2份；制备得到的药物尤其适合用于治疗糖尿 病足溃疡。
使用方式上，菠萝蛋白酶与珍珠粉可以作为掺药联合生肌橡皮膏使用，先在 创面位置喷洒或涂抹菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉的混合物，再在其外 敷生肌橡皮膏；使用比例优选为生肌橡皮膏20份，菠萝蛋白酶8份，珍珠粉2 份，白及粉2份，半夏粉2份。另外，生肌橡皮膏、菠萝蛋白酶和珍珠粉也可掺 混制成复方药剂使用，使用比例优选为生肌橡皮膏10份，菠萝蛋白酶10份，珍 珠粉1份，白及粉1份，半夏粉1份。制得的药物组合物适用于糖尿病足创面存 在筋膜、肌腱暴露、变性、坏死，感染得到控制，渗出不多者。
下面对本发明方案做出说明，其中，未具体说明操作步骤的实验方法，均按 照相应商品说明书进行，实施例中所用到的仪器、试剂、耗材如无特殊说明，均 可从商业公司购买得到。
实施例：
取SD大鼠，体重200g±5g，适应性喂养一周后，分组进行测试。
正常组为正常喂养的大鼠，8只。其余大鼠按照55mg/kg体重腹腔内注射链 尿霉素，注射七天后检测随机血糖，达到16.7mmol/L者，随机分组，每组8只； 在其背部制造直径2cm创面，暴露肌腱，术后第1天开始分别用药，隔日换药 一次。分别于术后及第3、7、14、21天测创面面积，术后第3、7、14天检测分 泌物内总氨基酸、总蛋白、溶菌酶等含量。并观察创面肌腱被肉芽覆盖(肌腱肉 芽化)时间。
应用本发明药物组合物的为实验1组和实验2组；药物组合物为菠萝蛋白酶、 珍珠粉、白及粉和半夏粉依次按照8～10份、1～2份、1～2份和1～2份掺混得 到的混合物。实验1组(菠萝蛋白酶和生肌橡皮膏等比例混合)：将混合物均匀 敷于创面表面，药物用量0.3g/cm2。实验2组(药物组合物2份，生肌橡皮膏2 份)：将生肌橡皮膏和药物组合物混在一起，搅拌均匀后外敷于创面，药物用量 0.3g/cm2；实验3组(药物组合物1份，生肌橡皮膏2份)：首先外撒菠萝蛋白酶 珍珠散(0.1g/cm2，菠萝蛋白酶0.25万单位)，然后外敷生肌橡皮膏(药物用量 0.2g/cm2，厚度约1mm)。
对照组应用清创胶换药，模型组应用凡士林换药。伤口分泌物中的总氨基酸、 总蛋白是参于创面修复的重要物质。溶菌酶是一种碱性酶，具有抗菌、消炎等作 用，可能对增强局部抗感染作用有益。创面面积变化，总氨基酸、总蛋白和溶菌 酶变化具体情况见下表。
首先对比各组别肌腱暴露创面肉芽化时间，结果如表1所示。
表1.三组肌腱暴露创面肉芽化时间(天)及创面面积比较(cm2)
Figure BDA0003351086310000051
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与实验 1组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与实验2组相比，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
造模的各组创面模型组肉芽化时间最长，实验3组、实验2组与模型组、对 照组肌腱肉芽化时间相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，实验3组与实验2组、 实验1组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。术后3天创面面积各组比较差异 无统计学意义，术后7天、14天、21天，实验3组、实验2组与模型组、对照 组肌腱肉芽化时间相比，差异有统计学意义(P＜0.05)。术后7天创面模型组肉 芽化时间，实验3组与实验2组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，14天、 21天差异无统计学意义。实验1组肌腱肉芽化时间与模型组相当，创面愈合时间相当，两组差异无统计学意义。数据提示实验3组大鼠创面肌腱肉芽化时间最 短，创面愈合时间最短，本药物混合物促进创面愈合疗效显著。
溶菌酶具有抑菌作用，对于创面修复有着积极作用。对创面分泌物溶菌酶含 量的测定能够反映创面修复情况。
表2.腱坏死糖尿病大鼠不同方法治疗创面分泌物溶菌酶含量(μg/ml/cm2)
Figure BDA0003351086310000052
Figure BDA0003351086310000061
注：与正常组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与 对照组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与实验1组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与实验2 组相比，ΩP＜0.05，ΩΩP＜0.01。
如表2所示，造模各组溶菌酶呈现先升高后降低的趋势，在初期炎症反应明 显阶段，升高明显。随着创面修复的进行，炎症反应逐渐得到控制，溶菌酶含量 降低。各组术后的溶菌酶含量无明显差别。术后3、7、14天，行造模的各组溶 菌酶含量明显升高，实验2、3组的溶菌酶含量与正常组、模型组、对照组的相 比，差别有统计学意义。(P＜0.05)。术后3天，实验2组、实验3组的溶菌酶 含量相比，差别有统计学意义(P＜0.05)；7、14天两组溶菌酶含量与实验1组 相比差别有统计学意义(P＜0.05)。数据提示，实验3组与其他造模各组比较，溶菌酶含量快速上升，炎症反应更快，短时间内就能够辅助机体做出应对，证明 了药物混合物可快速调控溶菌酶的表达，控制炎症，促进创面修复。
表3.各组糖尿病大鼠创面分泌物总氨基酸含量(μmol/ml/cm2)
Figure BDA0003351086310000062
注：与正常组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与 对照组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与实验1组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与实验2 组相比，ΩP＜0.05，ΩΩP＜0.01
由表3能够看出，术后各组分泌物中的总氨基酸含量无明显差别。随着创面 面积的缩小，氨基酸含量也降低。术后3、7、14天，行造模的各组总氨基酸含 量明显升高，实验2、3组的总氨基酸含量与正常组、模型组、对照组的相比， 差别有统计学意义(P＜0.05)。术后7天，实验1组、实验2组的总氨基酸含量 相比，差别有统计学意义(P＜0.05)；3、14天两组总氨基酸含量相比差别无统 计学意义。总氨基酸是创面修复所需要的物质，实验3组与其他造模各组比较， 氨基酸含量快速上升，证明其创面恢复快速响应，迅速修复，提示本药物混合物 可调控总氨基酸的表达，促进创面修复。
表4.各组糖尿病大鼠创面分泌物总蛋白含量(mg/ml/cm2)
组别 术后 术后3d 术后7d 术后14d
正常组 1.95±0.18 1.84±0.27 1.82±0.31 1.87±0.18
模型组 1.94±0.23 1.82±0.21 2.38±0.35<sup>△</sup> 4.72±0.86<sup>△△</sup>
对照组 1.87±0.16 2.14±0.23 4.46±0.63<sup>△△**</sup> 5.17±1.03<sup>△△*</sup>
实验1组 1.88±0.14 2.03±0.26 4.67±0.91<sup>△△**</sup> 5.45±1.53<sup>△△*</sup>
实验2组 1.92±0.17 2.42±0.18<sup>△*</sup> 6.54±1.77<sup>△△**#</sup> 6.92±1.46<sup>△△*#</sup>
实验3组 1.89±0.29 3.35±0.18<sup>△△**#&amp;Ω</sup> 6.98±1.53<sup>△△**#&amp;&amp;</sup> 8.71±2.39<sup>△△**##&amp;&amp;Ω</sup>
注：与正常组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与 对照组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与实验1组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01；与实验2 组相比，ΩP＜0.05，ΩΩP＜0.01
由表4能够看出，各组术后分泌物中的总蛋白含量无明显差别。术后3、7、 14天，行造模的各组分泌物中总蛋白含量明显升高，实验2、3组的总蛋白含量 与正常组、模型组、对照组、实验1组的相比，差别有统计学意义(P＜0.05)。 术后3、14天，实验2组、实验3组的总蛋白含量相比，差别有统计学意义(P ＜0.05)。总蛋白是创面修复所需的物质，对总蛋白含量的检测能够看出，总蛋 白含量与氨基酸含量变化趋势相似，实验组3中总蛋白含量也能快速上升，且其 含量高于其他组别，证明实验3组创面愈合速度更快。
由上述数据能够看出，实验1组、实验2组和实验3组相对于传统药物均具 有更优的创口愈合效果，其中，实验1组和实验2组均包括相同成分菠萝蛋白酶 和生肌橡皮膏，两种成分使用方式和顺序不同，从实验数据能够看出，不同的使 用步骤对于创口恢复情况也有影响；依次使用菠萝蛋白酶和生肌橡皮膏的实验2 组，其效果与实验1组比较，效果更佳；与实验2组比较，实验3组将菠萝蛋白 酶和其他药物成分制成复方药物组合物后，再与生肌橡皮膏混匀，实验3组创口 愈合效果明显更佳，通过对调控溶菌酶、总蛋白、总氨基酸的表达的数据上能够 看出，实验组3的促进创面修复，愈合速度更快。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施 例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变 化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (6)

1.足溃疡药物组合物，其特征在于：包括生肌橡皮膏10-20份、菠萝蛋白酶8-10份、珍珠粉1-2份、白及粉1-2份和半夏粉1-2份。
2.根据权利要求1所述的足溃疡药物组合物，其特征在于：菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉的混合物作为掺药联合生肌橡皮膏使用。
3.根据权利要求2所述的足溃疡药物组合物，其特征在于：生肌橡皮膏20份，菠萝蛋白酶8份，珍珠粉2份、白及粉2份、半夏粉2份。
4.根据权利要求1所述的足溃疡药物组合物，其特征在于：生肌橡皮膏、菠萝蛋白酶、珍珠粉、白及粉和半夏粉掺混制成复方药剂使用。
5.根据权利要求4所述的足溃疡药物组合物，其特征在于：生肌橡皮膏10份，菠萝蛋白酶10份，珍珠粉1份、白及粉1份、半夏粉1份。
6.权利要求1-5中任一所述的足溃疡药物组合物在制备治疗糖尿病足溃疡药物中的应用。
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田影等: "菠萝蛋白酶联合生肌膏在糖尿病足创面床准备中的应用", 《中国中医药信息杂志》 *

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