CN114557996A - 熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用。所述高血压心肌重构包括高血压引起的肥厚性心肌病、扩张性心肌病及心肌纤维化。所述药物还包括药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、表面活化剂、稳定剂中的任何一种或多种组合。本发明表明熊竹素处理能够改善高血压心肌重构小鼠模型的心脏功能。熊竹素对高血压心肌重构小鼠模型的保护作用是通过调节心肌细胞的基因表达实现的。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用。
背景技术
众所周知，长期高血压将导致心、脑、肾及血管等重要器官的结构和功能损害，这极大的增加了高血压患者发生心血管事件和死亡的风险。因此，研究高血压靶器官损害的发生机制和干预手段对于预防高血压患者发生心血管事件和降低相关死亡风险具有重要的意义。
心肌重构是最常见的高血压靶器官损害，流行病学调查显示，有20-30％，甚至50％以上的中、重度高血压患者存在不同程度的心脏结构和功能异常，其中，以左心室重构最为常见。心肌重构是心脏在多种病理刺激下出现的非适应性改变，主要表现为进行性心室容积增加、心肌肥厚及纤维化、心脏功能降低及心肌细胞凋亡和自噬等，这种非适应性的心脏结构和功能改变作为独立危险因素伴随在慢性心衰和梗死性心律失常的整个病理变化过程中。目前，虽然发现一些与高血压心肌重构有关的小分子代谢物、非编码RNA及细胞信号通路，但高血压心肌重构的发病机制尚不明确，临床上仍以控制血压为主要的预防和治疗手段。尽管降压治疗能够减慢高血压患者发生心肌重构的病理进程，但很多高血压病患者在合理控制血压的条件下仍会出现心肌重构症状。这提示单纯依靠控制血压预防和治疗心肌重构尚存在一定的局限性，寻找高血压心肌重构新的干预靶点和治疗手段才是对其进行有效预防和治疗的关键。
为此，我们提出一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，以解决上述背景技术中提到的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用。
其中，所述高血压心肌重构包括扩张性心肌病、肥厚性心肌病和心肌纤维化。
所述药物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、表面活化剂、稳定剂中的任何一种或多种组合。
其中，所述药物的剂型为注射剂、针剂、片剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂中的任意一种。黄芪熊竹素(Jaranol或kumatakenin，5,4'-dihydroxy-3,7-dimethoxyflavone)是植物黄酮类化合物，由D.Dungérdorzh和V.V.Petrenko在1972年首次在黄芪中分离得到。文献报道显示，熊竹素在体外能够促进乳腺癌细胞凋亡、抗微生物、抗炎及协同抗菌药物活性等作用，但关于黄芪熊竹素在高血压心肌重构及其它心血管疾病中的调控作用还鲜有关注。近期，申请人所在课题组利用网络药理学手段联合高血压心肌重构小鼠心肌转录组测序数据，深入研究内蒙古自治区道地药材-黄芪对高血压心肌重构的保护作用及机制时发现，黄芪熊竹素对能够调控与高血压心肌重构发生有关的基因，并进行了详细的动物实验进行验证及基因测序分析。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，本发明表明熊竹素处理能够改善高血压心肌重构小鼠模型的心脏功能。熊竹素对高血压心肌重构小鼠模型的保护作用是通过调节心肌细胞的基因表达实现的。
附图说明
图1为黄芪单体化合物的干预靶点示意图；
图2为心肌重构小鼠心脏转录组测序结果示意图；
图3为心肌重构小鼠心肌转录组测序数据WGCNA分析结果示意图；
图4为黄芪熊竹素能够调控的与高血压心肌重构有关的靶点示意图；
图5黄芪熊竹素对高血压心肌重构模型的保护作用示意图；
图6转录组测序结果示意图。
图1中，红色圆点为：黄芪单体化合物；绿色圆点为：网络拓扑结构特征degree≥5的靶点；蓝色圆点为：网络拓扑结构特征degree≤5的靶点。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用。
其中，所述高血压心肌重构包括扩张性心肌病、肥厚性心肌病和心肌纤维化。
所述药物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、表面活化剂、稳定剂中的任何一种或多种组合。
其中，所述药物的剂型为注射剂、针剂、片剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂中的任意一种。
实施例1：
网络药理学联合转录组组测序数据分析熊竹素的干预靶点：
1.材料和仪器：
本环节应用生物信息学方法进行药物预测，不涉及实验材料和仪器。
2.方法：
2.1、研究黄芪单体化合物的干预靶点：
利用TCMs(www.megabionet.org/tcmid)、TCMDatabase@Taiwan(tcm.cmu.edu.tw)和TCMSP(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)等在线数据库检索目前报道的黄芪单体化合物。
通过去除重复、在Pubmed上进行结构比对、类药五原则筛选、单体化合物的口服利用度≥30％(OralBioavailability，OB)及类药性≥0.18(Drug-Likeness，DL)筛选，最终得到58种候选化合物。利用SEA(http://sea.bkslab.org/)数据库检索上述58种单体化合物的作用靶点，靶点种属选择小鼠，40种单体化合物的618个靶点被成功预测。通过Uniprot(https://www.uniprot.org/)数据库检索618个靶点对应的基因名称，得到618个种属为小鼠的Gene Symbol。
2.2、高血压心肌重构小鼠心肌转录组测序数据分析：
8周龄雄性C57BL/6小鼠皮下植入血管紧张素II(AngII)微渗透泵(AngII剂量：1000ng/kg BW/min)构建高血压心肌重构小鼠模型。微渗透泵植入4周后，对小鼠心肌组织进行转录组测序，组间比较以│log2Foldchange│≥1和P＜0.05作为筛选表达差异基因的条件。对转录组测序结果进行权重基因共表达网络分析(weighted gene co-expressionnetwork analysis，WGCNA)，筛选与高血压心肌重构表型相关的基因。
3.结果：
3.1、研究黄芪单体化合物的干预靶点：
通过网络药理学方法预测,最终得到58种候选化合物。利用SEA(http://sea.bkslab.org/)数据库检索上述58种单体化合物的作用靶点，靶点种属选择小鼠，40种单体化合物的618个靶点被成功预测。通过Uniprot(https://www.uniprot.org/)数据库检索618个靶点对应的基因名称，得到618个种属为小鼠的Gene Symbol。
3.2、高血压心肌重构小鼠心肌转录组测序数据分析：
结果显示，高血压心肌重构小鼠心肌组织中分别有983个基因和465个基因表达水平较对照组小鼠显著上调和下调。利用Davide数据库对表达差异基因进行GO(GeneOncology)分析和KEGG pathway分析，富集得到多条与心肌重构发生有关的生物过程(Biological process)和信号通路(Signal pathway)(研究基础图2B)，如ECM-receptorinteraction、Toll-like receptor signaling pathway、apoptosis及MAPK signalingpathway等。WGCNA分析结果显示，2个实验组共10个样本不存在离群样本。构建网络的关键在于筛选合适的Power值，计算结果显示，当共表达网络的独立水平(independencedegree)为0.9时，此时最佳的power值为16。在power值＝16的前提下，我们将含有49672个基因的转录组测序数据聚类成28个不同颜色的模块，每一个模块代表一个共表达网络。相关分析结果显示，红色模块与高血压心肌重构表型之间的相关性最高，其包含的基因在表达水平上也存在较高的相关性。根据红色模块共表达网络中基因的权重值，我们选择权重值Top100的基因对共表达网络进行可视化。进一步分析发现，红色模块共包含718个基因，包括161个在高血压心肌重构小鼠心肌组织中显著上调的基因和31个显著下调的基因。
3.3、熊竹素能够调控与高血压心肌重构有关的靶点：
在618个黄芪干预靶点和718个高血压心肌重构相关基因之间取交集，共有23个重叠基因，涉及15种黄芪单体化合物，5个基因在高血压心肌重构小鼠心肌组织中表达水平较对照组小鼠显著上调。对23个基因进行KEGG pathway富集分析，利用Cytoscape软件构建‘15种黄芪活性成分-23个基因-KEGG pathway’网络。使用Network analyzer插件对上述网络的拓扑结构进行分析，结果显示，有7种黄芪单体化合物在上述网络中的degree≥5。依照degree对上述7种化合物进行排序，黄芪熊竹素排在第一位，即与其它6种degree≥5的黄芪单体化合物比较，黄芪熊竹素能够调控8个与高血压心肌重构表型相关基因的活性，位居榜首。此外，目前尚未检索到与黄芪熊竹素保护高血压心肌重构及其它心血管疾病有关的文献报道，因此，我们选择黄芪熊竹素为研究对象。
实施例2：熊竹素对高血压心肌重构重构小鼠模型的保护作用：
1.材料和仪器：
Vevo770小鼠超声心动图检测平台加拿大VISUALSONIC公司10025025 Rev A
Tetra System(美国Bio Rad)iBrightCL1000成像系统(Thermo Fisher7500Fast Real time PCR PCR仪美国ABI公司Varioskan 96 well plate reader多功能酶标仪美国Thermo Fisher公司MagNA Lyser组织破碎仪美国Roche公司。天狼星红染色试剂盒安徽雷根生物有限公司，批号：DC0041；麦胚凝集素染色剂(Invitrogen，批号：W6748)W6748)。
2.方法：
2.1、心肌重构小鼠模型制备：
12周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠购于内蒙古大学实验动物中心(SCXK(蒙)(2016)-0001)，根据文献报道的方法通过主动脉弓缩窄(Transverse Aortic Constriction,TAC)制备心肌重构小鼠模型。简言之，腹腔注射2％的三溴乙醇(0.3mL/20g.b.w)麻醉小鼠，待小鼠全身放松昏迷后，将小鼠固定在自制鼠板上，用胶布固定小鼠呈自然仰卧位。手术区域脱毛并消毒，沿中位线在小鼠颈部剪开2cm纵向切口，顿性分离甲状腺，沿气管向下剥离暴露胸骨上缘，剪开胸骨，暴露主动脉弓。将主动脉弓、头臂干及左颈总动脉之间的软组织撕开一小口，穿6-0号线并使用27G的注射器针头作为垫针，结扎后取下垫针，使用3-0号线缝合颈部皮肤并消毒。手术结束后，将小鼠置于恒温垫上，待小鼠苏醒后放回鼠笼饲养。
2.2、实验分组及干预：
实验共设置3个实验组，即空白对照组(Vehicle组)，心肌重构模型组(TAC组)及熊竹素干预组(TAC+jaranol组)，每组10只12周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠。TAC手术前2周，TAC+jaranol组小鼠每天以50mg/kg(0.3mL/mice，1次/日，给药剂量经前期试验优化)的剂量灌胃熊竹素进行干预，直到实验结束。TAC组和Vehicle组小鼠给予相同体积的药物溶媒。TAC手术4周后，在大体解剖水平、病理水平和分子水平评价熊竹素对心肌重构的保护作用。
2.3、小鼠心脏超声检测侧：
模型建立4周后，通过心脏超声评价小鼠左心室肥厚情况和心脏功能的改变情况。采用M型超声在左室最大腔径处记录左心室前后壁运动曲线。分析测量连续3个不受呼吸影响的心动周期参数，计算其平均值。分别记录舒张末期左室后壁厚度(LVPWd)、舒张末左室内径(LVIDd)、收缩末期左室前壁厚度(LVAWs)、收缩末期左室后壁厚度(LVPWs)、收缩末左室内径(LVIDs)、舒张末左室容积(LVEDV)、收缩末左室容积(LVESV)，并计算左室射血分数(EF％)、左室短轴缩短率(FS％)，测量方法与计算公式如下：
EF(％)＝(LVEDV-LVESV)/LVEDV*100％
FS(％)＝(LVIDd-LVIDs)/LVIDd*100％
2.4、心脏取材和称重：
使用2％的三溴乙醇麻醉小鼠，摘眼球取血后脱臼处死小鼠，迅速剪开其胸廓，取出心脏放入PBS(0.8％NaCL,0.02％KCL,0.02％KH2PO4,0.4％Na2HPO4)中冲洗，去除心脏表面及房室腔中的血液并去除部分主动脉及其它相连的脏器，在滤纸上轻轻按压以吸干心脏表面的PBS，称重并记录。称重完成后，剪掉两侧的心耳，将剩下的心室平均分成3段，取上端和下端迅速放入液氮中冻存，用于提取心肌蛋白和总RNA。心室的中段置于4％多聚甲醛(W/V％)中固定用于病理染色。
2.5、心肌组织WGA和天狼星红染色：
使用4％的多聚甲醛溶液对心肌组织进行固定，固定48h后将组织转移至包埋盒流水冲洗2h，然后再依序置入70％乙醇25min、80％乙醇25min、90％乙醇30min、95％乙醇I30min、95％乙醇II 20min、100％乙醇I 10min、100％乙醇II 10min、二甲苯I 10min、二甲苯II 10min、石蜡I 10min、石蜡II 10min、石蜡III 10min，得到可供切片的蜡块。石蜡切片厚度6μm，于乳头肌水平横切，经脱蜡、去除内源性过氧化物酶和抗原活化后，行WGA(Sigma，L4895)和天狼星红染色(LEAGENE)评价小鼠心肌细胞肥大程度和纤维化程度。
2.6、小鼠心肌转录组测序数据收集的心脏样本有生物公司进行转录组测序，对测序结果进行分析，筛选熊竹素的干预靶点和信号通路。
3.结果：
3.1、熊竹素对TAC诱导的小鼠心脏功能改变的保护作用：
模型建立4周后，利用心脏超声检测小鼠心脏的结构和功能改变情况，结果显示，与Vehicle组比较，模型组小鼠心脏的结构、收缩和舒张功能发生明显改变。进一步测量和统计发现，模型组小鼠舒张末期左室后壁厚度(LVPWd)较对照组小鼠显著增加，左心室的收缩功能显著降低，主要表现在模型组小鼠心脏的百分射血分数(EF％)和左室短轴缩短率(FS％)较对照组小鼠显著降低。与模型组小鼠比较，熊竹素干预组小鼠LVPWd显著降低，EF％和FS％显著增加。
3.2、熊竹素对TAC诱导的小鼠心肌肥厚的保护作用：
实验结束后，处死小鼠并行心脏取材，结果显示，TAC手术4周后，模型组小鼠心脏的形态学特征较对照组小鼠发生明显改变，主要表现在心脏体积增加，左心室壁增厚，心室容积减小，而熊竹素干预对小鼠心脏的形态学改变具有显著地保护作用。心脏取材后，称量小鼠心脏重量和胫骨长度，计算心体比和心胫比。结果显示，TAC手术4周后，模型组小鼠的心体比和心胫比较对照组小鼠显著增加，而熊竹素干预对TAC诱导的小鼠心体比和心胫比增加具有显著的保护作用。
3.3、熊竹素对TAC诱导的小鼠心肌细胞肥大和心肌纤维化的保护作用：
通过心肌组织WGA染色和天狼星红(PRS)染色在病理水平评价小鼠心肌细胞肥大程度和纤维化程度。心肌组织WGA染色结果显示，TAC手术4周后，小鼠左心室心肌细胞表面积较对照组显著增加，说明模型组小鼠出现一定程度的心肌细胞肥大，而熊竹素干预对TAC诱导的心肌细胞肥大具有显著地保护作用。心肌组织天狼星红染色结果显示，熊竹素干预对TAC诱导的心肌组织纤维化具有显著地保护作用。
3.4、小鼠心肌转录组测序数据结果显示：
TAC手术4周后，模型组小鼠心肌组织中Toll-like receptor signalingpathway、NF-κB及NF信号通路活化水平显著增加，而熊竹素干预能够显著抑制上述信号通路的活化。
综上所述，与现有技术相比，本发明表明熊竹素处理能够改善高血压心肌重构小鼠模型的心脏功能。熊竹素对高血压心肌重构小鼠模型的保护作用是通过调节心肌细胞的基因表达实现的。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，其特征在于：所述高血压心肌重构包括高血压引起的肥厚性心肌病、扩张性心肌病及心肌纤维化。
3.根据权利要求1所述的一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、表面活化剂、稳定剂中的任何一种或多种组合。
5.根据权利要求4所述的一种熊竹素在制备预防和治疗高血压心肌重构药物中的应用，其特征在于：所述药物的剂型为注射剂、针剂、片剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂中的任意一种。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220531 |
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