CN114555152B - 注射器 - Google Patents

Abstract

本文描述的是注射器帽，包括塞子部分和从塞子部分的一端延伸的突出构件。所述突出构件可以延伸比注射器内积聚的组分的深度更长的长度。

Description

注射器

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年8月6日提交的美国临时专利申请第62/883,472号的权益，该申请的全文通过引用的方式纳入本文。

背景技术

液体栓塞(或栓塞物)是旨在治疗脉管系统并发症的新一类闭塞产品的一部分。液体栓塞提供益处的一个特定领域是在动静脉畸形(arteriovenous malformations，AVM)的治疗中，其涉及经常在大脑中形成的大量缠结的异常血管，从而影响血液的正常流动。液体栓塞在输送后变硬或凝固，从而阻塞目标治疗区域。

为了帮助在注射后对栓塞材料进行成像，液体栓塞可以包括不透射线的试剂。不透射线的试剂可以分子地连接到栓塞化合物上，或者其可以包含悬浮在栓塞溶液中的单独(separate)化合物。在包含悬浮在栓塞溶液中的单独化合物的情况下，典型的输送过程包括搅拌一瓶液体栓塞以悬浮单独的不透射线的试剂，然后用液体栓塞填充注射器，并将注射器的内容物输送到患者脉管系统。

更好的输送解决方案会涉及使用提供给用户的预填充注射器以消除对注射器填充步骤的需要。然而，直到现在这是不可能的，因为不透射线的试剂在运输和储存期间会向注射器的最低部分沉降，随着时间的推移产生固定的积聚质量，这使得以后难以使组合物脱气和混合。

为了避免这些并发症或复杂化，需要一种防止这些问题的注射器系统，从而使预填充液体栓塞注射器成为可能。

发明内容

在一些实施方案中，描述了一种系统，所述系统包括注射器和注射器帽，所述注射器含有组合物(例如液体栓塞组合物)。注射器帽可以包括带有凸出构件的鲁尔锁，所述凸出构件凸出到注射器中。凸出构件可以帮助形成穿过积聚材料的通道，从而允许组合物脱气。凸出构件还可以帮助防止可能沿注射器一端积聚的不透射线的显像剂或造影剂的积聚。

在其他实施方案中，描述了一种注射器帽，所述注射器帽包括用于盖住注射器端部的锁定机构。注射器帽可包括轴向或纵向凸出到注射器中的凸出构件，从而有助于防止不透射线的显像剂沿注射器的一端积聚并允许对储存的组合物进行脱气。

进一步描述的是注射器帽，所述注射器帽包括塞子部分和突出构件，所述塞子部分具有第一端部和第二端部，其中，所述塞子部分被构造成连接至注射器的输送端，且所述突出构件从塞子部分的第二端延伸至少2mm。

在一些实施方案中，所述突出构件延伸至少5mm或至少10mm。

在一些实施方案中，所述突出构件具有选自圆形、椭圆形、正方形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、梅花形或星形的横截面形状。

在一些实施方案中，突出构件具有尖锐的或锋利的第二端部。

在其他实施方案中，注射器帽还包括能够使注射器帽固定到注射器的装置。该装置可以是鲁尔接头或摩擦接头。

还描述了用于使注射器中的组合物脱气的系统。该系统可以包括：注射器，所述注射器包括在其输送端处的连接部；注射器帽，包括塞子部分，所述塞子部分具有第一端部和第二端部，其中塞子部分被构造成连接至连接件和突出构件，所述突出构件从塞子部分的第二端延伸；注射器中的组合物，其包括第一组分和第二组分，其中第二组分在注射器储存时积聚。

在一些实施方案中，第一组分是治疗组合物和/或第二组分是显像剂。在一些实施方案中，第一组分仅仅是第二组分的载体或溶剂。

显像剂可以被配置为允许通过荧光透视、计算机断层扫描或磁共振成像来观察组合物。

显像剂可以包括钡、铋、钽、铂、金、碘、铁氧化物、钆或其组合。在一些实施方案中，显像剂是硫酸钡。

在一些实施方案中，突出构件延伸的长度大于第二组分在积聚时的深度。在其他实施方案中，突出构件被配置为在积聚时形成穿过第二组分的通道。

还描述了使注射器中的组合物脱气的方法，所述注射器在注射器的整个输送端上具有积聚的材料。这些方法可以包括在移除注射器帽之后从注射器内的组合物中去除气体，例如气泡，所述注射器帽包括轴向或纵向延伸到注射器中并穿过积聚材料的突出构件，从而形成穿过积聚材料的通道。

在一些实施方案中，积聚的材料是显像剂。

在其他实施方案中，注射器帽还包括具有第一端和第二端的塞子部分，其中塞子部分被构造成连接至注射器的输送端。

附图简要说明

从以下对本发明实施方案的描述中并参考附图，本发明的实施方案能够具有的这些和其他方面、特征和有益效果将变得明显并得以阐明，在附图中：

图1示出一种常规注射器，在其一端处积聚了不透射线的试剂。

图2示出如本文所述的注射器帽，其具有从其一端伸出的突出构件。

图3示出了图2所示注射器帽的另一视图。

图4图示如本文所描述的注射器帽的一个替代性的设计。

图5示出如本文所描述的连接至注射器的注射器帽，所述注射器包括含有第一组分和第二组分的组合物。

图6示出如本文所描述的连接至注射器的注射器帽的另一视图，所述注射器包括含有第一组分和第二组分的组合物。

图7示出如本文所描述的注射器帽的另一个视图，该注射器帽包括连接至注射器的一个替代性的突出构件，该注射器包括含有第一组分和第二组分的组合物。

图8示出以一定角度水平储存的包括注射器帽的注射器。

图9A示出垂直、正面朝上、以一定角度储存的包括注射器帽的注射器。图9B示出垂直、反面朝上、以一定角度存储的包括注射器帽的注射器。

图10示出已安装并准备好使用的注射器帽。

图11图示移除注射器帽以呈现穿过第二组分的用于脱气的通道。

图12示出脱气。

图13示出脱气后第一组分和第二组分的重新加盖和混合。

具体实施方式

本文描述注射器帽，其包括突出构件，一旦连接至注射器的输送端或注射端，该突出构件轴向地或纵向地凸出到注射器筒中。

通过包括如本文所述的包括突出构件的注射器帽，可以制造预填充的注射器，该注射器可以运送给最终用户以用于治疗过程，例如AVM的闭塞。

从制造商在预填充注射器中输送的常规药物或诊断制剂通常与图1中的那些相似。这些包括注射器主体102、帽104和柱塞106，其中制剂108包括在注射器主体102中。通常，制剂108可以包括两种或更多种组分，例如第一组分110和第二组分112。在一些实施方案中，首先组分110和第二组分112可能在运输过程中分离和/或需要在输送之前混合。在一些实施方案中，如本文所述，第一组分110可以是载体和/或药物和/或治疗组分，并且第二组分112可以是诊断组分。

在一些实施方案中，药物或治疗组分可以是药物溶液、包括微米或纳米粒子的溶液、栓塞溶液、填充剂溶液或其组合。在一些实施方案中，药物或治疗组分可以具有足够低的粘度，使其可以自由地流出常规针头或导管。

在一些实施方案中，第一组分是载体或其他液体组分。载体可以包括药学上可接受的材料和/或组合物，例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，涉及携带或运输第一组分、第二组分或第一组分和第二组分的组合。在与制剂的其他成分相容且对患者无害的意义上，载体是可接受的。

载体可以包括但不限于水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其他无毒相容物质。

可以作为第一或第二组分包含在制剂中的其他附加成分可以是本领域已知的并且例如在Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中描述，该文献通过引用并入本文。

在一些实施方案中，诊断组分可以是显像剂。在一些实施方案中，显像剂也可以称为造影剂。显像剂可用于允许医学相关的成像技术，例如荧光透视、计算机断层扫描或磁共振成像。

荧光透视下的可视化可以通过通常在聚合物中或在聚合物上掺入不透射线材料(诸如钡、铋、钽、铂、金和其他致密金属)的固体颗粒或掺入含碘分子实现。用于荧光透视的显像剂可以是硫酸钡和含碘分子。

计算机断层扫描成像下的可视化可以通过掺入钡或铋的固体颗粒或通过掺入含碘分子来实现。通常用于计算机断层扫描的试剂可以是硫酸钡和含碘分子。

磁共振成像下的可视化可以通过掺入超顺磁性铁氧化物或钆分子的固体颗粒来实现。

在一些实施方案中，如本文所述的容纳在注射器中的制剂可以是液体栓塞组合物。包含显像剂的市售液体栓塞组合物称为Onyx，并且在美国专利No.6,756,031中进行了描述，该专利全文通过引用的方式并入本文。在美国专利第9,351,993号中描述了另一种使用悬浮显像剂的这种液体栓塞组合物，该专利全文通过引用的方式并入本文。

在一些实施方案中，当液体栓塞组合物是Onyx时，该组合物可包含：选自聚丙烯腈、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝化纤维素的聚合物；和聚氨酯/碳酸酯的共聚物；和苯乙烯/马来酸的共聚物；和选自甲硝胺、碘帕醇、碘酞酸钠、碘化钠、葡甲胺、钽、氧化钽、硫酸钡、金、钨和铂的显像剂。

在一些实施方案中，液体栓塞组合物包括聚合物，该聚合物包括：第一单体，所述第一单体选自氨丙基甲基丙烯酰胺、氨乙基甲基丙烯酰胺、N-(3-甲基吡啶)丙烯酰胺、N-(2-(4-氨基苯基)乙基丙烯酰胺、N-(4-氨基苄基)丙烯酰胺、N-(2-4-咪唑基)乙基)丙烯酰胺及其组合；第二单体，所述第二单体选自丙烯酸叔丁酯、丙烯酰胺叔丁酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、丙烯酸羟丁酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、其衍生物或其组合；以及显像剂，所述显像剂选自碘化化合物、硫酸钡、钽、超顺磁性铁氧化物、钆分子或其组合。

在一些实施方案中，液体栓塞组合物可以是水性或非水性的。在一些实施方案中，液体栓塞可以是有机的。

在一些实施方案中，液体栓塞包括显像剂，其被聚合到栓塞聚合物中，然后在递送后从聚合物降解。

在一些实施方案中，液体栓塞组合物在递送时可以是不溶性聚合物。在其他实施方案中，液体栓塞组合物可溶于水溶液中并且一旦递送就在治疗部位的生理pH下不溶。在一些实施方案中，液体栓塞中的聚合物在被递送之前可以不聚合。在一些实施方案中，原位聚合可以使用光。

在一些实施方案中，液体栓塞在与血液或其他生理流体接触时会沉淀。如果生理流体的pH是溶解度触发因素，则生理pH可以是约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7或约7.8、约7.0和约7.8之间、约7.1和约7.7之间、约7.2和约7.6之间、或由这些值中的任何值限定范围内的任何值或介于这些值之间的任何值。非生理pH可为约1.0至约6.9、或约2.0至约6.0、约7.9至约12.0、约8.5至约10.0。或者，如果溶解度触发因素是在与水混溶的有机溶剂中的溶解度和在生理条件下的不溶性，则任何生理环境都可以引发沉淀。

在一些实施方案中，液体栓塞聚合物可包括第一单体和至少一种第二单体的反应产物，所述第一单体例如但不限于甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酰胺羟乙酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酰胺叔丁酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸甲酯、其他丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、含乙烯基化合物及其组合；所述第二单体包括附着于其上的显像剂，例如碘。包括附着于其上的显像剂的第二单体可以包括但不限于三碘苯酚、丙烯酸2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙酯、3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰氧基)乙酯及其组合。

在本文所述的一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含丙烯酸2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和偶氮二异丁腈的反应产物。在另一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含约75％至约98％的丙烯酸2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基))丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙酯、约2％至约25％的甲基丙烯酸羟乙酯和小于约1％的偶氮二异丁腈的反应产物。在又一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含约85％至约98％2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙-2-基氧基)丙-2-基氧基)乙氧基)乙基丙烯酸酯、约2％至约15％的甲基丙烯酸羟乙酯和小于约1％的偶氮二异丁腈的反应产物。

在本文所述的另一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰基氧基)乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和偶氮二异丁腈的反应产物。在另一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含介于约85％和约98％之间的3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰基氧基)乙酯、介于约2％和约15％之间的甲基丙烯酸羟乙酯以及少于约1％的偶氮二异丁腈的反应产物。

在本文所述的又一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰基氧基)乙酯、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐和偶氮二异丁腈的反应产物。在另一个实施方案中，液体栓塞聚合物包含约74％的3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸1-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基)羰基氧基)乙酯、约26％的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐以及少于约1％的偶氮二异丁腈的反应产物。

在一个实施方案中，液体栓塞可包括基本上稳定的生物相容性聚合物，其包含以下物质的反应产物：第一单体，所述第一单体包括具有生物可降解连接键的可聚合部分，该生物可降解连接键连接到具有至少一个芳环的显像剂，其中所述至少一个芳环包括多个碘原子；以及第二单体，所述第二单体包含可聚合部分和至少一个羟基。

这些液体栓塞通常在与显像剂分开的容器中运输。然后在手术前通过机械搅拌器将两者混合，以便将显像剂悬浮在液体栓塞内，从而形成混合物。一旦完成，则将具有悬浮显像剂的栓塞倒入或拉入注射器中，并且注射器用于将栓塞递送到患者的脉管系统或其他空隙中。这是一个费力且耗时的过程。

一个更方便的程序是使用预填充的注射器，该注射器被运送给最终用户。预填充的注射器可以在现场搅拌以悬浮显像剂。然而，到目前为止，这还不可能。一个原因是显像剂在运输和储存期间会沉降到注射器的底部，从而随着时间的推移产生均匀的积聚质量。这实质上使注射器变得无法使用，因为沉降的不透射线的试剂堵塞注射器的一端，使得进一步使用(包括使注射器脱气和混合，和/或排出注射器的内容物)变得困难，甚至不可能。

这可导致图1中所示的配置，其中第二组分112围绕注射器主体102的输送端116聚集，即在手术期间发生栓塞输送的注射器主体102的端部。在一些实施方案中，这种积聚可导致输送端116完全堵塞。

此外，很多时候，制剂108还可以包括一个或多个气泡114，该一个或多个气泡114需要在递送之前脱气以去除一个或多个气泡114和/或可能存在的任何其他气泡。在一些实施方案中，如果可以使用摇动或涡旋去除堵塞物，但在摇动或涡流之前没有去除气泡114，则气泡会在所得混合中起泡沫，从而使得组合物因气泡和/或泡沫而无法直接输送到脉管系统，因为这很危险。此外，起泡可导致制剂变稠，从而影响其从注射器主体102的递送并进一步影响制剂108的物理结构。本文解决了包括多种组分的制剂的这些和其他问题。

在一些实施方案中，如图2和图3所示，注射器帽200包括塞子部分202、在第一端部206处的抓握部分204、204'和在第二端部210处的突出构件208。

塞子部分202可以具有任何形状。在一些实施方案中，塞子部分202具有大致圆柱形或圆锥形，如图1和图2所示。然而，在其他实施方案中，塞子部分可以具有圆形、椭圆形、正方形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、梅花形、星形或其他直线形横截面的形状。

塞子部分的内部可以是中空的或填充有材料。

图4示出注射器帽的一个替代性的构造。注射器帽400包括：塞子部分402、靠近第一端部406的抓握部分404、404'以及在第二端部410处的突出构件408。注射器帽还包括鲁尔螺纹(luer thread)414。如图所示，抓握部分404、404'具有比图2至图3的抓握部分204、204'更轴向地矩形的形状。

在一些实施方案中，塞子部分202的端部212可以包括使注射器帽200固定到注射器主体的机构。在图2和图3所示的实施方案中。鲁尔螺纹214是固定机构。鲁尔螺纹214包括一个或多个可旋转地与注射器配合的螺纹部分，通常为阳-阴关系，其中螺纹部分在接合阴性注射器端的较大孔时起阳性作用。然而，这种配置也可以互换，其中鲁尔帽是阴性接收表面，该阴性接收表面容纳注射器端的阳性凸出表面。在其他实施方案中，固定机构可以是摩擦配合部件、卡扣配合、卡扣等——代替螺纹机构。

在一些实施方案中，鲁尔螺纹214可以具有各种尺寸。例如，如图3所示，鲁尔螺纹214比图4中的鲁尔螺纹414长。当注射器帽连接到注射器时，较长的鲁尔螺纹有助于实现防漏。然而，较长的鲁尔螺纹也可能更难以接合和脱离。

抓握部分204、204'可以具有允许用户通过旋转或施力抓握和移除注射器帽的任何形状。在一个实施方案中，抓握部分通常具有如图2和图3所示的矩形形状。然而，在其他实施方案中，抓握部分可以具有圆形、椭圆形、正方形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、梅花形、星形或其他直线形状或部分。

在一些实施方案中，抓握部分可以包括有助于抓握的纹理。纹理可以是有助于抓握并且可以覆盖抓握表面的全部或任何部分的任何材料或构造。在一些实施方案中，纹理可以是涂层。在其他实施方案中，纹理可以是抓握表面材料的添加或去除。例如，在一些实施方案中可以使用点状或颗粒状纹理。在其他实施方案中，可以使用剥离的纹理。涂层可以包括聚合物，例如但不限于橡胶。

在一些实施方案中，抓握部分可以包括接口216。接口216可以具有允许抓握部分牢固地连接到插塞子部分202的任何形状。在一个实施方案中，接口216具有如图2和图3所示的大致圆柱形或圆锥形。然而，在其他实施方案中，界面可以具有圆形、椭圆形、正方形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、梅花形、星形或其他直线形横截面的形状。

在一些实施方案中(例如，如图4所示)，界面416具有比抓握部分404、404'更长的轴向长度。换言之，接口416延伸超出抓握部分404、404'的近端和远端。

在一些实施方案中，不包括接口216，并且抓握部分作为单个单元彼此直接连接。在一些实施方案中，当扭矩或其他力施加到抓握部分时，界面216可以增加抓握部分的强度。

在一些实施方案中，不需要使用抓握部分。在这样的实施方案中，用户可以直接向塞子部分202施加力。

突出构件208可以在第二端部212处连接到塞子部分202。在一些实施方案中，突出构件208可以在第二端部开始。在其他实施方案中，突出构件208可以在靠近第二端部212的位置处开始(例如，在塞子部分202的通道内)。

注射器帽配件直径以及突出构件的宽度和长度可以根据注射器尺寸进行定制。例如，根据所容纳的组合物的体积，可以确定第二组分的体积分量，这可以对应于自身的特定体积尺寸。第二组分在安置在注射器中时可以包括该特定尺寸，从而可以使用可以延伸超过该尺寸的突出构件长度。

突出构件208可以具有长度220，如图2和图6所示。长度220可以至少长到足以穿过容纳在注射器内的正在积聚或已经积聚的组分的体积。长度220可以为大于约1mm、大于约2mm、大于约3mm、大于约4mm、大于约5mm、大于约6mm、大于约7mm、大于约8mm mm、大于约9mm、大于约10mm、大于约11mm、大于约12mm、大于约13mm、大于约14mm、大于约15mm、大于约16mm、大于约17mm、大于约18mm、大于约19mm、大于约20mm、约1mm、约2mm、约3mm、约4mm、约5mm、约6mm、约7mm mm、约8mm、约9mm、约10mm、约11mm、约12mm、约13mm、约14mm、约15mm、约16mm、约17mm、约18mm、约19mm、或约20mm。

图5和6示出了连接至注射器502的注射器帽200。如所见，突出构件208轴向地或纵向地凸出到注射器502的鲁尔端504(其也是注射器502的输送端)中。在一些实施方案中，突出构件208可以在已围绕突出构件安置在注射器中的积聚的第二组分中形成通道。在其他实施方案中，突出构件可以帮助防止组分在注射器的鲁尔接头或输送端附近积聚并形成团块。

突出构件208、408可以是伸长构件，其横穿到注射器筒体中，注射器帽200、400附接在该注射器筒体上。突出构件208、408可以具有任何形状。在一个实施方案中，突出构件具有大致圆柱形或圆锥形。然而，在其他实施方案中，突出构件可具有圆形、椭圆形、正方形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、梅花形、星形或其他直线形横截面的形状。

本文所描述的注射器帽可以由对水分渗透不敏感的任何材料组成，因为不希望水分、液体或含水内容物进入密封的注射器。在一些实施方案中，注射器帽由塑料或其他可成型聚合物材料构成。在一些实施方案中，塑料是注模塑料。这种材料的一个具体实例是COP塑料，一个具体实例是690R COP塑料。然而，在其他实施方案中，注射器帽可以由金属或金属合金形成，可选地包括塑料或聚合物。

在一些实施方案中，突出构件由不同于本文所述的注射器帽的其余部分的材料形成。在其他实施方案中，注射器帽的每个部件(例如突出构件、抓握部分、塞子部分等)可以由不同的材料形成。

用于形成注射器帽的材料能够处理灭菌，这是因为注射器可以进行灭菌以使它们安全地运送给最终用户。灭菌可以包括不会显著降解注射器帽、注射器或组合物的任何常用灭菌技术。灭菌方法可以是蒸汽灭菌、高压灭菌、伽马辐射或环氧乙烷。设备/组件可以在包装之前或之后进行灭菌。

在一些实施方案中，不会显著降解可用于指示在灭菌后，至少约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或约100％的所容纳的组合物保持完整。在其他实施方案中，不会显著降解可用于指示在灭菌后，注射器的至少约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或约100％保持完整。在其他实施方案中，不会显著降解可用于指示在灭菌后，本文所述注射器帽的至少约70％、约80％、约90％、约95％、约99％或约100％保持完整。

在图7所示的一个实施方案中，突出构件702包括在突出构件端部706处的点704。此外，突出构件702的主体可以具有可以容纳点704的任何形状，例如但不限于圆柱状、圆锥状、尖刺状、铲状、长矛状、大头针状、钉状、螺钉状等。

如所讨论的，通常一种制剂，例如图5和图6所示的制剂506可以包括两种或更多种组分，例如第一组分508和第二组分510。在一些实施方案中，第一组分可以是药物或治疗组分，而第二组分可以是诊断组分。

在一些实施方案中，除了两种或更多种组分之外，本文所述的制剂还可以包括气泡114。当将混合物预填充在注射器中时，可以包括气泡。在其他实施方案中，制剂可能会放气并产生气泡。在一些实施方案中，气泡114可以是单个气泡或多个气泡。当包括气泡时，气泡114通常迁移到注射器内的最高物理位置，例如，由于重力将较重的制剂向下拉并允许气泡向上迁移。图中所示的气泡仅代表气泡可能迁移的一般区域，可能不显示气泡的确切位置。在一些实施方案中，气泡仅仅被示出用来显示如本文所述的注射器帽辅助去除气泡。

为了防止显像剂在注射器的输送端积聚，可以将注射器储存在避免这种情况的构造中。图8示出一种这样的配置。其中，可以提供允许注射器804以大于0的角度806放置的包装802。注射器804被放置在其中输送端808升高至高于柱塞端818的构造中。在一些实施方案中，角度806大于约1度、大于约2度、大于约3度、大于约4度、大于约5度、大于约6度、大于约7度、大于约8度、大于约9度度、大于约10度、大于约11度、大于约12度、大于约13度、大于约14度或大于约15度。

当注射器804以角度806放置时，第二组分510可聚集在远离输送端808的位置处。气泡814可使其自身定位在注射器804中邻近输送端808的最高位置处。换言之，当以一定角度放置时，较重的第二组分510将沉降在最低位置，并且气泡814在最高点处或附近找到位置，这里靠近输送端808。

当以角度806储存时，即使第二组分510变得难以与第一组分508混合，气泡814仍可去除，或进行脱气，这是因为第二组分510不会阻塞输送端808。因此，气泡814可以被脱气并且第一组分508和第二组分510可以混合而不起泡。

然而，通常情况下，即使提供了诸如包装802之类的包装，其中第二组分被推向柱塞端818并远离输送端808，该包装仍然可能被错误地定向。

在一些实施方案中，如图9A所示，包装802已在其后端816上定向，迫使输送端808向上并且柱塞端818向下。尽管存储不当，但该定向仍然允许第二组分510在远离输送端808的位置处积聚，例如在柱塞端818的顶部。气泡814仍可使其自身定位在注射器804中邻近的最高位置处到输送端808。

当以角度806储存时，即使第二组分510变得难以与第一组分508混合，气泡814仍然可以被去除，或进行脱气，这是因为第二组分510没有阻塞输送端808。因此，一个或多个气泡814可以被脱气并且第一组分508和第二组分510混合而不起泡。

在其他实施方案中，如图9B所示，包装802已经在其前端820上定向，迫使输送端808向下并且柱塞端818向上。该定向迫使第二组分510在输送端808处积聚。气泡814使其自身定位在注射器804中与柱塞端818相邻的最高位置处。

当储存在前端820上时，第二组分510可以阻塞输送端808，从而防止制剂的脱气和/或输送。然而，如果注射器帽200包括在输送端808上，则突出构件208可以产生穿过第二组分510的开口或通道，这可以允许在混合之前对气泡814进行脱气。

使用注射器帽200的一个实施方案在图10-13中示出。尽管该描述可以同样适用于注射器帽400，但将仅描述注射器帽200。图10示出了注射器，注射器1002已经以可能的最差配置存储，其中输送端1004直接向下指向并且柱塞1006直接向上指向。这种构造允许第二组分510在输送端1004附近积聚。然而，注射器1002与安装在其上的注射器帽200一起储存。

第二组分510围绕突出构件208积聚，并且突出构件延伸超出第二组分的积聚。气泡114位于贴着柱塞1006处。然而，一旦倒置，气泡114即贴在突出构件208和/或第二组分510上，但可以在第一组分508内自由移动。

为了制备用于给药或递送的组合物，将注射器帽200从注射器1002上取下。这在图11中示出。其中，注射器帽200从鲁尔螺纹1008拧下1102并拉动离开1104。然而，注射器帽可以基于其附接构造通过任何必要的方式移除(例如，如果摩擦配合则拉动)。

在移除注射器帽200之后，通道1006仍通过第二组分510。通道1006可以为气泡114提供从注射器1002移除的路径。

如图12所示，在移除注射器帽200之后，针头1202可以被拧到鲁尔螺纹1008上。此后，通过向柱塞1施加力1204，可以将气泡114挤出通过通道1016和针头1202。这通常称为脱气。

在一些实施方案中，脱气机(例如真空室或离心机)一旦被最终用户接收，就可用于脱气注射器。

在脱气之后，注射器帽200可以拧回到注射器1002上。在一些实施方案中，不需要移除针头1202。此时，可以搅拌1302注射器1002以在没有气泡114的情况下混合第一组分508和第二组分510。这在图13中示出。搅拌可以是摇动或涡旋的形式。可以使用机械搅拌机(例如涡旋机)来完成摇动或涡旋，以摇动注射器直到第二组分处于悬浮状态。然而，在其他实施方案中，搅拌可以使用注射器到注射器(syringe-to-syringe)的混合，其中组合物用适当的管子填充到空注射器中，然后重新填充回预填充的注射器中，如此反复，直到第二组分变得悬浮。

一旦第一组分508和第二组分510充分混合，混合物1304可以通过针头1202或任何其他递送装置递送。在一些实施方案中，递送装置可以是导管或微导管。

在一些实施方案中，诸如突出构件208的突出构件可以防止第二组分在注射器的输送端附近积聚。一旦避免了这个问题，预填充的液体栓塞注射器就成为最终用户的一个可行的替代方案。

如图5和6所示，突出构件208延伸穿过并经过第二组分(例如不透射线的显像剂)的沉降部分。突出构件向远侧延伸超过该层，这意味着显像剂不能沉降穿过突出部所占据的部分或者不能沉降在突出部所占据的部分中。这有助于防止形成均匀的团块，因为由于存在居中的突起部而没有固定的质量“中心”。这增加了注射器的简单搅动将显像剂从底部分离并有助于将其重新悬浮到栓塞组合物中的机会。

在一些实施方案中，使用如本文所述的突出构件可以使第二组分与第一组分更容易混合。如果去除突出构件从而形成穿过第二组分的通道，则存在与第一组分接触的更大表面积。因此，当混合时，这种增加的表面积可以增强混合。

在具有增强混合的一些实施方案中，突出构件在混合之前移除。这可以通过移除本文所述的注射器帽并安装没有突出构件的常规注射器帽来实现。然后可以混合该组合物。

在具有增强混合的其他实施方案中，在混合之前通过从注射器帽上断裂突出构件来移除突出构件。在这样的实施方案中，突出构件可以设置有穿孔或其他可破裂或可撕裂部分。然后可以混合组合物。

与第一组分接触的较大的第二组分表面积可以根据每个部件的需要来定制。可以通过增加突出构件的尺寸(例如，如果为圆柱形，则为直径)和/或长度来增加表面积。可以通过减小突出构件的尺寸(例如，如果为圆柱形，则为直径)和/或长度来减小表面积。在其他实施方案中，除此之外或替代性地，可以通过提供可以增加表面积的突出构件形状来增加表面积，例如增加的表面数量(例如，梅花形横截面)。

在一个实施方案中，可以提供突出构件以形成穿过积聚的第二组分的通道。在该实施方案中，第二组分已经积聚在注射器的整个输送端上并且没有使用突出构件。因此，组合物不能适当地脱气。在此，突出构件可以具有诸如图7所示的锋利或尖锐形状。当注射器帽与注射器接合时，突出构件的锋利或尖锐部可用于刺破积聚的第二组分。然后，当注射器帽被移除时，可以创建穿过积聚的第二组分的通道并且可以如本文所述进行混合/涡旋。

实施例1

医生制备液体栓塞组合物施用于患者脑内的血管以治疗动静脉畸形。在包括常规注射器帽的预填充注射器中提供液体栓塞组合物。一打开注射器包装，医生便注意到显像剂已积聚在注射器的整个输送端上。医生无法按照说明书指示的那样对液体栓塞组合物进行脱气。医生扔掉预充式注射器，并使用另一个在整个输送端没有积聚的可以适当地脱气的注射器。

实施例2

医生制备液体栓塞组合物施用于患者脑内的血管。在预填充注射器中提供液体栓塞组合物，该注射器包括如本文所述的注射器帽，注射器帽包括突出构件。一开注射器包装，医生便注意到显像剂已积聚在整个注射器的输送端上。然而，医生注意到注射器帽包括穿过积聚物质的突出构件。根据提供的说明书，医生取下注射器帽并对组合物进行适当脱气。然后医生重新盖上注射器帽并重新配制组合物。然后将注射器连接到输送导管并准备注射。

实施例3

医生制备液体栓塞组合物施用于患者脑内的血管以治疗动静脉畸形。液体栓塞组合物在包括常规注射器帽的预填充注射器中提供。一打开注射器包装，医生便注意到显像剂已积聚在注射器的整个输送端上。医生不能按照说明书指示的那样对液体栓塞组合物进行脱气。医生没有扔掉预填充注射器，而是使用如本文所述的注射器帽，所述注射器帽具有尖锐的突出构件以刺穿积聚的物质，从而形成穿过其中的通道。然后，根据提供的说明书，医生对组合物进行适当的脱气。然后医生重新盖上注射器帽并重新配制组合物。然后将注射器连接到输送导管并准备注射。

实施例4

医生制备造影剂组合物以施用于患者脉管系统内的血管。造影剂组合物提供在预填充注射器中，所述注射器包括如本文所述的注射器帽，注射器帽包括突出构件。一打开注射器包装，医生便注意到造影剂已积聚在注射器的整个输送端。然而，医生注意到注射器帽包括穿过积聚物质的突出构件。根据提供的说明书，医生取下注射器帽并对组合物进行适当脱气。然后他重新盖上注射器帽并重新配制组合物。然后将注射器连接到输送导管并准备注射。

实施例5

医生准备了一种栓塞组合物，所述组合物包括两个必须在输送前混合的预装注射器。第一个注射器包含造影剂组合物，第二个注射器包含液体栓塞组合物。造影剂注射器设置有如本文所述的注射器帽，该注射器帽包括突出构件。一打开注射器包装后，医生便注意到造影剂已积聚在注射器的整个输送端。然而，医生注意到注射器帽包括穿过积聚物质的突出构件。根据提供的说明书，医生取下注射器帽并对组合物进行适当脱气。然后他重新盖上注射器帽并重新配制组合物。两个注射器可以混合它们的内容物，并且制备得到的组合物用于注射。

实施例6

医师制备栓塞组合物，该栓塞组合物包括包含造影剂的预填充注射器和包含液体栓塞组合物的小瓶。这两种必须在输送前混合。造影剂注射器设置有如本文所述的注射器帽，该注射器帽包括突出构件。一打开注射器包装，医生便注意到造影剂已积聚在注射器的整个输送端。然而，医生注意到注射器帽包括穿过积聚物质的突出构件。根据提供的说明，医生取下注射器帽并对组合物进行适当脱气。然后他重新盖上注射器帽并重新配制组合物。造影剂内容物被输送到小瓶并混合。制备得到的组合物用于注射。

除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、性质(如分子量)、反应条件等的数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中提出的数值参数是近似值，可以根据本发明寻求获得的所需特性而变化。至少，而不是试图将等效原理的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的四舍五入技术来解释。尽管阐述本发明宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实施方案中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差必然是由于在它们各自的测试测量中发现的标准偏差而导致的。

在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个/一种(a/an)”、“该/所述”和类似的指称应解释为涵盖单数和复数，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。本文中数值范围的列举仅意在用作单独引用落入该范围内的每个单独值的速记方法。除非在本文中另有说明，否则每个单独的值都包含在说明书中，就好像它在本文中被单独引用一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序实施。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对另外要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示对本发明的实践必不可少的任何未要求保护的元素。

此处公开的本发明的替代元件或实施方案的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独或与组的其他成员或本文中发现的其他元素以任何组合的方式被提及和要求保护。出于方便和/或可专利性的原因，可以预期一个组的一个或多个成员可能被包括在一个组中或从组中删除。当任何此类包含或删除发生时，说明书被视为包含修改后的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。

本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读上述描述后，这些描述的实施方案的变化对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这样的变化，并且发明人旨在以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，本发明包括在适用法律允许的情况下对所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明包括上述要素的所有可能变化形式的任何组合。

此外，在本说明书中多次引用专利和印刷出版物。上面引用的参考文献和印刷出版物中的每一个单独地通过引用整体并入本文。

最后，应该理解，这里公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可以根据本文的教导使用本发明的替代配置。因此，本发明不限于如所示和所描述的那样。

Claims (19)

1. 一种注射器帽，包括：

塞子部分，所述塞子部分具有第一端部和第二端部，其中在不当的存储配置下，所述塞子部分的输送端定向向下并且所述塞子部分的柱塞端定向向上且定向迫使第二组分在所述输送端处积聚，所述塞子部分被构造为连接至注射器的输送端，以及

突出构件，所述突出构件从塞子部分的第二端部延伸至少2mm，其中在所述不当的存储配置下，至少2mm的所述突出构件与容纳在所述注射器中的包含第一组分和所述第二组分的组合物直接接触，并且其中所述突出构件延伸的长度大于在积聚时所述第二组分的深度。

2.根据权利要求1所述的注射器帽，其中，所述突出构件延伸至少5mm。

3.根据权利要求1所述的注射器帽，其中，所述突出构件延伸至少10mm。

4.根据权利要求1所述的注射器帽，其中，所述突出构件具有横截面形状。

5.根据权利要求4所述的注射器帽，其中，所述横截面形状是圆形、椭圆形、正方形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、梅花形或星形。

6.根据权利要求1所述的注射器帽，其中，所述突出构件具有尖锐的或锋利的第二端。

7.根据权利要求1所述的注射器帽，还包括能够使注射器帽固定到注射器的装置。

8.根据权利要求7所述的注射器帽，其中，所述装置是鲁尔接头。

9.根据权利要求7所述的注射器帽，其中，所述装置是摩擦连接器。

10.一种用于对注射器中的组合物进行脱气的系统，所述系统包括：

注射器，所述注射器包括在输送端的连接部；

注射器帽，所述注射器帽包括塞子部分和突出构件，所述塞子部分具有第一端部和第二端部，其中所述塞子部分被构造为连接至所述连接部，所述突出构件从塞子部分的第二端延伸；

所述注射器中的组合物包括第一组分和第二组分，其中在所述注射器储存时第二组分在输送端处积聚；并且

其中所述突出构件延伸的长度大于在积聚时所述第二组分的深度。

11.根据权利要求10所述的系统，其中所述第一组分是载体、治疗组合物或其组合。

12.根据权利要求10所述的系统，其中，所述第二组分是显像剂。

13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述显像剂被配置为允许通过荧光透视、计算机断层扫描或磁共振成像来观察所述组合物。

14.根据权利要求12所述的系统，其中，所述显像剂包括钡、铋、钽、铂、金、碘、铁氧化物、钆或其组合。

15.根据权利要求12所述的系统，其中，所述显像剂是硫酸钡。

16.根据权利要求10所述的系统，其中，所述突出构件被配置为在积聚时形成穿过所述第二组分的通道。

17.一种对注射器中的组合物进行脱气的方法，所述注射器在注射器的整个输送端上具有积聚的材料，所述方法包括：

在移除注射器帽后从所述注射器内的组合物中除去气体，所述注射器帽包括突出构件，所述突出构件纵向延伸到所述注射器中并穿过所述积聚的材料，从而形成穿过所述积聚的材料的通道，其中所述注射器中的组合物包括第一组分和第二组分，其中在所述注射器储存时第二组分在输送端处积聚。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述积聚的材料是显像剂。

19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述注射器帽还包括塞子部分，所述塞子部分具有第一端部和第二端部，其中所述塞子部分被构造成连接至所述注射器的所述输送端。