CN114555071A - 治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了对焦虑障碍、抑郁障碍等精神/神经系统的疾病或症状的治疗等有效、并且不易产生依赖性或副作用的问题、安全性高的新方法。本发明提供的治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂含有下述(1)～(5)中的任一种成分作为有效成分：(1)双硫仑；(2)二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物；(3)可在生物体内生成二乙基二硫代氨基甲酸酯的二硫化物；(4)(1)、(2)或(3)的药学上可接受的盐；(5)(1)、(2)、(3)或(4)的溶剂合物。

Description

治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂
技术领域
本发明涉及治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂。
背景技术
在针对与焦虑障碍或抑郁障碍等相关的精神疾病的药物疗法中，经常使用抗焦虑药或抗抑郁药。开发了依赖性低且副作用少的各种抗焦虑药和抗抑郁药以耐受长期服用，但依赖性或副作用的问题仍然成为抗焦虑药和抗抑郁药中的重大问题。
双硫仑具有醛脱氢酶抑制活性，抑制肝脏中的酒精代谢，而使导致宿醉的乙醛在体内蓄积。因此，若服用双硫仑，则即使是少量的酒精也会产生宿醉的症状。利用该作用，双硫仑被用作针对慢性酒精中毒的戒酒瘾药。除该作用以外，已知双硫仑通过导致癌细胞或癌干细胞本身死亡的作用而发挥抗癌作用(例如，非专利文献1～3、专利文献1)、以及通过控制癌症或炎症中的微环境的构成细胞的作用而发挥抗癌作用和抗炎作用(专利文献2)。
然而，完全不知双硫仑具有治疗、预防或改善焦虑症状或抑郁症状等精神/神经症状的作用。不仅如此，还报道了因双硫仑产生焦虑等精神障碍(非专利文献4～6)。即使在以双硫仑为有效成分的戒酒瘾药“Nocbin”的附属文件(非专利文献7)中，作为精神神经系统中产生的副作用，记载了抑郁、情感不稳定、幻觉、错乱、谵妄等(也有由酒精的禁戒引起的情况)、头痛、眩晕、耳鸣、困倦、睡眠障碍，但完全没有记载治疗、预防或改善焦虑、抑郁、睡眠障碍等精神/神经症状的作用。
专利文献3中记载了：对轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默病使用双硫仑。然而，根据实施例中记载的数据，在使用培养细胞的体外实验中，双硫仑促进了来自由野生型APP转染的细胞的sAPPα的分泌，但在使用小鼠生物体的脑摄入试验中，双硫仑的血脑屏障透过非常低，在对阿尔茨海默病模型小鼠给药以测定阿尔茨海默病的生物标志物的变化的实验中，只显示了双硫仑以外的化合物中的结果。因此，认为专利文献3并未公开双硫仑具有MCI或阿尔茨海默病的治疗/预防效果。
在临床试验信息数据库ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/)中，作为ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03469128，登载了对并发创伤后应激障碍(PTSD)和物质使用障碍(SUD)的患者给予双硫仑的临床试验(非专利文献11)。最新的更新是2018年3月19日，招募状态已结束，但没有登载临床试验的结果，没有公开在双硫仑给药组中看到了显著的效果。另外，作为ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03212599，登载了使用在双硫仑给药前和给药2周后由酒精中毒患者采集的血液样本，通过实时RT-PCR研究ADAM10的表达的试验(非专利文献12)。在NCT03212599的研究描述中可知：ADAM10是淀粉样β肽预防策略的有希望的目标；以及若用双硫仑处理人神经细胞则ADAM10的表达上升，记载了这显示双硫仑有可能具有神经保护作用。然而，该试验最新的更新是2017年7月24日，招募状态已结束，但没有登载试验的结果，没有公开通过给予双硫仑而使血中的ADAM10的表达显著上升。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2013-100268号公报；
专利文献2：国际公开第2016/111307号；
专利文献3：日本特表2013-534256号公报；
非专利文献
非专利文献1：Cancer Research, 第66卷, 第10425-10433页(2006)；
非专利文献2：Clinical Cancer Research, 第15卷, 第6070-6078页(2009)；
非专利文献3：Molecular Cancer Therapeutics, 第1卷, 第197-204页(2002)；
非专利文献4：South African Medical Journal, 第57卷, 第551-552页(1980)；
非专利文献5：Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 第15卷, 第68-69页(2017)；
非专利文献6：Indian Journal of Psychiatry, 第48卷, 第62-63页(2006)；
非专利文献7：“Nocbin原末”附属文件, 2015年4月修订第10版(批准号22000AMX02130)；
非专利文献8：Chronobiologia. 1975 Oct-Dec; 2(4): 307-16；
非专利文献9：J Psychiatr Res. 1972 Dec; 9(4): 293-314；
非专利文献10：Acta Psychiatr Scand. 1967; 43(4): 376-84；
非专利文献11：ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03469128, “CognitiveProcessing Therapy Versus Medication for the Treatment of Post TraumaticStress Disorder & Substance Use Disorder Egyptian Patients.” [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03469128]；
非专利文献12：ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03212599, “Disulfiramas a Modulator of Amyloid Precursor Protein-processing (DIMAP).” [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03212599]。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供：对焦虑障碍、抑郁障碍等精神/神经系统的疾病或症状的治疗等有效、并且不易产生依赖性或副作用的问题、安全性高的新方法。
用于解决课题的手段
本申请发明人深入研究的结果，意外地发现：双硫仑及其类似化合物具有与现有的苯二氮卓类抗焦虑药、即地西泮相媲美的抗焦虑样作用和抗抑郁样作用，可用作与以往的药剂相比依赖性低、副作用也少的抗焦虑药和抗抑郁药；而且，双硫仑还具有提高认知功能的作用，对痴呆症和其所伴随的行为/心理症状等精神/神经症状也有效，从而完成了本申请发明。
即，本发明提供：治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂，含有下述(1)～(5)中的任一种成分作为有效成分，
(1) 双硫仑；
(2) 二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物；
(3) 在生物体内可生成二乙基二硫代氨基甲酸酯的二硫化物；
(4) (1)、(2)或(3)的药学上可接受的盐；
(5) (1)、(2)、(3)或(4)的溶剂合物。
发明效果
根据本发明，提供治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂，以双硫仑及其类似化合物(二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物、在生物体内可生成二乙基二硫代氨基甲酸酯的二硫化物)为有效成分。在日本，双硫仑从1983年起被用作戒酒瘾药的药剂，确立了长期的安全性。与现有的抗焦虑药和抗抑郁药相比，本发明的药剂不易产生依赖性或副作用的问题，安全性更高。
附图说明
[图1]是实施例中使用的高架式十字迷宫(EPM)装置的示意图。
[图2]是通过使用EPM装置的实验来研究双硫仑的抗焦虑样作用的剂量依赖性的结果。
[图3]是通过使用EPM装置的实验来评价地西泮的抗焦虑样作用的结果。
[图4]是通过使用EPM装置的实验来研究双硫仑的抗焦虑样作用的时间依赖性的结果。
[图5]是通过使用EPM装置的实验来评价氰胺的抗焦虑样作用的结果。
[图6]是通过使用EPM装置的实验来评价二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)的铁(III)络合物的抗焦虑样作用的结果。
[图7]是通过使用EPM装置的实验来评价DDC铜络合物的抗焦虑样作用的结果。
[图8]是说明实施例中进行的新型物体位置识别试验(NOL)的概要的图(上段)和NOL回忆测试的结果(下段)。
[图9]是Morris水迷宫试验的结果。以到达逃避台的距离为指标来评价空间学习能力(A)。另外，在探索测试中，根据探索逃避台所在区域的时间的比例来评价受试药物对形成空间记忆的影响(B)。
[图10]是对小鼠长期给予双硫仑，来评价情感过多反应性和活动过度的结果。
[图11]是对小鼠长期给予双硫仑，来评价应激负荷后的社交互动的结果。
具体实施方式
本发明的药剂是治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂，含有下述(1)～(5)中的任一种成分作为有效成分，
(1) 双硫仑；
(2) 二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物；
(3) 可在生物体内生成二乙基二硫代氨基甲酸酯的二硫化物；
(4) (1)、(2)或(3)的药学上可接受的盐；
(5) (1)、(2)、(3)或(4)的溶剂合物。
在1个方案中，本发明的药剂以双硫仑、双硫仑的药学上可接受的盐、或者双硫仑或其药学上可接受的盐的溶剂合物作为有效成分。在另一方案中，本发明的药剂以二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物、该络合物的药学上可接受的盐、或该络合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物作为有效成分。
上述(1)的双硫仑(化学名称：二硫化四乙基秋兰姆)其本身是已知的化合物，一直以来被用作针对慢性酒精中毒的戒酒瘾药。双硫仑是日本药典收载的处方药，制造方法也是已知的。
上述(2)的二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)的金属络合物可以是任一种金属的络合物。金属可以是1价也可以是2价以上。在1个方案中，二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物是2价以上的金属的络合物。列举金属络合物的具体例子，作为1价金属的络合物，可列举：钠络合物、锂络合物等，作为2价以上的金属的络合物，可列举：铜络合物、铁(II)络合物、铁(III)络合物、锌络合物、铂络合物、金络合物、铝络合物、镁络合物、钒络合物、硒络合物、钴(II)络合物、钴(III)络合物等，但并不限于这些。DDC的金属络合物可通过在二乙基二硫代氨基甲酸钠这样的二乙基二硫代氨基甲酸酯化合物与金属离子之间形成络合物来调制，还存在各种市售品。
关于上述(3)的二硫化物，典型的是通过1分子的该二硫化合物的S-S键的开裂而在生物体内产生至少1分子的DDC、例如1分子的DDC的化合物。这样的二硫化合物可以是分子内具有下述式1所示的结构的化合物。式1中的波浪线表示省略了该部分之前的结构部分。波浪线部分之前的结构只要不妨碍S-S键的开裂即可，可以是任何结构。这种结构的二硫化物可通过化学合成领域中已知的方法进行制造。
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
作为上述(3)的二硫化物的具体例子，可列举：通过氧化型谷胱甘肽(GSSG、谷胱甘肽-S-S-谷胱甘肽)这样的二硫化合物与DSF的ss交换反应形成的DDC加成二硫化合物(式1中，波浪线部分之前的结构为谷胱甘肽的化合物)、通过硫氧还蛋白这样的具有至少1对功能性半胱氨酸残基的蛋白与DSF的ss交换反应形成的DDC加成蛋白(例如，式1中波浪线部分之前的结构为硫氧还蛋白的化合物)等，但并不限于这些。
(1)～(3)的化合物可按药学上可接受的盐的形式使用。可以是酸加成盐和碱加成盐的任一种。作为酸加成盐的具体例子，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐等无机酸盐；以及枸橼酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等有机酸盐。作为碱加成盐的具体例子，可列举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐等无机碱盐；以及三乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶盐和二异丙基铵盐等有机碱盐。所有的盐均可通过化学合成领域中已知的方法进行制造。
另外，(1)～(3)的化合物和它们的药学上可接受的盐可按溶剂合物的形式使用。作为溶剂合物的具体例子，可列举：水合物和乙醇合物等，但并不限于这些，只要是与药学上可接受的溶剂的溶剂合物即可，可以是任何物质。(1)～(3)的化合物和它们的盐的溶剂合物可通过化学合成领域中已知的方法进行制造。
在1个方案中，精神/神经系统的疾病或症状为焦虑障碍(焦虑症)或焦虑症状。焦虑障碍或焦虑症状的术语包括：各种焦虑障碍(焦虑症)、焦虑状态和它们所伴随的症状，例如包括：广场恐惧症、社会恐惧症(社交恐惧症)、社会焦虑障碍(社交焦虑障碍)、对人恐惧症、疾病恐惧症、强迫性障碍、广泛性焦虑障碍、过敏性肠综合征(肠易激综合症)、混合性焦虑抑郁障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍、惊恐发作、惊恐障碍、伴有广场恐惧的惊恐障碍、适应性障碍、焦虑分离症等各种焦虑障碍、以及这些焦虑障碍中的焦虑感、恐惧感、紧张感、心悸、呼吸困难、气短、疲倦、恶心、头痛(例如，紧张性头痛)、心动过速、肌肉无力、肌肉紧张、胸痛、胃痛、面色苍白、面色潮红、出汗、颤抖、瞳孔放大、眩晕等各种症状、以及痴呆症所伴随的焦虑等与各种精神/神经疾病等相关的各种焦虑状态，但并不限于这些。PTSD可以是不并发物质使用障碍(SUD)的PTSD。例如，本发明中的焦虑障碍或焦虑症状可以是包括PTSD的、不并发SUD的焦虑障碍或焦虑症状。或者，本发明中的焦虑障碍或焦虑症状是除PTSD以外的焦虑障碍或焦虑症状，或者可以是除PTSD、急性应激障碍和适应性障碍以外的焦虑障碍或焦虑症状。
在本发明的另一方案中，“焦虑障碍或焦虑症状”的术语是指在美国精神医学会的“精神障碍的诊断和统计指南 第5版”(DSM-5)的疾病分类中被分类为焦虑障碍组的焦虑障碍/症状。作为具体例子，包括：分离焦虑症、选择性沉默、局限性恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧)、惊恐障碍、惊恐发作特定术语、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、和物质/药物诱发性焦虑障碍等。
在1个方案中，作为本发明的对象的精神/神经系统的疾病或症状是基于DSM-5的疾病分类中被分类为强迫症和相关症组的强迫症和相关症。作为具体例子，包括强迫性障碍、丑陋恐惧症、囤积症(ためこみ症)、拔毛症、皮肤搔抓症、物质/药物诱发性强迫症和相关症等。
在基于DSM-5的分类中，PTSD、急性应激障碍和适应性障碍与反应性依恋障碍、脱抑制型对人交流障碍等一同被分类为“创伤性和应激性相关障碍组”。在本发明的1个方案中，焦虑障碍或焦虑症状的术语不包括相当于基于DSM-5的分类的创伤性和应激性相关障碍的疾病。在又一方案中，作为本发明的对象的精神/神经系统的疾病或症状是基于DSM-5的分类的创伤性和应激性相关障碍。
在1个方案中，精神/神经系统的疾病或症状为抑郁症或抑郁症状。抑郁症或抑郁症状的术语包括各种抑郁症、抑郁症状和抑郁障碍，例如包括：重度抑郁症性障碍(MDD)、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重度抑郁症或精神病性抑郁症、紧张病性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、慢性抑郁症(情绪失常症)、双重抑郁症、此外未特定的抑郁症性障碍、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性轻度抑郁症(RBD)、轻度抑郁症性障碍(轻度抑郁症)、强迫症、经前综合征、经前不快情绪障碍、由慢性身体疾病(例如，癌症、慢性疼痛、化学疗法、慢性应激)引起的抑郁症等各种抑郁症、或这些抑郁症中的抑郁感、悲哀感、孤独感等情绪障碍、活动欲下降、思维迟钝、悲观的想法、睡眠障碍、食欲下降、双相性障碍组中所见的抑郁症状、PTSD中所见的抑郁症状、物质相关障碍和成瘾性障碍中所见的抑郁症状等各种抑郁症状，但并不限于这些。
在1个方案中，精神/神经系统的疾病或症状为痴呆症、或痴呆症所伴随的行为/心理症状(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia：BPSD)。痴呆症包括阿尔茨海默病型痴呆症、和其他各种精神/神经疾病所伴随的痴呆症。BPSD包括：记忆障碍、定向障碍、失语/失行/失识、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、睡眠障碍、行为障碍、易怒、叫喊、拒绝、徘徊、不洁行为、异食等。或者，本发明中的痴呆症可以是除阿尔茨海默病型痴呆症以外的痴呆症。
对本发明的药剂的给药途径没有特别限定，可以是全身给药也可以是局部给药，可以是口服给药也可以是胃肠外给药。作为胃肠外给药的例子，可列举：肌肉内给药、皮下给药、静脉内给药、动脉内给药、经皮给药、经鼻给药、腹腔内给药等，但并不限于这些。
对本发明的药剂的剂型也没有特别限定，可将有效成分的双硫仑等与适合于各种给药途径的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、矫味剂、稳定剂等添加剂适当混合而制成制剂。作为制剂形态，可列举：片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服制剂、或吸入剂、注射剂、栓剂、液体制剂、喷雾剂、凝胶剂、贴剂等胃肠外制剂等。制剂方法和可使用的添加剂在药物制剂领域中是已知的，可采用任一种方法和添加剂。另外，本发明的药剂(特别是二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物、药学上可接受的其盐、或它们的溶剂合物)也能以健康食品或补品的形式提供。
缓释制剂化技术也是已知的。本发明的药剂为了有效成分的血中浓度稳定化和维持，可作为缓释性(sustained release)制剂来提供。这里所说的缓释的术语与可控释放(controlled release)同义，还包括延迟释放(delayed release)等。缓释化技术根据缓释制剂的形态被分类为单一单元型和多单元型，另外，根据释放控制机制被分类为储库型、基质型等，还已知多种机制组合而成的混合型。在将本发明的药剂调制成缓释制剂的情况下，可采用任一种缓释化技术。可以是利用了脂质体等DDS的技术。即使是片剂、颗粒剂、胶囊剂等任一种剂型也均可调制成缓释制剂。列举双硫仑的缓释制剂的具体例子，例如在WO2012/076897 A1中记载了以脂质体为DDS的双硫仑制剂，在International Journal ofPharmaceutics 497 (2016) 3-11中记载了：使用聚乙酸乙烯酯－聚乙烯吡咯烷酮混合物或羟丙基甲基纤维素作为缓释性聚合物的双硫仑的固体分散体片剂。上述(2)～(5)的化合物的缓释制剂也可按照这些技术制造。不过，本发明的药剂中可采用的缓释制剂并不限于这些具体例子。
本发明的药剂的给药量可根据患者的状态或体重、给药途径等适当选择。虽然没有特别限定，但例如对于成人(体重约60kg)而言，可将作为有效成分量的约0.001mg～约20g左右、例如约0.1mg～约5g左右、或者约1g～约10g左右按1天1次～分成多次给药。可将现有的抗焦虑药和抗抑郁药等与本发明的药剂并用。
为了治疗或改善精神/神经系统的疾病或症状，本发明的药剂可对具有这样的疾病或症状的对象进行给药。另外，为了抑制精神/神经系统的症状的出现，也可预防性地向对象给药。
关于给予本发明的药剂的对象，典型的是哺乳动物，可对人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、猴等各种哺乳动物使用。在1个方案中给药对象为人。
实施例
以下，根据实施例更具体地说明本发明。不过，本发明并不限于下述实施例。
I. 双硫仑的抗焦虑样作用
1. 实验方法
(1) 使用动物
雄性ICR小鼠、6～8周龄。
(2) 受试药物
双硫仑：使用田边三菱制药公司制造的“Nocbin”；
氰胺：使用田边三菱制药公司制造的“氰胺”；
地西泮：使用富士胶片和光纯药株式会社制造的“地西泮”；
DDC金属络合物(Fe(DDC)3、Cu(DDC)2)：使用东京化成工业株式会社的二乙基二硫代氨基甲酸铁盐和二乙基二硫代氨基甲酸铜。
(3) 给予药物的调制方法
将Nocbin、氰胺和DDC金属络合物溶解于DMSO后，在-30℃下冷冻保存。试验当天，用Tween80和玉米油稀释使溶剂浓度为2% Tween80/10% DMSO/88%玉米油。
(4) 试验方法
使用高架式十字迷宫(EPM)装置(图1)，对受试药物给药小鼠的焦虑样行为进行评价。EPM装置是指由无围墙的行进路线(开臂)和有围墙的行进路线(闭臂)构成的十字型迷宫装置，用于评价动物的焦虑样行为。已知被给予了苯二氮卓(BZD)类抗焦虑药的动物会延长开臂滞留时间率和侵入次数率。使用EPM装置的试验作为抗焦虑药评价系统是最具代表性的试验方法。
将小鼠在实验室内训练60分钟后，以0.25mL/20g调制受试药物并进行给药。从给予药物起经过规定的时间后，使用EPM装置测定小鼠的探索行为5分钟。通过下述式评价受试药物对小鼠的探索行为的影响。统计处理通过Dunnett的多重比较检验来进行，将P<0.05视为存在显著差异。
开臂滞留时间(%)
=开臂滞留时间(秒)/开臂滞留时间(秒)+闭臂滞留时间(秒)×100
开臂进入次数(%)
=开臂进入次数(次)/开臂进入次数(次)+闭臂进入次数(次)×100
总进入次数(次)
=开臂进入次数(次)+闭臂进入次数(次)
2. 结果
(1) 双硫仑的抗焦虑样作用的剂量依赖性
将双硫仑以20、40或80mg/kg的剂量对小鼠(各组n=8)进行腹腔内给药，给药30分钟后，使用EPM装置评价小鼠的探索行为。作为阳性对照，将作为BZD类抗焦虑药的地西泮以1.5mg/kg的剂量(人的临床使用的相当量)对小鼠进行皮下给药，同样使用EPM装置评价小鼠的探索行为。对于溶剂对照给药组，将2% Tween80/10% DMSO/88%玉米油的溶液进行腹腔内给药。
双硫仑的结果见图2、地西泮的结果见图3。双硫仑剂量依赖性且显著地显示出开臂滞留时间率和进入次数率的增加(相对于溶剂给药组，*P<0.05、**P<0.01)。在40mg/kg～80mg/kg的剂量下，开臂滞留时间率和进入次数率的增加与地西泮(图3)为同等水平。另外，双硫仑对总进入次数没有显示出显著的影响，由此暗示了对运动功能没有影响。由以上确认到：双硫仑还具有与地西泮相媲美的抗焦虑样作用。
(2) 双硫仑的抗焦虑样作用的时间依赖性
将双硫仑以40mg/kg对小鼠(各组n=8)给药，从给药起15、30、60或120分钟后，使用EPM装置评价小鼠的探索行为。
结果见图4。双硫仑从给药15分钟后起显示开臂滞留时间率的显著增加(相对于溶剂给药组，*P<0.05、**P<0.01)，直至给药60分钟后均可见其效果。双硫仑的抗焦虑样作用在30分钟达到峰值。
(3) 氰胺的抗焦虑样作用的研究
双硫仑和氰胺(H2N-CN)均为具有醛脱氢酶抑制活性的药物，在饮酒时容易产生宿醉症状，因此一直以来被用作促进戒酒的戒酒瘾药。研究了氰胺是否也具有抗焦虑样作用。将氰胺以80mg/kg、双硫仑以40mg/kg的剂量对小鼠给药(各试验组n=6)，在给药30分钟后，使用EPM装置评价小鼠的探索行为。
结果见图5。确认到氰胺对开臂滞留时间率和进入次数率没有显示出显著的影响，也不具有抗焦虑样作用。
(4) DSF类似化合物的抗焦虑样作用－Fe(DDC)3
研究了作为双硫仑(DSF)的类似化合物的二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDC)的铁(III)络合物(Fe(DDC)3)的抗焦虑样作用。对于Fe(DDC)3给药组(n=5)和DDC给药组(n=4)，将各药剂以40mg/kg的剂量进行腹腔内给药。对于溶剂对照给药组(n=9)，将2% Tween80/10%DMSO/88%玉米油的溶液进行腹腔内给药。给药30分钟后，实施5分钟的高架式十字迷宫试验。
结果见图6。在Fe(DDC)3给药组的小鼠中，有3只表现出强镇静作用，没有显示探索行为，无法评价抗焦虑样作用。在没有显示镇静作用的2只中，发现了开臂滞留时间率和进入次数率的显著增加(图6的Fe(DDC)3给药组的数据是这2只的平均值)。由此，确认到作为DDC的金属络合物的Fe(DDC)3具有抗焦虑样作用。
(5) DSF类似化合物的抗焦虑样作用－Cu(DDC)2
研究了作为DSF的类似化合物的DDC铜络合物(Cu(DDC)2)的抗焦虑样作用。将Cu(DDC)2以40mg/kg的剂量对小鼠(n=4)进行口服给药。对于溶剂对照给药组(n=4)，将2%Tween80/10% DMSO/88%玉米油的溶液进行口服给药。在给药60分钟后，实施5分钟的高架式十字迷宫试验。
结果见图7。在Cu(DDC)2给药组中，发现了开臂滞留时间率的显著增加。虽然开臂进入次数率没有发现显著的差异，但明确地看到了通过给予Cu(DDC)2而增加的倾向。由此确认到：作为DDC的金属络合物的Cu(DDC)2具有抗焦虑样作用。
II. 双硫仑的提高认知功能的作用
(1) 使用的动物
雄性C57BL/6J小鼠；
(2) 受试药物
双硫仑(DSF)：田边制药株式会社制造；
蔗糖：富士胶片和光纯药株式会社；
(3) 给予药物的调整方法
关于DSF饲料，每1g MF饲料添加0.8mg的DSF和50mg的蔗糖，关于对照饲料，仅添加50mg蔗糖(不含DSF)，制作固体饲料。
(4) 试验方法/结果(物体认知功能)
通过新型物体位置识别试验(Novel object location task; NOL)，评价受试药物给药小鼠的物体认知功能。NOL用于评价认知物体位置的能力(Dix, S. L. & Aggleton,J. P., Behav Brain Res: 1999 Mar; 99 (2): 191-200.)。将小鼠装入33cm见方的白箱(开放域(Open field); OF)内，让其自由探索10分钟，进行该操作3天(训练)。第4天，在OF装置内配置两个相同形状的物体，让小鼠学习物体的位置(图8；学习)。第5天，将其中一个物体的位置配置在与学习时不同的位置，让小鼠探索物体5分钟，测定物体的探索时间(图8；记忆回忆试验)。由于小鼠具有新型探索性，所以在记忆前一天的物体位置的情况下，在记忆回忆测试时更长时间探索重新配置的位置的物体。
对小鼠给予3周DSF饲料或对照饲料(各组 N=12只)。在NOL回忆测试中，测定各物体的探索时间，评价受试药物对小鼠的认知能力的影响。统计处理进行Student的t检验，将p<0.05视为存在显著差异。
其结果，在给予3周对照饲料的组中，在记忆回忆测试时，在现有配置与新配置物体的探索时间之间没有观察到显著差异。另一方面，在给予DSF饲料的组中，与探索现有配置物体相比，探索配置在新位置的物体用了显著长的时间(图8；相对于现有配置，*p<0.05，存在显著差异)。
(5) 试验方法/结果(空间学习能力)
接下来，通过Morris水迷宫试验(Morris water maze task; WM)，评价受试药物给药小鼠的空间学习能力。WM被广泛用于小鼠的空间学习、记忆的评价(Morris, R. G.M., Learning and Motivation: 1981, 12, 239-260.)。WM装置在直径120cm的圆形池内量入白色的水，使小鼠坐脚休息的逃避台(PF)下沉。让小鼠从随机位置开始游泳，测定到达隐蔽的逃避台为止的游泳距离(图9A)。在探索测试以外的日子1天进行4次试行，在探索测试的日子进行3次试行。以配置在池外的空间线索为指标，让小鼠学习平台的位置。由此，在重复进行试行时到达逃避台的距离缩短(图9A)。因此，以到达逃避台的距离为指标，可评价空间学习能力。在学习的第3、5、7、9天的最初试行中(图9A；白色箭头)，从池中去除逃避台，让小鼠游泳1分钟，测定探索逃避台所在的4分割区域的时间(探索测试)。在探索测试中，根据探索逃避台所在区域的时间的比例，评价受试药物对形成空间记忆的影响。若小鼠更强地记住逃避台的位置，则需更长时间探索逃避台所在的区域。
对小鼠给予4周DSF饲料(N=7只)或对照饲料(N=9只)(各组N=12只)。在WM学习中，每天测定到达逃避台为止的距离，评价受试药物对小鼠的空间学习的影响。另外，在探索测试中，评价受试药物对小鼠形成空间记忆的影响。统计处理进行Student的t检验，将p<0.05视为存在显著差异。
其结果，在给予4周DSF饲料的组中，与对照饲料组相比，第4、6天到达逃避台的距离短(图9A；相对于对照饲料，*p<0.05，存在显著差异)。另外，在探索测试中，在DSF组第5天的逃避台区域的探索时间显著大于对照组(图9B；相对于对照饲料，*p<0.05，存在显著差异)。
由以上确认到：双硫仑具有提高认知功能的作用。
III. 双硫仑的抗抑郁样作用
(1) 使用动物
雄性ICR小鼠/雄性C57BL/6J小鼠；
(2) 受试药物
双硫仑(DSF)：田边制药株式会社制造；
蔗糖：富士胶片和光纯药株式会社；
(3) 给予药物的调整方法
关于DSF饲料，每1g MF饲料添加0.8mg的DSF和50mg的蔗糖，关于对照饲料，仅添加50mg的蔗糖(不含DSF)，制作固体饲料。
(4) 试验方法/结果(以情感过多反应抑制作用为指标的抗抑郁作用)
对自由摄取含DSF (200mg/天)的饲料3个月的ICR小鼠的情感过多反应性和活动过度进行评价。情感过多反应性依据Kelly等人的方法(Kelly, J. P.等人, Pharmacol.Ther. 第74卷, No. 3, 第299-316页, 1997)，关于A. 对伸出到鼻尖的障碍物的反应、B.吹空气时的反应、C. 对操作的抵抗性，按照下述标准对各自的情感反应性打分。
0：没有反应；
1：对对象的兴趣、身体的轻微移动、易处理；
2：对对象的防御性或逃避性行为、惊恐反应、紧张，但易处理；
3：咬住等攻击行为、明显的惊恐反应、伴有紧张、难以处理；
4：激烈的攻击行为、伴有跳跃行为的惊恐反应、极难处理；
关于活动过度，每跨越饲养笼的4分之1区域就计数1次，测定30秒。统计处理进行Student的t检验，将p<0.05视为存在显著差异。
其结果，与对照饲料组相比，在DSF饲料组发现情感过多反应性(图10A)和活动过度(图10B)的显著减少(*p<0.05、**p<0.01)。
在长期给予受试药物时的情感过多反应性和活动过度的降低已成为抗抑郁样作用的指标(Kelly, J. P.等人, 1997 (同上); Saitoh, A.等人, Psychopharmacology(2007) 191: 857-865)。因此，暗示了DSF显示抗抑郁样作用。
(5) 试验方法/结果(以社交互动为指标的抗抑郁样作用)
通过对自由摄取含DSF (200mg/天)的饲料3个月的C57BL/6J小鼠负荷社交挫败应激(Social defeat stress：SDS) 10天，制作了抑郁症模型(SDS模型) (Golden S. A.等人, Nat Protoc. 第6卷, No. 8, 第1183-1191页, 2011)。SDS是通过让C57BL/6J小鼠单独侵入到长期饲养攻击性强的雄ICR小鼠的家笼中，并暴露来自ICR的身体攻击而制作的。在试验中，每天10分钟、连续10天进行该应激负荷。抑郁样症状通过社交互动(socialinteraction (SI))试验进行评价(Golden S. A.等人, 2011(同上))。SI试验使用在开放域(45cm×45cm×30cm)装置的一侧设置有网笼(8cm×6cm×30cm)的装置，通过将在测定时间(2.5分钟) C57BL/6J小鼠与网笼内的ICR (目标，Target)接近/接触的时间(SI时间)和不存在ICR时(无目标)作对比来实施。
其结果，在目标存在下对照组的SI时间显著减少(*p<0.05)，发现了社交互动的抑制。另一方面，即使在目标存在下，在DSF饲料组也没有发现SI时间的变化。
SDS负荷小鼠的社交互动的减少通过长期给予抗抑郁药而恢复，由此认为其是抑郁样症状之一(Golden S. A.等人, 2011(同上))。因此，暗示了DSF显示抗抑郁样作用。

Claims (6)

1.治疗、预防或改善精神/神经系统的疾病或症状的药剂，含有下述(1)～(5)中的任一种成分作为有效成分：
(1) 双硫仑；
(2) 二乙基二硫代氨基甲酸酯的金属络合物；
(3) 可在生物体内生成二乙基二硫代氨基甲酸酯的二硫化物；
(4) (1)、(2)或(3)的药学上可接受的盐；
(5) (1)、(2)、(3)或(4)的溶剂合物。
2.权利要求1所述的药剂，其中，上述金属络合物为2价以上的金属的络合物。
3.权利要求1或2所述的药剂，其中，精神/神经系统的疾病或症状为焦虑障碍或焦虑症状。
4.权利要求3所述的药剂，其中，焦虑障碍或焦虑症状为分离焦虑症、选择性沉默、局限性恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧)、惊恐障碍、惊恐发作特定术语、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、或物质/药物诱发性焦虑障碍。
5.权利要求1或2所述的药剂，其中，精神/神经系统的疾病或症状为抑郁症或抑郁症状。
6.权利要求1或2所述的药剂，其中，精神/神经系统的疾病或症状为痴呆症或痴呆症所伴随的行为/心理症状。
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