CN114539684A - 一种用于注射液药品的卤化丁基橡胶材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于注射液药品的卤化丁基橡胶材料，其原料按重量份包含卤化丁基橡胶35～65份，填充剂15～50，硫化剂0.1～5份，着色剂为0.1～10份，抗氧剂为0.1～3份和酸性物质吸附剂0.5～5份，其中所述酸性物质吸附剂为介孔碳酸钙；其制备方法包括(1)配料，(2)混炼，(3)预成型，(4)硫化和冲切，(5)清洗和包装；该卤化丁基橡胶材料采用介孔碳酸钙为酸性物质吸附剂，由于介孔碳酸钙的介孔结构，吸附效率高，用量少，残余量极少，在橡胶与药液的接触过程，减少了橡胶对药液pH的影响，长期接触过程中药液pH相对稳定；制备方法简单，易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种卤化丁基橡胶材料，特别涉及一种用于注射液药品的卤化丁基橡胶材料及其制备方法。
背景技术
卤化丁基橡胶由于其良好的弹性、气密性、较高的洁净度和易于加工等综合特点，是直接接触药用包装领域应用最广泛的合成橡胶材料。
注射液类药品与粉针类药品相比，货架期内与包装材料长期直接接触，药物相容性和安全性风险更大，对与之配套的卤化丁基橡胶材料提出了更高的技术要求。除少数特殊治疗用途的油性药品(如：脂肪乳注射液等)，注射液类药品一般为水溶性。pH值用于水溶液中氢离子活度，也常用于药液的质量控制，2020版中国药典中“灭菌注射用水”和“氯化钠注射液”为例，规定其pH值分别为5.0～7.0和4.5～7.0。
卤化丁基橡胶按基材种类可分为氯化丁基和溴化丁基橡胶，目前主流药用卤化丁基橡胶塞配方按硫化体系又可分为：硫磺体系、树脂体系、金属氧化物体系等。为保证卤化丁基橡胶与其硫化成型模具相适应，避免反应产物卤化氢等强酸在硫化高温下腐蚀污染金属模具表面，一般会添加偏碱性物质如金属氧化物ZnO、MgO等用于吸附卤化氢等强酸物质，为达到快速吸附酸性反应产物进而延长硫化模具生产寿命，偏碱性物质的添加量往往超过酸性反应产物的理论总量，长期接触条件下偏碱性物质会缓慢析出至药液中，使药液pH值增加。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种用于注射液药品的卤化丁基橡胶材料，该材料在与药液的接触过程中药液的pH值相对稳定；本发明的另一目的是提供该卤化丁基橡胶材料的制备方法。
技术方案：本发明的一种用于注射液药品的卤化丁基橡胶材料，其原料按重量份包含卤化丁基橡胶35～65份，填充剂15～50，硫化剂0.1～5份，着色剂0.1～10份，抗氧剂为0.1～3份和酸性物质吸附剂0.5～5份，其中所述酸性物质吸附剂为介孔碳酸钙。
介孔碳酸钙相比于传统金属氧化物(如ZnO、MgO粉体)，其介孔结构对酸性物质的吸附速率高，在吸附酸性物质后不会形成金属氧化物(核)-金属卤化物(壳)的结构影响酸性物质的整体吸附中和速率。因此，添加少量即可防止硫化模具表面的腐蚀污染，在橡胶材料中残余量极少，在橡胶与药液的接触过程，减少了橡胶对药液pH的影响，长期接触过程中药液pH相对稳定。
介孔碳酸钙比表面积高，对酸性物质的吸附中和速率高，吸附酸性物质的效果更好。优选的，所述的介孔碳酸钙二次团聚体比表面积60～200m2/g。
卤化丁基橡胶作为卤化丁基橡胶材料配方的主材，提供了硫化后卤化丁基橡胶材料或制品的三维交联高分子框架结构。优选的，所述卤化丁基橡胶为溴化丁基橡胶或氯化丁基橡胶。
填充剂类型和用量赋予了卤化丁基橡胶材料特定的加工属性和物理化学性能。优选的，所述填充剂为煅烧高岭土、白炭黑、滑石粉或硫酸钡中的任意一种。
硫化剂的作用为与长链高分子橡胶分子链段上的活性位发生交联反应形成三维网状结构进而具备弹性。常见的硫化剂为硫磺、对特辛基苯酚二硫化物、双二五、酚醛硫化树脂。优选的，所述硫化剂为硫磺。
着色剂用于调整制品颜色，添加量一般比填充剂少。优选的，所述着色剂为二氧化钛、炭黑或三氧化二铁中的一种或多种。
抗氧化剂是一类可通过优先与自由基反应而延缓或抑制聚合物氧化过程的化学物质。优选的，所述的抗氧化剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯。抗氧化剂β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯(又称抗氧剂1076)的耐热及耐析出性能较好，广泛应用于各类耐老化要求的橡塑制品中。
本发明的卤化丁基橡胶材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)配料：按重量份数称取卤化丁基橡胶、填充剂、着色剂和抗氧剂；
(2)混炼：将称取的物料进行密炼得到胶料，然后将胶料冷却至表温50℃以下，加入硫化剂和酸性物质吸附剂进行开炼，薄通均匀，冷却得到混炼胶半成品；
(3)预成型：将混炼胶半成品压延、裁切，得到待硫化胶片；
(4)硫化和冲切：将待硫化胶片热压成型，冲切后得到卤化丁基橡胶塞；
(5)清洗和包装。
所述步骤(2)，将称取的物料投入密炼机中130℃以下混炼，具体工艺为：先加入卤化丁基橡胶和着色剂，混炼180秒；然后加入填充剂总质量的一半，混炼120秒；继续加入剩余填充剂和抗氧剂，混炼100秒；将混炼得到的胶料翻身并清扫，混炼80秒；排料且胶温控制在120～130℃，将胶料冷却至表温50℃以下；胶料上开炼机辊筒，加入硫化剂和酸性物质吸附剂，薄通均匀并冷却得到混炼胶半成品；
所述步骤(3)，将混炼胶半成品通过螺杆挤出机和四辊压延机连续裁切出片，得到一定尺寸和重量的待硫化胶片；
所述步骤(4)，将待硫化胶片通过硫化模具热压成型，硫化温度160～190℃、硫化压力15～25MPa、硫化时间200～500秒，硫化后进行冲切，得到特定尺寸的卤化丁基橡胶塞；
所述步骤(5)，将卤化丁基橡胶塞通过滚筒式胶塞清洗机清洗硅化并烘干，包装入药用洁净包装袋中。
发明机理：在橡胶材料的制备中，为避免反应产物卤化氢等强酸在硫化高温下腐蚀污染金属模具表面，一般以金属氧化物(如：如ZnO、MgO粉体)为酸性物质吸附剂，但是在吸附过程会形成金属氧化物(核)-金属卤化物(壳)的结构，影响酸性物质的吸附速率。因受吸附速率限制需过量添加酸性吸附剂才可达到对酸性物质的吸附进而延长硫化模具生产周期，但过量添加的金属氧化物会使成品橡胶材料在与药液长期接触过程中反应，使药液pH持续升高。本发明中酸性物质吸附剂为介孔碳酸钙，相比于传统金属氧化物(如：ZnO、MgO粉体)，其介孔结构对酸性物质的吸附速率高，在吸附酸性物质后不会形成金属氧化物(核)-金属卤化物(壳)的结构影响酸性物质的整体吸附中和速率，因此添加量少，在成品橡胶材料中残余量极少，在橡胶与药液的接触过程，减少了橡胶对药液pH的影响，长期接触过程中药液pH相对稳定。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)该卤化丁基橡胶材料采用介孔碳酸钙为酸性物质吸附剂，吸附效率高，用量少，残余量极少，在橡胶与药液的接触过程，减少了橡胶对药液pH的影响，长期接触过程中药液pH相对稳定；(2)介孔碳酸钙的比表面积为60～200m2/g，吸附效果更好；(3)该卤化丁基橡胶材料的制备方法简单，易于操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本发明的卤化丁基橡胶材料，其原料按重量份包含溴化丁基橡胶35份，白炭黑(填充剂)15份，硫磺(硫化剂)0.1份，二氧化钛(着色剂)为0.1份，β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯(抗氧剂)0.1份和介孔碳酸钙0.5份，其中介孔碳酸钙的，比表面积200m2/g。
该卤化丁基橡胶的制备方法包括以下步骤：
(1)配料：按重量份数称取卤化丁基橡胶，填充剂，着色剂和抗氧剂；
(2)混炼：将称取的物料投入密炼机中130℃以下混炼，具体工艺为：先加入卤化丁基橡胶和着色剂，混炼180秒；然后加入填充剂总质量的一半，混炼120秒；继续加入剩余填充剂和抗氧剂，混炼100秒；胶料翻身并清扫，混炼80秒；排料且胶温控制在120～130℃，停放将胶料冷却至表温50℃以下；胶料上开炼机辊筒，加入硫化剂和酸性物质吸附剂，薄通均匀并冷却得到混炼胶半成品；
(3)预成型：将混炼胶半成品通过螺杆挤出机和四辊压延机连续裁切出片，得到一定尺寸和重量的待硫化胶片；
(4)硫化和冲切：将待硫化胶片通过硫化模具热压成型，硫化温度160～190℃、硫化压力15～25MPa、硫化时间200～500秒，冲切后得到特定尺寸的卤化丁基橡胶塞；
(5)清洗和包装：将卤化丁基橡胶塞通过滚筒式胶塞清洗机清洗硅化并烘干，包装入药用洁净包装袋中。
实施例2
本发明的卤化丁基橡胶材料，其原料按重量份包含氯化丁基橡胶45份，滑石粉(填充剂)25份，硫磺(硫化剂)1.5份，二氧化钛和炭黑(着色剂)共3份，β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯(抗氧剂)1份和介孔碳酸钙0.9份，其中介孔碳酸钙的比表面积150m2/g。
该卤化丁基橡胶的制备方法同实施例1。
实施例3
本发明的卤化丁基橡胶材料，其原料按重量份包含溴化丁基橡胶55份，煅烧高岭土(填充剂)35份，硫磺(硫化剂)6份，二氧化钛(着色剂)共6份，β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯(抗氧剂)2份和介孔碳酸钙3份，其中介孔碳酸钙的比表面积100m2/g。
该卤化丁基橡胶的制备方法同实施例1。
实施例4
本发明的卤化丁基橡胶材料，其原料按重量份包含溴化丁基橡胶65份，硫酸钡(填充剂)50份，硫磺(硫化剂)5份，二氧化钛和三氧化二铁(着色剂)共10份，β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯(抗氧剂)3份和介孔碳酸钙5份，其中介孔碳酸钙的比表面积60m2/g。
该卤化丁基橡胶的制备方法同实施例1。
对比例1
在实施例2的基础上，将介孔碳酸钙更换为氧化镁，其他条件不变。
对比例2
在对比例1的基础上，将氧化镁的份数增大为3份。
对比例3
在实施例3的基础上，将介孔碳酸钙更换为比表面积为200m2/g的介孔碳酸钙，用量改为1.5份。
不同橡胶材料对药液pH的影响测试，测试方法：将橡胶塞剪成0.3cm×0.3cm×0.3cm的小块，分别称取10g浸泡于装有50mL注射用水(WFI)的PFA瓶中，用PFA盖密封，121℃湿热灭菌30min两次，在灭菌前、一次灭菌后、二次灭菌后、二次灭菌后室温放置(含橡胶块)15天和30天时分别取10mL待测样品溶液倒入离心管中，相同条件处理不浸泡橡胶的注射用水做空白对照，按中国药典2020版通则0631方法检测其pH值，试验结果见表1。
表1样品pH测试结果
实施例1因介孔碳酸钙的高比表面积(200m2/g)，加入量较少(0.5份)情况下，硫化过程产生的酸性物质仍可被有效吸收，硫化模具无显著腐蚀(可连续生产超100个班次)，同时保证了模拟药液pH值的稳定。
实施例2～4分别加入不同量介孔碳酸钙，虽比表面积略低于实施例1，亦可较好地吸附硫化过程产生的酸性物质，硫化模具无显著腐蚀(可连续生产超100个班次)，同时保证了模拟药液pH值相对稳定。
实施例1～4相对于空白WFI，灭菌后pH值均有所增长，可能因为橡胶材料本身的少量析出物迁移到模拟药液中所致，在一次灭菌后模拟药液的pH值趋于稳定。
对比例1相对于实施例2，将介孔碳酸钙等量替换为氧化镁，由于所选用氧化镁材料的一次结构为颗粒状，在硫化反应初期可有效吸附酸性反应产物，但因界面反应传递因素，其吸附总量受限，导致硫化模具轻微腐蚀(1个生产班次内)，同时，未参与反应的氧化镁在使模拟药液pH值升高。
对比例2在对比例1基础上增加了氧化镁的量，有效地解决了硫化模具的腐蚀问题(可连续生产超100个班次)，但过量的氧化镁不可避免地对模拟药液pH值产生了显著影响，药液pH值升高。
对比例3在实施例3的基础上更换为比表面积更高的介孔碳酸钙，同时降低了介孔碳酸钙的总加入量，仍可保证硫化模具无显著腐蚀(可连续生产100个班次)，同时适当的加入量保证了模拟药液的pH值相对稳定。
Claims (8)
1.一种用于注射液药品的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，其原料按重量份包含卤化丁基橡胶35～65份，填充剂15～50，硫化剂0.1～5份，着色剂为0.1～10份，抗氧剂为0.1～3份和酸性物质吸附剂0.5～5份，其中所述酸性物质吸附剂为介孔碳酸钙。
2.根据权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，所述介孔碳酸钙的比表面积60～200m2/g。
3.根据权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，所述卤化丁基橡胶为溴化丁基橡胶或氯化丁基橡胶。
4.根据权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，所述填充剂为煅烧高岭土、白炭黑、滑石粉或硫酸钡中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，所述硫化剂为硫磺。
6.根据权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，所述着色剂为二氧化钛、炭黑或三氧化二铁中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料，其特征在于，所述抗氧化剂为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯。
8.一种权利要求1所述的卤化丁基橡胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配料：按重量份数称取卤化丁基橡胶、填充剂、着色剂和抗氧剂；
(2)混炼：将称取的物料进行密炼得到胶料，然后将胶料冷却至表温50℃以下，加入硫化剂和酸性物质吸附剂进行开炼，薄通均匀，冷却得到混炼胶半成品；
(3)预成型：将混炼胶半成品压延、裁切，得到待硫化胶片；
(4)硫化和冲切：将待硫化胶片热压成型，冲切后得到卤化丁基橡胶塞；
(5)清洗和包装。
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