CN114504588B - 金黄霉素a制备抑制神经炎症药物中的用途 - Google Patents

金黄霉素a制备抑制神经炎症药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种式(I)金黄霉素A在抑制神经炎症方面的用途。具体而言，公开了式(I)金黄霉素A或其药学上可接受的盐在制备抑制神经炎症的药物中的应用，在制备预防和/或治疗神经炎症导致的急慢性中枢神经系统疾病的药物中的应用，药理实验证明：金黄霉素A可显著抑制LPS诱导的小鼠脑皮层、海马、纹状体及小脑组织中炎症因子白介素‑1β(IL‑1β)、白介素‑6(IL‑6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、单核细胞趋化因子MCP‑1的释放，具有显著的抑制神经炎症活性。

Description

金黄霉素A制备抑制神经炎症药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及金黄霉素A(Chr-A)在制备抑制神经炎症及相关的创伤性脑损伤、脑中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病、小脑萎缩、多发性硬化症和亨廷顿氏舞蹈症等中枢神经系疾病的药物方面的用途。
背景技术
神经炎症反应是一个渐进发展的复杂级联过程，主要表现为神经胶质细胞的活化、增生，外周炎症细胞浸润及相关炎性细胞因子的表达。神经炎症反应在创伤性脑损伤、脑中风、阿尔兹海默症、帕金森氏病、小脑萎缩、亨廷顿氏舞蹈症等中枢神经系统疾病的发病机制中起关键作用。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，脑损伤诱发小胶质细胞激活以及炎性因子和黏附分子释放，如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、单细胞趋化因子(MCP-1)等。这些因子相互作用和相互调节，导致神经元损伤、变性甚至死亡，控制神经炎症是延缓或治疗这些神经系统疾病的突破点。
LPS是革兰阴性细菌细胞壁的主要成分，是一种强效炎症反应诱导剂。动物实验研究表明，小鼠经腹腔注射给予LPS能够诱导星形胶质细胞和小胶质细胞活化，促进炎细胞因子在脑内的表达。LPS诱导炎症反应已成为经典的制备神经炎症动物模型的试剂，被广泛用于具有抗炎活性药物的筛选、评价及机制研究。
海洋微生物来源的化合物不仅来源具有生物多样性，而且代谢产物结构复杂多变，蕴含着无穷无尽的结构多样性。从海洋天然产物中获得能够抑制神经炎症的化合物是该领域药物研发的重要途径。Chr-A来自海洋链霉菌Streptomyces sp.MS085，通过高产菌种选育及发酵优化后发酵、纯化获得。目前关于Chr-A的药理活性报道较少，尚未有Chr-A用于抑制神经炎症和相关中枢神经系统疾病的报道。
发明内容
本发明应用腹腔注射LPS诱导神经炎症小鼠模型，评价了Chr-A的抗神经炎症活性。本发明涉及的化合物Chr-A结构式如式Ⅰ所示：
本发明要解决的技术问题之一是：提供式(I)所示的Chr-A在抑制神经炎症方面相关药物及其他产品中的用途。
本发明要解决的技术问题之二是：提供(I)所示的Chr-A在预防和/或治疗由神经炎症导致的创伤性脑损伤、脑中风、阿尔兹海默症、帕金森氏病、小脑萎缩、亨廷顿氏舞蹈症等中枢神经系统疾病中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：本发明技术方案的第一方面是提供如式(I)所示化合物金黄霉素A或其药学上可接受的盐在制备抑制神经炎症的药物中的应用，
本发明技术方案的第二方面是提供如式(I)所示化合物金黄霉素A或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗神经炎症导致的急慢性中枢神经系统疾病的药物中的应用，
所述的神经炎症导致的急慢性神经系统疾病包括：创伤性脑损伤、脑中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病、小脑萎缩、多发性硬化症或亨廷顿氏舞蹈症。
本发明技术方案的第三方面是提供一种药物组合物在制备抑制神经炎症药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含式(I)所示化合物金黄霉素A或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，
本发明技术方案的第四方面是提供一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经炎症导致的急慢性中枢神经系统疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含式(I)所示化合物金黄霉素A或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，
所述的神经炎症导致的急慢性神经系统疾病包括：创伤性脑损伤、脑中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病、小脑萎缩、多发性硬化症或亨廷顿氏舞蹈症。
本发明化合物Chr-A可显著降低LPS诱导小鼠脑皮层、海马、纹状体、小脑组织炎症反应相关因子IL-1β、IL-6、TNFα、MCP-1水平增高，表明Chr-A具有显著的抗神经炎症活性。
此外，以Chr-A为有效成分制备的预防和/或治疗抑制神经炎症及相关的创伤性脑损伤、脑中风、阿尔茨海默病、帕金森氏病、小脑萎缩、多发性硬化症和亨廷顿氏舞蹈症等中枢神经系疾病的药物及其他产品，也属于本发明的保护范围。
本发明还涉及本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
有益技术效果：本化合物药理活性突出，适用于神经系统多种疾病的用途。
附图说明
图1Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中IL-1β水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05。
图2Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中IL-6水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图3Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中TNFα水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05。
图4Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中MCP-1水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05。
图5Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中IL-1β水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05。
图6Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中IL-6水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图7Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中TNFα水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图8Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中MCP-1水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
图9Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中IL-1β水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05。
图10Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中IL-6水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05。
图11Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中TNFα水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
图12Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中MCP-1水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图13Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中IL-1β水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图14Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中IL-6水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图15Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中TNFα水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
图16Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中MCP-1水平的影响。数据表示为均值±SD.与对照组比较，##P<0.01；与LPS模型组比较，**P<0.01。
具体实施方式
Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层、海马、纹状体、小脑组织神经炎症的作用
1.实验方法
1.1动物分组及给药
试剂LPS(Sigma公司)；IL-1β，IL-6，TNFα、MCP-1检测ELISA试剂盒(吉泰依科赛生物技术有限公司)。
实验动物成年雄性BALB/c小鼠，体重20～22g，斯贝福(北京)生物技术有限公司，动物质量合格证号:SYXK(京)2016-0002。正常条件下饲养，温度(25±1℃)，相对湿度55％～65％，12h光照周期，自由进食进水。
动物分组及给药动物适应3天后随机分组：正常对照组(溶剂对照)、LPS模型组(LPS)、Chr-A3mg/kg给药组(LPS+RKC-3mg/kg)、Chr-A 10mg/kg给药组(LPS+RKC-10mg/kg)。正常对照组、LPS模型组腹腔注射给予等体积溶剂(含0.1％Tween80生理盐水)连续7d；Chr-A3、10mg/kg给药组腹腔注射给药7d。末次给药后，LPS模型组、CHR-A 3、10mg/kg组腹腔注射LPS 5mg/kg；溶剂对照组腹腔注射等体积生理盐水。LPS注射后6h取材，分离脑皮层、海马、纹状体、小脑组织(每组8只)，冻存于-80℃冰箱用于后期ELISA检测。
1.2ELISA检测
称取小鼠特定部位的组织，按照100mg组织加入1mL预冷生理盐水。使用手持匀浆机冰上研磨，制备匀浆液，4500r/min，4℃，离心15min，取上清液。BCA法测定蛋白含量，ELISA试剂盒检测IL-1β，IL-6，TNFα、MCP-1含量。按照说明书进行，简要操作步骤如下：96孔ELISA板中加入待测样本或不同浓度梯度的标准品溶液，再加入生物素化抗体工作液，于室温孵育120min，充分洗涤后弃去样品与生物素化抗体工作液，除空白孔外加入HRP标记二抗，室温孵育60min；弃去二抗溶液后充分洗涤，加入显色底物，室温避光孵育15min；加入终止液后10min之内检测450nm处吸光度值，通过绘制标准曲线计算炎症因子的含量。
实验结果：
与正常对照组相比较，LPS模型组小鼠皮层组织中炎症反应相关因子IL-1β、IL-6、TNFα、MCP-1水平显著增高；而Chr-A 3、10mg·kg-1给药组均可降低LPS诱导小鼠皮层组织中炎症反应相关因子IL-1β(表1、图1)、IL-6(表2、图2)、TNFα(表3、图3)、MCP-1(表4、图4)的增高。
表1 Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中IL-1β水平的影响
表2 Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中IL-6水平的影响
组别 IL-6(pg/mg蛋白)
正常对照组 9.11±4.05
LPS模型组 25.19±5.58##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 16.03±7.08**
LPS+Chr-A10mg/kg组 16.03±2.87**
表3 Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中TNFα水平的影响
组别 TNFα(pg/mg蛋白)
正常对照组 8.26±1.87
LPS模型组 16.95±5.80##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 11.10±2.31*
LPS+Chr-A 10mg/kg组 11.29±2.85*
表4 Chr-A对LPS诱导小鼠脑皮层组织中MCP-1水平的影响
组别 MCP-1(pg/mg蛋白)
正常对照组 53.54±11.62
LPS模型组 651.75±126.81##
LPS+Chr-A3mg/kg组 460.38±116.31*
LPS+Chr-A10mg/kg组 438.67±205.80*
与正常对照组相比较，LPS模型组小鼠海马组织中炎症反应相关因子IL-1β、IL-6、TNFα、MCP-1水平显著增高；而Chr-A3、10mg·kg-1给药组均可降低LPS诱导小鼠海马组织中炎症反应相关因子IL-1β(表5，图5)、IL-6(表6，图6)、TNFα(表7，图7)及MCP-1(表8，图8)的增高。
表5 Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中IL-1β水平的影响
组别 IL-1β(pg/mg蛋白)
正常对照组 31.48±5.55
LPS模型组 87.83±15.71##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 74.32±18.93
LPS+Chr-A 10mg/kg组 55.86±19.34*
表6 Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中IL-6水平的影响
表7 Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中TNFα水平的影响
组别 TNFα(pg/mg蛋白)
正常对照组 10.94±2.15
LPS模型组 27.13±12.01##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 17.92±5.70
LPS+Chr-A 10mg/kg组 13.86±3.82**
表8 Chr-A对LPS诱导小鼠脑海马组织中MCP-1水平的影响
组别 MCP-1(pg/mg蛋白)
正常对照组 131.55±25.68
LPS模型组 1660.41±235.49##
LPS+Chr-A3mg/kg组 1228.95±328.52*
LPS+Chr-A10mg/kg组 884.13±344.83**
与正常对照组相比较，LPS模型组小鼠纹状体组织中促炎因子IL-1β、IL-6、TNFα、MCP-1水平显著增高；而Chr-A3、10mg·kg-1给药组均可降低LPS诱导小鼠纹状体组织中炎症相关因子IL-1β(表9，图9)、IL-6(表10，图10)、TNFα(表11，图11)、MCP-1(表12，图12)的增高。
表9 Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中IL-1β水平的影响
组别 IL-1β(pg/mg蛋白)
正常对照组 4.58±3.16
LPS模型组 120.06±35.42##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 101.56±26.60
LPS+Chr-A 10mg/kg组 59.69±25.60*
表10 Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中IL-6水平的影响
组别 IL-6(pg/mg蛋白)
正常对照组 2.25±1.19
LPS模型组 14.19±5.72##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 13.42±3.71
LPS+Chr-A 10mg/kg组 8.23±1.75*
表11 Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中TNFα水平的影响
组别 TNFα(pg/mg蛋白)
正常对照组 10.15±1.99
LPS模型组 17.60±5.59##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 13.14±1.12*
LPS+Chr-A 10mg/kg组 11.76±2.05**
表12 Chr-A对LPS诱导小鼠脑纹状体组织中ICAM-1水平的影响
组别 MCP-1(pg/mg蛋白)
正常对照组 8.35±2.41
LPS模型组 645.11±335.66##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 460.07±172.94
LPS+Chr-A 10mg/kg组 261.33±123.09**
与正常对照组相比较，LPS模型组小鼠小脑组织中炎症反应相关因子IL-1β、IL-6、TNFα、MCP-1水平显著增高；而Chr-A 3、10mg·kg-1给药组均可降低LPS诱导小鼠小脑组织中炎症反应相关因子IL-1β(表13，图13)、IL-6(表14，图14)、TNFα(表15，图15)及MCP-1(表16，图16)的增高。
表13 Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中IL-1β水平的影响
组别 IL-1β(pg/mg蛋白)
正常对照组 25.60±2.68
LPS模型组 87.73±15.68##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 60.67±14.24**
LPS+Chr-A 10mg/kg组 50.16±16.09**
表14 Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中IL-6水平的影响
组别 IL-6(pg/mg蛋白)
正常对照组 12.69±0.87
LPS模型组 29.74±7.40##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 19.13±3.46**
LPS+Chr-A10mg/kg组 14.80±1.78**
表15 Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中TNFα水平的影响
组别 TNFα(pg/mg蛋白)
正常对照组 14.65±3.06
LPS模型组 23.18±7.23##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 13.98±2.01**
LPS+Chr-A 10mg/kg组 13.40±3.25**
表16 Chr-A对LPS诱导小鼠小脑组织中MCP-1水平的影响
组别 MCP-1(pg/mg蛋白)
正常对照组 49.00±15.02
LPS模型组 1099.43±172.33##
LPS+Chr-A 3mg/kg组 766.16±204.78**
LPS+Chr-A 10mg/kg组 609.27±227.49**
。

Claims (2)

1.如式(I)所示化合物金黄霉素A或其药学上可接受的盐在制备抑制神经炎症的药物中的应用，
2.一种药物组合物在制备抑制神经炎症药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含式(I)所示化合物金黄霉素A或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，
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CN109867663A (zh) * 2018-12-29 2019-06-11 浙江工业大学 一种用制备色谱分离金黄霉素a和金黄霉素b的方法

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