CN114480193B - 凝结芽孢杆菌在制备改善高血糖高血脂引起的机体功能下降的药物方面的应用 - Google Patents
凝结芽孢杆菌在制备改善高血糖高血脂引起的机体功能下降的药物方面的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了凝结芽孢杆菌在制备改善高血糖高血脂引起的机体功能下降的药物方面的应用，属于微生物菌种领域。本发明公开一株凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans，其已于2021年11月10日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号为CGMCC No.23766，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所。该菌对于缓解高糖高脂饮食造成的体重升高、炎症反应、组织脂肪堆积、记忆能力下降、肠道短链脂肪酸减少、肠道菌群失调有一定作用，为筛选调控高血脂高血糖引起的机体功能下降的药物提供新的原料和方向。
Description
技术领域
本发明涉及微生物菌种领域，特别是涉及凝结芽孢杆菌在制备改善高血糖高血脂引起的机体功能下降的药物方面的应用。
背景技术
高血糖和高血脂也就是通常所说的“三高”中的两高，血糖和血脂在正常情况下，能够通过激素调节和神经调节保持血糖和血脂处于平衡状态，但是由于遗传因素与环境因素的共同作用，两种调节调节系统的调节功能出现紊乱，就会出现血脂高和血糖高。而过高的血糖和血脂会引发多种病症，比如高血脂症、高血糖、肥胖症、冠心病等，并且导致机体多种功能下降。更重要的是，目前高血糖和高血脂引起的疾病越来越年轻化，这也为人们对其的关注敲起警钟，使其得到更多的关注，而如何有效的控制高血糖高血脂及其引发的各种疾病和机体功能下降具有重要的现实意义。
益生菌是一类对宿主机体有益的活的微生物，摄入一定剂量后可以对多种疾病的预防起到作用，但是不同种有益菌菌株由于遗传因素和环境因素的综合影响，使其具有同种菌所普遍具备的功能以及自身特定的功能。因此，不断开发新的有益菌菌种对于利用其自身功能尤其是区别于不同种或者同种不同菌株的特定功能，筛选针对高血脂高血糖引起的疾病和机体功能下降的新药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供凝结芽孢杆菌在制备改善高血糖高血脂引起的机体功能下降的药物方面的应用，以解决上述现有技术存在的问题，该菌对于缓解高糖高脂饮食造成的体重升高、炎症反应、组织脂肪堆积、记忆能力下降、肠道短链脂肪酸减少、肠道菌群失调有一定作用，为筛选调控高血脂高血糖引起的机体功能下降药物提供新的原料和方向。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一株凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans，其已于2021年11月10日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号为CGMCC No.23766，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所。
本发明还提供一种具有降低高血糖高血脂功效的药物，以所述的凝结芽孢杆菌或其次级代谢产物为主要活性成分。
优选的是，所述药物中的所述凝结芽孢杆菌的含菌量为3×105 CFU/g。
本发明还提供一种所述的凝结芽孢杆菌在制备具有降低高血糖高血脂功效的药物中的应用，所述药物的功能包括如下任一项：
（1）降低高糖高脂引起的体重；
（2）预防高糖高脂引起的炎症反应；
（3）预防高糖高脂引起的肝脏、附睾丸脂肪重量增加；
（4）缓解高糖高脂引起的记忆能力下降；
（5）预防高糖高脂引起的短链脂肪酸减少；
（6）改善高糖高脂引起的肠道菌群失调。
本发明公开了以下技术效果：
本发明筛选到一株新的凝结芽孢杆菌，经过实验发现，利用浓度为3×105 CFU/g的该菌株灌胃高糖高脂饮食的小鼠，对于高糖高脂引起的体重上升、炎症（血液TNF-α和IL-6）、记忆能力下降、组织脂肪蓄积、肠道短链脂肪酸减少有一定改善作用，且预防组效果优于治疗组。此外，肠道菌群的16S rRNA基因测序结果表明，补充该凝结芽孢杆菌改变了饲喂高糖高脂饲料小鼠肠道菌群的结构；微生物群落功能预测结果表明，高糖高脂饲料喂养条件下再补充凝结芽孢杆菌使得代谢通路的表现更加接近常规饲料喂养小鼠；表型预测结果表明，补充本发明的凝结芽孢杆菌使得肠道菌群的潜在致病性降低。本发明的凝结芽孢杆菌对于高糖高脂饮食导致的糖尿病相关生理代谢变化和肠道菌群改变的调节作用，这为高糖高脂引发的糖尿病以及肠道菌群改善提供了新的原料和方向。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为不同分组体重变化；
图2为不同分组体重增量；
图3为每只小鼠食物摄入；
图4为每只小鼠能量摄入；
图5为小鼠实验结束时血清TNF-α水平；
图6为小鼠实验结束时血清IL-6水平；
上述数据统计时，数据用mean±SEM表示，n=6；统计差异通过ANOVA（单因素方差分析）进行分析，P<0.05为有统计学差异；与NFD的差异性比较用#表示（#表示P < 0.05，##表示P < 0.01，###表示P< 0.001），与HSD的差异性比较用*表示（*表示P < 0.05，**表示P <0.01，***表示P < 0.001），ns表示不显著；
图7为小鼠组织（肝脏和附睾丸脂肪、肾周脂肪）重量情况分析；
图8为附睾脂肪组织HE染色结果；
图9为肝脏组织HE染色结果；
图10为肝脏组织油红O染色结果；
图11为小鼠水迷宫移动轨迹图；
图12为小鼠水迷宫实验游动时间和距离结果；
图13为小鼠粪便中SCFAs（乙酸、丙酸和丁酸）变化情况；
图14为小鼠粪便中微生物的Beta多样性分析结果；
图15为ANOSIM分析结果；
图16为小鼠粪便在门水平上的微生物组成分析结果；
图17为小鼠粪便门水平的微生物组成丰度及比例；
图18为小鼠粪便科水平的微生物组成丰度分析结果；
图19为小鼠粪便科水平的微生物组成丰度及比例；
图20为小鼠粪便属水平的微生物组成丰度分析结果；
图21为小鼠粪便属水平的微生物组成丰度及比例；
图22为小鼠粪便属水平微生物组热图；
图23为PICRUST2功能预测热图（COG功能丰度统计）；
图24为BugBase表型预测结果。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
实施例1 凝结芽孢杆菌的分离和鉴定
培养基：MRS液体及固体培养基（青岛海博）、MC液体及固体培养基（百思）、BHI液体及固体培养基（青岛海博）
取10g盐豆子加入三角瓶中，摇床30min后，吸取1ml，至9mL稀释液中得到10-1稀释液，依次梯度稀释6次，而后依次涂布接种到MRS/MC/BHI琼脂培养基，后置于37℃厌氧倒置培养72h。培养后的平板取出，观察固体培养基上的菌落形态，包括形状、颜色、大小、表面、边缘、隆起度、透明度等，挑选不同菌落形态的单菌进行分区划线，37℃培养48h。对细菌落进行镜检，拍照记录。用无菌牙签挑取已纯化好的菌落接于液体试管中，置于37℃条件下厌氧培养48h。将培养48h后的液体取1.6mL分装至甘油管中，标注混合均匀后置于-80℃下进行保藏。细菌用细菌基因组提取试剂盒提取基因组，通过27F/1492R引物扩增16s rRNA并送生工生物工程有限公司测序，测序后到NCBI数据库比对鉴定为凝结芽孢杆菌。
16s rRNA 的基因序列如下SEQ ID NO:1所示：tgcggaccttttaaagcttgcttttaaaaggttagcggcggacgggtgagtaacacgtgggcaacctgcctgtaagatcgggataacgccgggaaaccggggctaataccggatagttttttcctccgcatggaggaaaaaggaaagacggcttcggctgtcacttacagatgggcccgcggcgcattagctagttggtggggtaacggctcaccaaggcaacgatgcgtagccgacctgagagggtgatcggccacattgggactgagacacggcccaaactcctacgggaggcagcagtagggaatcttccgcaatggacgaaagtctgacggagcaacgccgcgtgagtgaagaaggccttcgggtcgtaaaactctgttgccggggaagaacaagtgccgttcgaacagggcggcgccttgacggtacccggccagaaagccacggctaactacgtgccagcagccgcggtaatacgtaggtggcaagcgttgtccggaattattgggcgtaaagcgcgcgcaggcggcttcttaagtctgatgtgaaatcttgcggctcaaccgcaagcggtcattggaaactgggaggcttgagtgcagaagaggagagtggaattccacgtgtagcggtgaaatgcgtagagatgtggaggaacaccagtggcgaaggcggctctctggtctgtaactgacgctgaggcgcgaaagcgtggggagcaaacaggattagataccctggtagtccacgccgtaaacgatgagtgctaagtgttagagggtttccgccctttagtgctgcagctaacgc。
实施例2 凝结芽孢杆菌BC69的应用
1、材料和方法
1.1 材料与饮食
凝结芽孢杆菌BC69，来自善恩康生物科技（苏州）有限公司（6×108 CFU/g）。正常饮食（ND，3.8kcal/g）和高糖高脂饲料（HSD，4.7kcal/g）购自北京博泰宏达生物技术有限公司。
1.2 实验动物
实验小鼠为C57 BL/6J雄性小鼠，购自上海杰斯捷实验动物有限公司。所有小鼠处于一个受控环境中，每天12h光照/黑暗循环，保持实验房室温22 ± 2℃，湿度50%-60%，自由获得食物和水。适应一周后，采用随机分组的方式分为4组，每组8只，饲养16周，实验具体时间为2020年11月28日~2021年3月25日。根据各组的喂食饲料和灌胃物质对其命名，命名方式及简称见表1，由于本部分不存在灌胃与非灌胃组的差异，故省略NS的标注，其中HSD+BC69-1组作为益生菌预防组从实验开始每日灌胃凝结芽孢杆菌BC69，HSD+BC69-2组作为治疗组，从第11周开始灌胃治疗。所有凝结芽孢杆菌BC69的每日剂量：按照3×105 CFU/g的灌胃剂量进行灌胃，20g的小鼠灌胃0.4 mL的1.5×107 CFU/mL的凝结芽孢杆菌BC69菌稀释溶液（1g菌粉稀释于40mL生理盐水）。
表1 实验分组
1.3 生化分析
血糖水平采用Roche血糖仪测定，血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平采用南京建成生物工程研究所试剂盒检测，肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6蛋白水平采用南京建成生物工程研究所试剂盒检测，按照厂家说明进行。
1.4 组织学分析
肝脏、附睾脂肪和肾周脂肪用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片厚度为4μm，苏木精-伊红染色。肝脏用OCT冷冻包埋剂包埋，切片厚度为8μm，油红O染色。染色切片在NikonEclipse E100光镜下观察。
1.5 口服糖耐量实验(OGTT)
OGTT是在禁食12小时后进行的，按照2 g/kg（葡萄糖/体重）的标准给小鼠灌胃葡萄糖标准溶液（200 g/L），从尾静脉收集一滴外周血，在葡萄糖灌胃后的0、15、30、60、90和120分钟用血糖仪测定血糖水平。
1.6 肠道菌群分析
用AxyPrepDNA试剂盒（AXYGEN公司）从解剖时所取的结肠部位的粪便样本中提取基因组DNA。PCR扩增原核核糖体RNA基因的16S rRNA 的V3-V4 区通用引物 343F-806R(5'-TACGGRAGGCAGCAG-3'， 5'-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3')扩增。扩增条件：94℃预变性5 min，95℃变性30s，56℃退火30s，68℃延伸45s ，共计35个循环，68℃延伸5min。，扩增产物纯化后用QuantiFluor™-ST蓝色荧光定量系统（Promega公司）进行检测定量，然后构建Miseq文库，进行上机测序。将Miseq测序得到的序列进行拼接，经过质控和过滤，对样本进行OTU聚类分析和物种分类学分析。
Mothur 1.30.2软件用于计算α多样性的估值，Qiime 1.9.1软件生成各分类学水平丰度表并进行Beta多样性距离计算。采用UPGMA对样本进行分层聚类。利用R软件对unweighted UniFrac距离矩阵进行主坐标分析。利用KEGG通路数据库中的数据，利用PICRUSt对微生物群落功能进行预测。
1.7 短链脂肪酸分析
利用气相色谱-质谱联用法分析粪便中的衍生化的短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）。
1.8 数据分析
数据用mean±SEM表示。采用SPSS 26 软件进行统计分析。统计差异通过ANOVA（单因素方差分析）进行分析，P<0.05为有统计学差异。与NFD的差异性比较用#表示（#表示P<0.05，##表示P<0.01，###表示P<0.001），与HSD的差异性比较用*表示（*表示P < 0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001），ns表示不显著。
2、结果与讨论
2.1 体重变化
由图1-图2可看出，与NFD组相比，HSD组的体重持续上升且整个周期的体重增长量有极显著差异（p<0.001）。与NFD或HSD组相比，HSD＋BC69-1组体重上升速度低于HSD组且增长量有差异（p<0.05），高于NFD组但无统计学意义上差异，HSD＋BC69-2体重上升与HSD组类似，与NFD组比有极显著差异（p<0.001），这表明3×105 CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69预防性灌胃能够减小高糖高脂饲料引起的小鼠体重的上升。
针对各组的食物摄入和能量摄入结果如图3-图4。结果显示：HSD组、HSD+BC69-1组的能量摄入略高于NFD组，HSD+BC69-2组的能量摄入显著高于NFD组。HSD+BC69-1组的能量摄入与HSD组基本相同，无统计学差异。在一定程度上表明了HSD+BC69-1组的体重相对于HSD组的降低与食欲降低、热量摄入的减少无关。
2.2 炎症因子
本发明血清中的TNF-α和IL-6的含量测定结果如图5-图6所示。由图5-图6可以看出，与NFD组相比，HSD组的TNF-α和IL-6均上升，且有显著性差异（p<0.01），表明持续摄入高糖高脂饲料能够使机体发生炎症反应。与HSD组相比，HSD＋BC69-1组的TNF-α有极显著下降（p<0.001），且与NFD组相比无统计学差异；HSD＋BC69-2组的TNF-α水平与HSD无统计学差异，与NFD组相比有极显著上升（p<0.001）。HSD＋BC69-1组的IL-6与HSD组相比下降，但无统计学差异，HSD＋BC69-1组的IL-6与NFD组相比上升，且有差异（p<0.05）；HSD＋BC69-2组的IL-6水平与HSD组无统计学差异，HSD＋BC69-2组的IL-6与NFD组相比上升，且有显著差异（p<0.01）。以上结果表明长期摄入高糖高脂饲料能够使小鼠产生炎症反应，3×105 CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69灌胃对高糖高脂引起的炎症反应有一定的预防作用，但无治疗作用。
2.3 组织质量及形态
为了探究凝结芽孢杆菌BC69摄入对小鼠组织的影响，在实验周期结束后，通过对小鼠实行安乐死处置，对小鼠进行解剖，称取小鼠附睾丸脂肪（Epididymal fat）、肾周脂肪（Perirenal fat）和肝脏组织（Liver）的湿重并记录，同时取小鼠的前述组织用多聚甲醛固定后进行染色分析，对附睾丸脂肪和肝脏组织进行了石蜡切片的制作和HE染色，对肝脏组织进行了冷冻切片的制作和油红O染色。
由图7可以看出，与NFD组相比，HSD组的肝脏、附睾丸脂肪和肾周脂肪的重量都增加，且有极显著差异（p<0.001）；与HSD组相比，HSD＋BC69-1组的肝脏和附睾丸脂肪重量有所减少，且有极显著差异差异（p<0.05），肾周脂肪重量有所减少，但无统计学差异，HSD＋BC69-2组各组织重量与HSD组无统计学差异。结果表明，高脂饮食能够使得肝脏、附睾丸脂肪和肾周脂肪的重量显著增加，3×105 CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69灌胃对肝脏、附睾丸脂肪重量的增加有显著性预防效果。
小鼠的附睾脂肪HE染色结果如图8所示，其中脂肪细胞变大表示脂肪的积累增多，且一般脂肪细胞的大小与上述附睾丸脂肪重量呈正相关。由图8可以看出，与NFD组相比，HSD组发生明显的气球样变化；与HSD组相比，HSD＋BC69-1、HSD＋BC69-2组的脂肪细胞发生气球样变化的面积变小，HSD＋BC69-1组效果优于HSD＋BC69-2组。以上结果表明，持续摄入高糖高脂饲料能够使小鼠的脂肪细胞面积增大，增加小鼠的脂肪，但在高糖高脂喂养的基础上持续预防性灌胃凝结芽孢杆菌BC69能够一定程度上使小鼠附睾脂肪组织细胞面积变小，减少小鼠的脂肪积累，表明3×105 CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69灌胃能够起到减少小鼠附睾脂肪积累的作用。
小鼠肝脏组织HE染色结果如图9所示。结果显示：正常组（NFD）细胞排列整齐，肝索清晰，未发现显著的炎性细胞浸润和炎症灶。与NFD组相比，模型组（HSD）细胞核挤向一边，肝细胞气泡样变大，细胞排列不整齐，肝索不清晰，胞浆内有较多的空泡（脂肪滴）。与HSD组相比，HSD＋BC69-1组空泡数量有所减少，HSD＋BC69-2组无明显变化。
小鼠肝脏组织油红O染色结果如图10所示，其中染上红色的面积与脂肪堆积程度呈正比，从图10中可看出，与NFD相比，HSD组的红色面积明显变多，提示肝脏脂肪堆积严重；与HSD组相比，HSD＋BC69-1和HSD＋BC69-2组的红色面积有所减少，其中HSD＋BC69-1组变化更加明显，综合以上结果表明，持续高糖高脂饲料的摄入能够增加肝脏的脂肪积累，预防性灌胃3×105 CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69对高糖高脂饲料喂养下小鼠肝脏脂肪的堆积有一定的改善作用。
2.4 对记忆能力的影响
为了研究凝结芽孢杆菌BC69的摄入对小鼠记忆能力的影响，在实验周期结束前，我们用小鼠进行了水迷宫实验，结果如图11和图12所示，与NFD组相比，HSD组在目标象限的距离和时间减少，且有显著差异（p<0.05）；与HSD组相比，HSD＋BC69-1在目标象限移动的时间显著增加（p<0.05）。以上结果表明，摄入高糖高脂饲料使记忆能力显著下降，3×105CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69灌胃对这种记忆能力下降有一定缓解作用。
2.5 对短链脂肪酸的影响
在实验周期结束后取NFD、HSD、HSD＋BC69-1和HSD＋BC69-2四组小鼠粪便样品对其SCFAs进行测定，实验结果如图13所示。由图13 A可知，与NFD组相比，HSD和HSD＋BC69-2组的乙酸含量下降，且有显著性差异（p<0.01），HSD＋BC69-1组的乙酸含量下降，且有统计学差异（p<0.05）；与HSD组相比，HSD＋BC69-1组的乙酸上升，且有显著性差异（p<0.05），HSD＋BC69-2组无明显变化。由图13 B可知，与NFD组相比，HSD和HSD＋BC69-2组的丙酸下降，且有统计学差异（p<0.05），HSD＋BC69-1组的丙酸虽然下降，但无统计学差异；与HSD组相比，HSD＋BC69-1组的丙酸有所上升，但无统计学上的差异性，HSD＋BC69-2组的丙酸无明显差异。由图13 C可知，与NFD组相比，HSD和HSD＋BC69-2组的丁酸下降，且有显著差异（p<0.01），HSD＋BC69-1组的丁酸无明显差异；与HSD组相比，HSD＋BC69-1组的丁酸显著上升，且有显著差异（p<0.01），但HSD＋BC69-2组的丁酸无明显差异。以上结果表明当小鼠长期摄取高糖和高脂饲料能够使小鼠粪便中的SCFAs减少，而3×105 CFU/g的凝结芽孢杆菌BC69灌胃对SCFAs的减少，尤其是丁酸的减少起到明显的预防作用，但无治疗作用。
2.6 对肠道菌群的影响
2.6.1 肠道微生物群的OTUs和Alpha多样性分析
为了探究高糖高脂饲料和凝结芽孢杆菌BC69对小鼠肠道菌群的影响，随机从NFD、HSD、HSD＋BC69-1和HSD＋BC69-2四组小鼠粪便样品中每组随机选取3个对其肠道菌群进行测序，在所选取的12个样本中鉴定出589个OTUs，包括11个门、87个科和177个属，根据维恩图显示，四组共有的OUT有337个。
2.6.2 层级聚类和主坐标分析（principal co-ordinates analysis，PCoA）
为了探究高糖高脂饲料和凝结芽孢杆菌BC69对小鼠肠道菌群结构的影响，我们对测序所得的OTUs进行层级聚类和PCoA分析，结果如图14所示，从分类水平为OUT的层级聚类分析结果图中可以看出，高糖高脂饲料和凝结芽孢杆菌BC69的摄入改变了肠道菌群的整体结构；对OTUs丰度矩阵通过Unweighted UniFrac distance算法得出的PCoA显示，4组样品间肠道微生物群落的β-多样性存在显著差异，表明肠道菌群组成成分发生了明显的改变，HSD组与HSD+BC69-1组在PC2的维度上有差异，HSD+BC69-2在这一维度上的变化介于两者之间。
ANOSIM相似性分析是一种非参数检验，用来检验组间差异是否显著，即是否大于组内差异，从而判断分组是否有意义。基于Bray-Curtis算法计算两两样品间的距离。如图15所示，ANOSIM分析结果表明，HSD、HSD+BC69-1组内差异较小，分组合理（ANOSIM，R=0.5772，P=0.003）。
2.6.3 小鼠粪便菌群物种组成分析
2.6.3.1 小鼠粪便肠道菌群物种组成分析（门水平）
如图16所示，各组小鼠粪便样本在门水平的细菌菌群丰度分布，从图中可以看出，各小鼠粪便中的优势菌群主要有厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidota），而放线菌门（Actinobacteriota），脱硫菌门（Desulfobacterota）和Campilobacterota等占比较低，在小鼠粪便中的各菌群占比有所不同。从图17中可看出，高糖高脂喂养的模型组小鼠的Firmicutes/Bacteroidota比例相较于正常对照组也有所增加，凝结芽孢杆菌BC69的预防性灌胃显著减少了Firmicute的比例，增加了Bacteroidota的比例，改善了因饲喂高糖高脂饲料引起的Firmicute/Bacteroidota的升高，对肠道菌群恢复正常水平有一定调节作用。因此，凝结芽孢杆菌BC69-1通过预防作用能够使高糖高脂饮食引发的肠道菌群失调问题得到改善。
2.6.3.2 小鼠肠道菌群物种组成分析（科水平）
如图18-图19所示，各组小鼠粪便样本在科水平的细菌菌群丰度分布，各小鼠粪便中的优势菌群（在各组样本所占比例都大于5%）主要有Erysipelotrichaceae，Muribaculaceae和毛螺菌科（Lachnospiraceae），而双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae），Ruminococcaceae，Helicobacteraceae，Atopobiaceae，Lactobacillaceae和Prevotellaceae占比较低。
其中高糖高脂饲料能够使Erysipelotrichaceae，Lachnospiraceae，Ruminococcaceae和Helicobacteraceae增加，通过凝结芽孢杆菌BC69预防性灌胃能够改善高糖高脂饲料所引起的增加；高糖高脂饲料能够使Bifidobacteriaceae和Muribaculaceae减少，通过凝结芽孢杆菌BC69预防性灌胃能够改善高糖高脂饲料所引起的减少。
2.6.3.3 小鼠肠道菌群物种组成分析（属水平）
如图20-图22所示，各分组小鼠粪便样本在属水平的细菌菌群丰度分布，各小鼠粪便中的主要菌群有Ileibacterium，Allobaculum，Anaerotrucus，Lachnospiraceae_NK4A136_group，Dubosiella， Bifidobacterium和Eubacterium_xylanophilum_group等。其中高糖高脂饲料能够使Ileibacterium，Anaerotrucus，Dubosiella和Lachnospiraceae_NK4A136_group增加，通过凝结芽孢杆菌BC69预防性灌胃能够改善高糖高脂饲料所引起的增加；高糖高脂饲料能够使Bifidobacterium和Eubacterium_xylanophilum_group减少，通过凝结芽孢杆菌BC69预防性灌胃能够改善高糖高脂饲料所引起的减少。
2.6.4 功能预测分析
2.6.4.1 PICRUST2功能预测
PICRUSt是针对16S扩增子测序结果进行功能预测的一款软件包。首先通过PICRUSt（PICRUSt流程存储了greengene id对应的COG信息和KO信息）对OTU丰度表进行标准化，即去除16S marker gene在物种基因组中的copy数目的影响；然后通过每个OTU对应的greengene id，获得OTU对应的COG家族信息和KEGG Ortholog (KO)信息；并计算各COG的丰度和KO丰度。根据COG数据库的信息，可以从eggNOG数据库中解析到各个COG的描述信息，以及其功能信息，从而得到功能丰度谱；根据KEGG数据库的信息，可以获得KO、Pathway、EC信息，并能根据OTU丰度计算各功能类别的丰度。此外，针对Pathway，运用PICRUSt可获得代谢通路的3个水平信息，并分别得到各个水平的丰度表。
如图23所示，利用PICRUSt2的16S rRNA数据预测KEGG模块的代谢通路(每组n=3)结果显示，在HSD喂养的小鼠中，补充凝结芽孢杆菌BC69-1对肠道微生物组功能潜力的影响得到了显示，HSD喂养下补充凝结芽孢杆菌BC69-1使得代谢通路的表现更加接近NFD。
2.6.4.2 BugBase表型预测
BugBase（https://bugbase.cs.umn.edu/index.html）是一种微生物组分析工具，可以确定微生物组样本中存在的高水平表型，能够进行表型预测。BugBase首先通过预测的16S拷贝数对OTU进行归一化，然后使用提供的预先计算的文件预测微生物表型。其中表型类型包括革兰氏阳性（Gram Positive）、革兰氏阴性（Gram Negative）、生物膜形成（Biofilm Forming）、致病性（Pathogenic）、移动元件（Mobile Element Containing）、氧需求（Oxygen Utilizing，包括Aerobic、Anaerobic、facultatively anaerobic）及氧化胁迫耐受（Oxidative Stress Tolerant）七大类。
根据基于BugBase的表型预测结果可以看到，所有样本中都是厌氧菌、革兰氏阳性菌占主体，在潜在致病性这一维度上，HSD+BC69-1组潜在致病性最低，表现最优。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
序列表
<110> 善恩康生物科技（苏州）有限公司
<120> 凝结芽孢杆菌在制备改善高血糖高血脂引起的机体功能下降的食品或药物方面的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 813
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
tgcggacctt ttaaagcttg cttttaaaag gttagcggcg gacgggtgag taacacgtgg 60
gcaacctgcc tgtaagatcg ggataacgcc gggaaaccgg ggctaatacc ggatagtttt 120
ttcctccgca tggaggaaaa aggaaagacg gcttcggctg tcacttacag atgggcccgc 180
ggcgcattag ctagttggtg gggtaacggc tcaccaaggc aacgatgcgt agccgacctg 240
agagggtgat cggccacatt gggactgaga cacggcccaa actcctacgg gaggcagcag 300
tagggaatct tccgcaatgg acgaaagtct gacggagcaa cgccgcgtga gtgaagaagg 360
ccttcgggtc gtaaaactct gttgccgggg aagaacaagt gccgttcgaa cagggcggcg 420
ccttgacggt acccggccag aaagccacgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac 480
gtaggtggca agcgttgtcc ggaattattg ggcgtaaagc gcgcgcaggc ggcttcttaa 540
gtctgatgtg aaatcttgcg gctcaaccgc aagcggtcat tggaaactgg gaggcttgag 600
tgcagaagag gagagtggaa ttccacgtgt agcggtgaaa tgcgtagaga tgtggaggaa 660
caccagtggc gaaggcggct ctctggtctg taactgacgc tgaggcgcga aagcgtgggg 720
agcaaacagg attagatacc ctggtagtcc acgccgtaaa cgatgagtgc taagtgttag 780
agggtttccg ccctttagtg ctgcagctaa cgc 813
Claims (2)
1.一种具有降低高血糖高血脂功效的药物，其特征在于，所述药物以凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans）或其次级代谢产物为主要活性成分；所述凝结芽孢杆菌已于2021年11月10日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号为CGMCCNo.23766，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所；
所述凝结芽孢杆菌的含菌量为 3×105CFU/g。
2.一种凝结芽孢杆菌在制备具有降低高血糖高血脂功效的药物中的应用，其特征在于，所述药物的功能选自如下任一项：
（1）降低高糖高脂引起的体重；
（2）预防高糖高脂引起的炎症反应；
（3）预防高糖高脂引起的肝脏、附睾丸脂肪重量增加；
（4）缓解高糖高脂引起的记忆能力下降；
（5）预防高糖高脂引起的短链脂肪酸减少；
（6）改善高糖高脂引起的肠道菌群失调；
所述凝结芽孢杆菌已于2021年11月10日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号为CGMCC No.23766，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所。
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