CN114478355B - 一种吲哚啉衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚啉衍生物的合成方法。该反应是利用三取代芳香胺1与碘叶立德2在可见光驱动的下进行反应。本方法仅使用可见光作为绿色能源进行驱动，无需任何催化剂以及添加剂，反应条件温和，易于操作，并能通过流动光化学的方法进行大量合成。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种吲哚啉衍生物的合成方法。
背景技术
吲哚啉衍生物是医药和农药合成中常用的中间体，构成了一系列活性分子和天然产物的核心。因此，开发高效且简便的吲哚啉衍生物的构建方法是有机合成方法学中的一个重要分支题。如下式所示，2018年山东大学王瑶课题组通过热催化的方法使用三取代芳香胺与碘叶立德反应，成功构建了一系列的吲哚啉衍生物，然而该方案还需要使用到额外的氢化钙作为添加剂。因此，开发不需要使用额外催化剂以及添加剂的方法构建吲哚啉衍生物也同样具有一定的挑战性。
发明内容
本课题组通过研究发现，在蓝色LED灯照射下，三取代芳香胺与碘叶立德即可发生反应并且无需额外的催化剂以及添加剂，从而为吲哚啉衍生物的合成提供了温和的反应途径。同时我们也尝试了使用绿色LED灯作为光源，结果表明反应速率会急速下降。
基于以上研究背景，本发明提供了一种吲哚啉衍生物的合成方法，在可见光照射的条件下，利用三取代芳香胺与碘叶立德在1,2-二氯乙烷即可进行反应，简便的制备了各种吲哚啉衍生物。本方法不需要任何催化剂以及添加剂，只需要可见光作为绿色能源进行驱动。
本发明吲哚啉衍生物的合成方法，将三取代芳香胺1与碘叶立德2于溶剂1,2-二氯乙烷中，在光照条件下进行反应，分离提纯后得到目标吲哚啉衍生物。
合成路线如下所示：
三取代芳香胺1中的取代基R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、溴或酯基。此外，氮上取代基可以为烷基或环烷基。
碘叶立德2中的取代基R2为甲基、乙基、异丙基或苄基。
所述分离提纯是通过硅胶柱层析分离纯化的方式，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，体积比20:1-5:1。
相较于现有技术，本发明的有益效果体现在：
1、所使用的原料容易制备，并且大多数三取代芳香胺可以商业购买。
2、无需使用任何催化剂以及添加剂，仅仅只需要普通蓝色LED灯进行光照。
3、反应条件温和，易于操作，并能通过流动光化学的方法进行大量合成。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细说明。
实施例1：
在10mL反应瓶中，加入化合物1a(0.1mmol,12.1mg)、2a(0.2mmol,72.8mg)以及DCE(1mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：72％。
化合物3aa经测试：
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实施例2：
在10mL反应瓶中，加入化合物1b(0.2mmol,27.8mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：41％。
化合物3ba经测试：
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实施例3：
在10mL反应瓶中，加入化合物1c(0.2mmol,31.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：48％。
化合物3ca经测试：
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实施例4：
在10mL反应瓶中，加入化合物1d(0.2mmol,39.8mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：47％。
化合物3da经测试：
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高分辨：计算值：[M+H]+＝328.0184，实测值：328.0174
实施例5：
在10mL反应瓶中，加入化合物1e(0.2mmol,27.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：52％。
化合物3ea经测试：
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实施例6：
在10mL反应瓶中，加入化合物1f(0.2mmol,30.2mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：47％。
化合物3fa经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.05(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.6,2.6 Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,2H),3.78(d,J＝4.4Hz,9H),2.74(s,3H).
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高分辨：计算值：[M+H]+＝280.1185，实测值：280.1182.
实施例7：
在10mL反应瓶中，加入化合物1g(0.2mmol,38.6mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：41％。
化合物3ga经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.8 Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,2H),3.80(s,6H),2.87(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.4,166.6,155.5,132.9,128.3,124.5,119.6, 105.9,61.3,61.1,60.3,53.4,34.0,14.4.
高分辨：计算值：[M+H]+＝322.1291，实测值：322.1278.
实施例8：
在10mL反应瓶中，加入化合物1h(0.2mmol,27.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：23％。
化合物3ha经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.77(s,6H),2.96(s,3H),2.36(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝170.1,151.2,132.9,126.5,124.4,121.4,119.9, 62.9,62.2,53.1,40.0,19.3.
高分辨：计算值：[M+H]+＝264.1236，实测值：124.1224.
实施例9：
在10mL反应瓶中，加入化合物1i(0.2mmol,29.8mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：55％。
化合物3ia经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝6.41(s,1H),6.22(s,1H),3.85(s,2H),3.77(s, 6H),2.74(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝170.7,153.3,140.0,136.0,122.3,122.2,106.9, 64.0,62.4,53.0,35.9,21.6,18.5.
实施例10：
在10mL反应瓶中，加入化合物1j(0.2mmol,29.4mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：49％。
化合物3ja经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.41(d,J＝6.3Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),6.88–6.81(m,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),4.69–4.63(m,1H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.56–3.50(m,1H),3.17–3.09(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.84–1.77(m,1H),1.30–1.20(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.8,168.7,154.6,130.2,127.6,124.6,119.7, 111.3,70.6,64.7,53.2,52.5,52.0,27.2,25.5.
实施例11：
在10mL反应瓶中，加入化合物1k(0.2mmol,33.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：61％。
化合物3ka经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.14(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.96–6.88(m, 1H),6.53–6.48(m,1H),4.71–4.64(m,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.11–3.02(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.99–1.89(m,1H),1.29–1.20(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.3,168.3,158.5,156.1,150.9,125.7,125.6, 117.0,116.7,114.8,114.6,111.6,111.6,71.1,64.7,53.4,52.7,52.5,27.2,25.6.
实施例12：
在10mL反应瓶中，加入化合物1l(0.2mmol,36.2mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：45％。
化合物3la经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.18–7.14(m,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.70–4.64(m,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.55–3.47(m,1H),3.11–3.03(m,1H),2.00–1.89(m,2H),1.85–1.77(m,1H),1.30–1.17(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.3,168.2,153.3,130.2,127.6,126.1,124.3, 112.1,77.0,64.5,53.5,52.7,52.0,27.1,25.5.
实施例13：
在10mL反应瓶中，加入化合物1m(0.2mmol,45.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：48％。
化合物3ma经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.55–3.47(m,1H),3.11–3.02(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.85–1.77(m,1H),1.30–1.16(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.3,168.2,153.7,133.0,130.4,126.6,112.6, 111.2,71.0,64.4,53.5,52.7,51.9,27.1,25.5.
高分辨：计算值：[M+H]+＝354.0341，实测值：354.0333.
实施例14：
在10mL反应瓶中，加入化合物1n(0.2mmol,32.2mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：47％。
化合物3na经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.23(s,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.52(d, J＝8.0Hz,1H),4.67–4.61(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.13–3.05(m,1H),2.29(s,3H),1.97–1.87(m,2H),1.82–1.75(m,1H),1.31–1.18(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.9,168.9,152.5,130.9,129.1,127.9,124.6, 111.3,70.8,64.8,53.2,52.5,52.3,27.2,25.5,20.8.
实施例15：
在10mL反应瓶中，加入化合物1o(0.2mmol,35.4mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：70％。
化合物3oa经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.84–6.79(m,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.68–4.62(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.11–3.02(m,1H),1.96–1.88(m,2H),1.84–1.76(m,1H),1.32–1.21(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.7,168.7,153.9,148.8,125.5,116.3,113.3, 112.0,71.0,65.0,56.0,53.3,52.8,52.5,27.3,25.6.
实施例16：
在10mL反应瓶中，加入化合物1p(0.2mmol,35.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：61％。
化合物3pa经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝6.49(s,1H),6.29(s,1H),4.64–4.58(m,1H), 3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.57–3.50(m,1H),3.15–3.07(m,1H),2.26(d,J＝4.8Hz,6H),1.99–1.84(m,2H),1.70–1.62(m,1H),1.42–1.32(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝170.3,168.5,155.6,140.2,137.2,123.8,120.5, 110.0,71.8,64.5,52.9,52.4,52.4,27.1,25.3,21.5,19.2.
实施例17：
在10mL反应瓶中，加入化合物1q(0.2mmol,32.2mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：20％。
化合物3qa经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.16(m,1H),6.74(t,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),3.83(s,4H),3.72(s,4H),2.71–2.62(m,1H),1.94(t,J＝11.8Hz,2H),1.72(d,J＝13.5Hz,1H),1.56–1.43(m,2H),1.40–1.28(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.3,146.5,130.5,129.2,119.9,115.2,104.0, 57.1,52.5,45.0,23.0,22.2.
高分辨：计算值：[M+H]+＝290.1392，实测值：290.1380.
实施例18：
在10mL反应瓶中，加入化合物1r(0.2mmol,35.0mg)、2a(0.4mmol,145.6mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：45％。
化合物3ra经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.14(m,1H),6.67(t,J＝7.5Hz,1H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),4.44–4.38(m,1H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.53–3.45(m,1H),3.15–3.07(m,1H),1.99–1.63(m,6H),1.56(d,J＝10.4Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.8,169.6,152.0,129.8,126.3,124.2,117.1, 107.1,69.2,66.8,53.0,52.5,48.0,31.4,27.8,26.6,26.5.
实施例19：
在10mL反应瓶中，加入化合物1a(0.2mmol,24.2mg)、2b(0.4mmol,144.8mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：67％。
化合物3ab经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(t,J＝8.3Hz,1H),6.78–6.73(m,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.28–4.19(m,4H),3.87(s,2H),2.79(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝169.2,152.6,129.8,126.4,125.2,118.1,107.9, 62.0,61.5,35.6,14.0.
高分辨：计算值：[M+H]+＝278.1392，实测值：278.1380.
实施例20：
在10mL反应瓶中，加入化合物1j(0.2mmol,29.4mg)、2c(0.4mmol,194.4mg)以及DCE(2mL)于蓝光照射下进行反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全后减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1-5:1，本实施例优选 V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:1]，即得到纯净的产物，黄色固体，产率：40％。
化合物3jc经测试：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.26(m,8H),7.23–7.17(m,3H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),5.21–5.05(m,4H),4.71–4.63(m,1H),3.55–3.46(m,1H),3.15–3.06(m,1H),1.93–1.83(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.26–1.13(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,300K):δ(ppm)＝168.9,168.0,154.6,135.3,135.0,130.2,128.5, 128.5,128.2,127.9,127.6,124.4,119.7,111.4,70.5,67.6,67.3,64.8,51.9,27.0,25.5.
Claims (2)
1.一种吲哚啉衍生物的合成方法，其特征在于：
三取代芳香胺1与碘叶立德2于溶剂DCE中，在蓝色LED灯的照射下进行反应，分离提纯后得到目标吲哚啉衍生物；
合成路线如下所示：
三取代芳香胺1中的取代基R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、溴或酯基；氮上取代基为烷基或环烷基；
碘叶立德2选自2a、2b或2c：
其中Ar为2-OMeC6H4。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
反应结束后分离提纯获得目标产物；所述分离提纯是通过硅胶柱层析分离纯化的方式，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，体积比20:1-5:1。
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