CN114470227B - 一种矿化载药酵母仿生微纳机器人及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种矿化载药酵母仿生微纳机器人及其制备方法和应用，所述矿化载药酵母仿生微纳机器人包括酵母细胞、位于酵母细胞内部的生物矿化的纳米脚手架、内陷于所述纳米脚手架中的药物以及酵母细胞外部的碳酸盐结晶。内部生物矿化的纳米脚手架大大提高药物的负载量，在胃酸的情况下，碳酸钙分解产生二氧化碳气体，推动机器人迅速附着与胃粘液部位，大大提高胃部的给药效率。

Description

一种矿化载药酵母仿生微纳机器人及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种矿化载药酵母仿生微纳机器人及制备方法和应用。
背景技术
胃癌、幽门螺旋杆菌感染、胃溃疡等胃部常见疾病严重危害人类的健康。由于胃部的特殊生理因素，如强酸性、快速胃排空、胃蛋白酶消化作用、胃粘液屏障、表面积大等，传统药物很难直接到达胃部病灶。而近几年，随着微纳生物机器人的发展，为胃部给药带来了新的技术手段。微纳生物机器人能够将环境中的化学能转换为自身的动能，从而能够主动的将药物递送到病灶部位。
目前，研究者通过在镁微球或锌微球表面层层喷涂或沉积方法，制备了载药镁基微纳机器人和锌基微纳机器人。利用镁、锌在胃酸中的反应，产生氢气，推动微纳机器人粘附到胃粘膜部位，达到直接胃部给药目的。该类微纳机器人用于药物运输面临主要挑战有：1)需要镁、锌、铂等金属，制备成本昂贵；2)通过层层喷涂或金属沉积方式需要特殊的设备，且制备工艺复杂，产量小，不适合大规模制备；3)此类微纳生物机器人通过粘附的方式，将药物负载到镁球或锌球的表面，药物负载量低；4)此类微纳生物机器人含有大量的重金属，生物安全性差。因此，为了更有效的将药物运输到胃部病灶部位，急需开发一种简单、低成本、大规模合成、载药量高、生物相容性优良的微纳生物机器人。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提出了一种矿化载药酵母仿生微纳生物机器人及其制备和应用，所述矿化载药酵母仿生微纳机器人，包括酵母细胞、酵母细胞内部的生物矿化的纳米脚手架、负载的药物和外部花状的碳酸钙结晶构成。内部生物矿化的纳米脚手架大大提高药物的负载量，在胃酸的情况下，碳酸钙分解产生二氧化碳气体，推动机器人迅速附着与胃粘液部位，大大提高胃部的给药效率。
具体通过以下技术方案实现：
一种矿化载药酵母仿生微纳机器人，包括酵母细胞、位于酵母细胞内部的生物矿化的纳米脚手架、内陷于所述纳米脚手架中的药物以及酵母细胞外部的碳酸盐结晶。
进一步地，所述酵母细胞为酿酒酵母、葡萄汁有孢汉逊酵母、季也蒙有孢汉逊酵母、东方伊萨酵母、毕赤克鲁维酵母、膜璞毕赤酵母、美极梅奇酵母、红冬孢酵母和假丝酵母中的一种或多种。
进一步地，所述生物矿化的纳米脚手架成分为碳酸钙、二氧化硅、四氧化三铁和羟基磷灰石中的一种或多种。
进一步地，所述内陷于纳米脚手架中的药物为小分子药物、基因药物和蛋白药物中的一种或多种。
进一步地，所述酵母细胞外部的碳酸盐结晶成分为碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌中的一种或多种。
本发明还提供上述矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法，包括以下步骤：
(1)将酵母细胞与钙盐、镁盐或锌盐共孵育，然后离心纯化，以制备生物矿化酵母细胞；共孵育温度为25-37℃，共孵育时长为1-6h；
(2)将步骤(1)中制备的生物矿化酵母细胞与药物混合后共孵育，然后离心纯化，以制备载药矿化酵母细胞；共孵育温度为25-37℃，共孵育时长为1-24h；
(3)将步骤(2)中制备的载药矿化酵母细胞与表面活性剂、钙盐或镁盐或锌盐溶解到乙醇中，之后加入可溶性碳酸盐乙醇水溶液，室温搅拌，静置，得到酵母免疫微纳生物机器人前驱体；
(4)将步骤(3)中制备的混合液静置24-48小时，之后离心纯化，50-60℃真空干燥48-72h，得到矿化载药酵母仿生微纳生物机器人。
进一步地，生物矿化酵母细胞与所述药物的质量比为(5-10)：1。
进一步地，步骤(3)中，所述表面活性剂为阳离子表面活性剂，阳离子表面活性剂吸附在负电荷的酵母微囊表面，载凝血药物的酵母微囊：阳离子表面活性剂：乙醇的质量比为1：(0.05-0.5)：(50-100)。
阳离子表面活性剂包括烷基三甲基溴化铵、烷基三甲基氯化铵、烷基苄基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵和烷基吡啶氯化物中的一种或多种。
步骤(3)中可溶性碳酸盐：金属盐的摩尔比为1:1，使得碳酸根与金属离子反应完全。
本发明还提供矿化载药酵母仿生微纳机器人可应用于制备胃部靶向药。具体的，本发明所提供矿化载药酵母仿生微纳机器人可制成胃部疾病治疗药物的口服剂型。
所述胃部疾病包括但不限于胃炎、胃息肉、胃结石、胃反流病、胃癌、幽门梗阻、胃溃疡、幽门螺旋杆菌感染。
本发明具有如下优点：
1.以酵母细胞为载体制备微纳生物机器人，材料来源经济广泛，以可食用酵母为原材料，安全无毒，生物相容性好；
2.通过凝胶-溶胶原理在酵母细胞半边原位生长花状碳酸盐结晶，不需要特殊的设备，制备工艺简单，可大量生产，适合大规模制备；
3.利用生物矿化的方式生长出纳米脚手架，通过简单的孵育，将药物固定于酵母细胞内部，药物负载量高。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为矿化载药酵母仿生微纳机器人的结构示意图；
图2为矿化载药酵母仿生微纳机器人的扫描电镜图及元素分析图；
图3为非矿化状态下负载姜黄素的酵母仿生微纳机器人和矿化状态下负载姜黄素的酵母仿生微纳机器人的荧光成像对比图，其中，图3(1)为非矿化状态下负载姜黄素的酵母仿生微纳机器人的荧光成像图，图3(2)为矿化状态下负载姜黄素的酵母仿生微纳机器人的荧光成像图；
图4为通过荧光光谱法(激发波：488nm，发射波：520nm)检测姜黄素的药物负载量的实验结果。
附图标记：
1-酵母细胞；2-矿化纳米脚手架；3-药物；4-碳酸盐结晶。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种矿化载药酵母仿生微纳机器人，矿化载药酵母仿生微纳机器人包括酵母细胞、酵母细胞内部的生物矿化的纳米脚手架、负载的药物和外部花状的碳酸钙结晶。内部生物矿化的纳米脚手架大大提高药物的负载量，在胃酸的情况下，碳酸钙分解产生二氧化碳气体，推动机器人迅速附着与胃粘液部位，大大提高胃部的给药效率。
在一些具体的实施例中，生物矿化的纳米脚手架成分为碳酸钙、二氧化硅、四氧化三铁和羟基磷灰石中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，内陷于纳米脚手架中的药物为小分子药物、基因药物和蛋白药物中的一种或多种。
在一些具体的实施例中，酵母细胞外部的碳酸盐结晶成分为碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌中的一种或多种。
本发明还提供了上述矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法，包括：(1)将酵母细胞与钙盐、镁盐或锌盐共孵育，然后离心纯化，以制备生物矿化酵母细胞；
(2)将步骤(1)中制备的生物矿化酵母细胞与药物混合后共孵育，然后离心纯化，以制备载药矿化酵母细胞；
(3)将步骤(2)中制备的载药矿化酵母细胞与表面活性剂、钙盐或镁盐或锌盐溶解到乙醇中，之后加入可溶性碳酸盐乙醇水溶液，室温搅拌，静置，得到酵母免疫微纳生物机器人前驱体；
(4)将步骤(3)中制备的混合液静置，之后离心纯化，真空干燥得到矿化载药酵母仿生微纳生物机器人。
其中，酵母细胞可选自酿酒酵母、葡萄汁有孢汉逊酵母、季也蒙有孢汉逊酵母、东方伊萨酵母、毕赤克鲁维酵母、膜璞毕赤酵母、美极梅奇酵母、红冬孢酵母和假丝酵母中的一种或多种。
进一步地，生物矿化酵母细胞与药物的质量比为(5-10)：1。
表面活性剂为阳离子表面活性剂，阳离子表面活性剂吸附在带负电荷的酵母微囊表面，载凝血药物的酵母微囊：阳离子表面活性剂：乙醇的质量比为1：(0.05-0.5)：(50-100)。阳离子表面活性剂可选自烷基三甲基溴化铵、烷基三甲基氯化铵、烷基苄基二甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵和烷基吡啶氯化物中的一种或多种。
进一步地，步骤(3)中可溶性碳酸盐：金属盐的摩尔比为1:1。
本发明还提供矿化载药酵母仿生微纳机器人可应用于制备胃部靶向药。具体的，本发明所提供矿化载药酵母仿生微纳机器人可制成胃部疾病治疗药物的口服剂型。
所述胃部疾病包括但不限于胃炎、胃息肉、胃结石、胃反流病、胃癌、幽门梗阻、胃溃疡、幽门螺旋杆菌感染。
实施例1
一种矿化酵母仿生微纳生物机器人的制备方法：
(1)将10mg酵母细胞与1g麦芽糖置于锥形瓶中，加入100ml饱和碳酸钙溶液(Ca(OH)2)，25℃孵育1小时，之后取出溶液在4000r/min的速度下离心10min，并用超纯水洗涤三遍，制得生物矿化酵母细胞；
(2)将步骤(1)制备的矿化酵母细胞与1mg阿司匹林在25℃室温共孵育24小时，之后4000-6000rpm/min离心，超纯水洗涤三遍，得到载姜黄素酵母细胞；
(3)将步骤(2)制备的载姜黄素酵母细胞、36.4mg十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、111mg氯化钙(CaCl2)加入到50mL 50％的乙醇水溶液中，之后在剧烈搅拌的情况下滴加50mL 2.12mg/mL的碳酸钠/50％乙醇溶液(Na2CO3)。混合液室温静置24-48小时，制得生物矿化酵母仿生微纳生物机器人前驱体；
(4)将(3)中制得的生物矿化酵母仿生微纳生物机器人前驱体用硝酸铵/乙醇洗涤三次，以除去CTAB，之后放入50-60℃烘箱中真空干燥24-48小时，制得矿化载药酵母仿生微纳机器人。
图1为矿化载药酵母仿生微纳机器人的结构示意图，由图1可以看出，本发明制备的矿化载药酵母仿生微纳机器人包括了酵母细胞、位于酵母细胞内部的生物矿化的纳米脚手架、内陷于所述纳米脚手架中的药物以及酵母细胞外部的碳酸盐结晶。图2为矿化载药酵母仿生微纳机器人的扫描电镜图及元素分析图。从碳元素(C)、氧元素(O)和钙元素(Ca)分布可见，碳酸钙修饰在酵母表面。
图3为非矿化状态下负载姜黄素的酵母仿生微纳机器人与矿化状态下负载姜黄素的酵母仿生微纳机器人的荧光成像对比图，可以看出，图3(2)中的荧光强度大于图3(1)，说明了运用本发明提供的制备方法大大增加了姜黄素的负载量。
图4为荧光光谱法(激发波：488nm，发射波：520nm)检测姜黄素的药物负载量，其计算公式为：(加入的姜黄素的量-上清中的姜黄素的量/加入的姜黄素的量)×100％。未矿化的负载量仅为8％左右，矿化后的酵母仿生微纳机器人药物负载量高达60％以上。因此生物矿化的方式极大地增加了姜黄素的负载量。
实施例2
一种矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法：
(1)将100mg酵母细胞与10g麦芽糖置于锥形瓶中，加入200ml饱和碳酸钙溶液(Ca(OH)2)，37℃孵育6小时，之后取出溶液在5000r/min的速度下离心10min，并用超纯水洗涤三遍，制得矿化酵母细胞；
(2)将(1)制备的矿化酵母细胞与10mg阿司匹林在25℃室温共孵育24小时，之后4000-6000rpm/min离心，超纯水洗涤三遍，制得载阿司匹林酵母细胞；
(3)将(2)制备的载阿司匹林酵母细胞、72.8mg二烷基二甲基氯化铵、111mg氯化钙(CaCl2)加入到50mL 30％的乙醇水溶液中，之后在剧烈搅拌的情况下滴加50mL 2.12mg/mL的碳酸钠/30％乙醇溶液(Na2CO3)。混合液室温静置24-48小时，制得生物矿化酵母仿生微纳生物机器人前驱体；
(4)将(3)中制得的生物矿化酵母仿生微纳生物机器人前驱体用硝酸铵/乙醇洗涤三次，以除去CTAB，之后放入50-60℃烘箱中真空干燥24-48小时，制得矿化载药酵母仿生微纳机器人。
对实施例2所得矿化载药酵母仿生微纳机器人进行结构检测，与实施例1所得结构一致。
本发明具有如下优点：
1.以酵母细胞为载体制备微纳生物机器人，材料来源经济广泛，以可食用酵母为原材料，安全无毒，生物相容性好；
2.通过凝胶-溶胶原理在酵母细胞半边原位生长花状碳酸盐结晶，不需要特殊的设备，制备工艺简单，可大量生产，适合大规模制备；
3.利用生物矿化的方式生长出纳米脚手架，通过简单的孵育，将药物固定于酵母细胞内部，药物负载量高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种矿化载药酵母仿生微纳机器人，其特征在于，包括酵母细胞、位于酵母细胞内部的生物矿化的纳米脚手架、内陷于所述纳米脚手架中的药物以及酵母细胞外部的碳酸盐结晶；
所述矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法包括：
(1)将酵母细胞与钙盐和麦芽糖共孵育，然后离心纯化，以制备生物矿化酵母细胞；
(2)将步骤(1)中制备的生物矿化酵母细胞与药物混合后共孵育，然后离心纯化，以制备载药矿化酵母细胞；
(3)将步骤(2)中制备的载药矿化酵母细胞与表面活性剂、钙盐或镁盐或锌盐溶解到乙醇水溶液中，之后加入可溶性碳酸盐乙醇水溶液，室温搅拌，静置，得到酵母免疫微纳生物机器人前驱体；
(4)将步骤(3)中制备的混合液静置，之后离心纯化，真空干燥得到矿化载药酵母仿生微纳生物机器人；
步骤(3)中，所述表面活性剂为阳离子表面活性剂，阳离子表面活性剂吸附在负电荷的酵母表面，载药物的酵母：阳离子表面活性剂：乙醇的质量比为1：(0.05-0.5)：(50-100)。
2.根据权利要求1所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人，其特征在于，所述酵母细胞为酿酒酵母、葡萄汁有孢汉逊酵母、季也蒙有孢汉逊酵母、东方伊萨酵母、毕赤克鲁维酵母、膜璞毕赤酵母、美极梅奇酵母、红冬孢酵母和假丝酵母中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人，其特征在于，所述生物矿化的纳米脚手架成分为碳酸钙。
4.根据权利要求1所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人，其特征在于，所述内陷于纳米脚手架中的药物为小分子药物、基因药物和蛋白药物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人，其特征在于，所述酵母细胞外部的碳酸盐结晶成分为碳酸钙、碳酸镁、碳酸锌中的一种或多种。
6.一种根据权利要求1-5任一项所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将酵母细胞与钙盐和麦芽糖共孵育，然后离心纯化，以制备生物矿化酵母细胞；
(2)将步骤(1)中制备的生物矿化酵母细胞与药物混合后共孵育，然后离心纯化，以制备载药矿化酵母细胞；
(3)将步骤(2)中制备的载药矿化酵母细胞与表面活性剂、钙盐或镁盐或锌盐溶解到乙醇水溶液中，之后加入可溶性碳酸盐乙醇水溶液，室温搅拌，静置，得到酵母免疫微纳生物机器人前驱体；
(4)将步骤(3)中制备的混合液静置，之后离心纯化，真空干燥得到矿化载药酵母仿生微纳生物机器人。
7.根据权利要求6所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述生物矿化酵母细胞与所述药物的质量比为(5-10)：1。
8.据权利要求6所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人的制备方法，其特征在于，步骤(3)中可溶性碳酸盐：金属盐的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1-5任一项所述的矿化载药酵母仿生微纳机器人在制备胃部靶向药的应用。
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