CN114470204B - 一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法与应用,向金纳米粒子溶液中加入DNA1溶液,再加入PBS溶液和SDS溶液,进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA1;向金纳米粒子溶液中加入DOX‑DNA2溶液,再加入PBS溶液和SDS溶液,进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA2/DOX;将SNA1和SNA2/DOX混合,得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。本发明制备的智能金纳米粒子具有高度的肿瘤微环境选择性,可用于抗肿瘤药物的制备中,对健康细胞和组织无杀伤作用,可实现精准治疗,并延长治疗有效期,同时实现包含基因治疗、光热治疗和化学治疗的高效协同治疗。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料技术与生物医用材料领域,具体涉及一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法与应用。
背景技术
MicroRNAs (miRNAs)是一系列含约22个碱基的非编码RNA,在各种细胞进程中调控基因表达和下游蛋白,其种类与含量的变化与癌症的产生和发展密切相关。据报道,一些特定的miRNA(如miR-21和miR-155)在许多类型的肿瘤细胞中特异性高表达,对肿瘤细胞的增殖、分化和迁移等过程起到重要作用。因此采用反义寡核苷酸抑制这些致癌miRNA的表达是一种有效的肿瘤抑制方法。然而单独的核酸链段存在在体内易降解,难以克服细胞膜屏障等问题,使得其在体内的递送成为目前基于miRNA干扰技术的新型药物临床应用的最大挑战。
球形核酸是一种在纳米材料表面连接众多核酸链的新型纳米材料。与单一的核酸链段相比,球形核酸可直接穿透细胞膜实现有效的细胞内递送,同时其具有强大的抗核酸酶水解性能,有望与反义寡核苷酸结合实现致癌miRNA的抑制。然而,当反义寡核苷酸修饰的纳米粒子用于肿瘤治疗时,由于肾脏/肝脏对纳米粒子的非特异性摄取以及肿瘤细胞对纳米粒子的外排作用使得它们在肿瘤内的滞留量有限、滞留时间短,导致基于反义寡核苷酸基因的疗法无法满足临床应用的需求。
为提高疗效,有报道提出通过纳米复合材料将抑制致癌miRNA表达技术与化疗或光热治疗相结合的策略。然而,这些疗法的作用机理不同,在发挥作用时存在一定的时间和空间差异,无法实现协同抗肿瘤效应。此外,传统光热剂在肿瘤细胞和肿瘤组织周围的健康细胞中具有无差别的光热效应,在进行光热治疗时会产生明显副作用。因此,需要开发一种新型智能纳米材料。
发明内容
针对现有技术中的问题,本发明的目的是提供一种简单、易操作的实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法与应用。该方法制备的智能金纳米粒子,在利用肿瘤特异基因微环境触发光热治疗、化疗和长期胞内滞留功能的同时对其相应促瘤基因进行调控,同步实现包括选择性光热治疗、精准化疗及基因治疗的多模态治疗,显著提高肿瘤杀灭效率,且不对人体其他组织和肿瘤组织周围健康细胞产生副作用。并且智能金纳米粒子稳定性佳、易于储存,适用于大规模生产和临床应用。
一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,包括以下步骤:
向金纳米粒子溶液中加入DNA1溶液,混匀后再加入PBS溶液和SDS溶液进行混匀,静置进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA1;
向金纳米粒子溶液中加入DOX-DNA2溶液,混匀后再加入PBS溶液和SDS溶液进行混匀,静置进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA2/DOX;
将SNA1和SNA2/DOX混合,得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
进一步的,所述的金纳米粒子溶液中金纳米粒子的浓度为0.3nmol/L-3nmol/L。
进一步的,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为(50-300):1。
进一步的,盐化处理的时间为48h-96h;盐化溶液中NaCl浓度为0.1mol/L-0.5mol/L。
进一步的,实现多模态治疗的智能金纳米粒子的粒径为11-45nm;
DNA1为5’-CTGATAAGCTATTTTTTTTTT-SH-3’;
将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2;
DNA2为5’-SH-TTTTTTTTTTACCCCTATCACGATTAGCATTAATTTTCAACATCAGT-3’;
DNA3为5’-COOH-TAGCTTAT-3。
进一步的,金纳米粒子溶液通过以下过程制得:将四氯金酸溶于超纯水中,得到四氯金酸溶液,将四氯金酸溶液加热至沸腾后加入到柠檬酸钠溶液中,继续在110-120℃下进行还原反应至溶液变成酒红色,得到金纳米粒子溶液。
进一步的,四氯金酸溶液的浓度为0.05mmol/L-0.5mmol/L,柠檬酸钠溶液的浓度为25mmol/L-250mmol/L,四氯金酸与柠檬酸钠的物质的量的比为1:(1.5-7);
还原反应时间为10min-60min;
金纳米粒子溶液中金粒子的粒径为10-40nm。
一种上述方法制备的实现多模态治疗的智能金纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的,肿瘤药物为抗miR-21和miR-155细胞的药物。
进一步的,肿瘤药物为抗结肠癌细胞或乳腺癌细胞的药物。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明通过盐化法将DNA1和DOX-DNA2修饰于金纳米粒子表面,该方法简单易操作、可重复率高,所得智能金纳米粒子在生理条件与储存条件下均稳定,易于实现工业化生产与临床应用。本发明在实验过程中不产生有机废液,是一种绿色环保的制备方法。本发明无需用到大型、昂贵、高精度的仪器设备,生产成本低。本发明制备的智能金纳米粒子能够避免RNA酶和DNA酶对核酸链段的降解,可以在血液循环中稳定存在。
本发明制备的智能金纳米粒子具有高度的肿瘤微环境选择性,可用于抗肿瘤药物的制备中,对健康细胞和组织无杀伤作用,可实现精准治疗。本发明制备的智能金纳米粒子能利用并调控肿瘤微环境,并延长治疗有效期,同时实现包含基因治疗、光热治疗和化学治疗的高效协同治疗。
附图说明
图1是实施例1提供的SNA1的TEM图。其中,(a)为结构示意图,(b)为TEM图。
图2是实施例1提供的SNA2/DOX的TEM图。其中,(a)为结构示意图,(b)为TEM图。
图3是实施例2提供的加入miR-21前后SNAs (SNA1与SNA2/DOX的混合物)的UV–Vis光谱。
图4是实施例2提供的加入miR-21后SNAs (SNA1与SNA2/DOX的混合物) 的聚集状态。
图5是实施例2提供的加入miR-21前后SNAs (SNA1与SNA2/DOX的混合物)的升温曲线和光热照片。
图6是实施例5提供的SNA1+SNA2/DOX、加入FITC标记miR-155的SNA1+SNA2/DOX和FITC 标记miR-155的荧光光谱。
图7是实施例5提供的miR-155加入前后SNA1+SNA2/DOX中DOX-DNA3的释放动力学曲线。
图8为不同反应时间下的荧光光谱。
图9是实施例5提供的在PBS中孵育48h之后,加入miR-21前后SNAs (SNA1与SNA2/DOX的混合物)的粒径。
图10是实施例7提供的经SNA1+SNA2治疗后,HCT116细胞中miR-21的表达情况。
图11是实施例7提供的经SNA1+SNA2治疗后,HCT116细胞中miR-155的表达情况。
图12是实施例7提供的经不同配方治疗后,HCT116细胞的存活率。
图13是实施例7提供的经静脉注射PBS和SNA1+SNA2/DOX之后的荷瘤小鼠在有/无NIR辐照时的光热成像图。
图14是实施例8提供的纳米粒子在肿瘤组织的聚集状态。
图15是实施例8提供的经不同疗法后第21天时最终肿瘤组织的质量。
图16是实施例8提供的经不同疗法后小鼠的存活率。
图17是实施例8提供的冷冻干燥后SNA1和SNA2/DOX的UV–Vis光谱。
图18是实施例8提供的冷冻干燥后SNA1和SNA2/DOX的粒径。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做进一步说明,但不限于此。
本发明以四氯金酸作为原料,采用柠檬酸钠还原法,通过控制柠檬酸钠的浓度,反应时间,经过一步反应制备出具有不同粒径的金纳米粒子。本发明对制得的具有不同粒径的金纳米粒子进行DNA及DOX功能化,通过调控DNA的碱基序列、DOX含量、盐化过程NaCl浓度,盐化时间、温度等条件,制备出DNA/DOX修饰的球形核酸。
本发明的不同粒径的金纳米粒子的制备方法,包括以下步骤,但不限于以下步骤:
将所用玻璃仪器用王水进行清洗,然后将四氯金酸溶于超纯水中,得到0.05mmol/L-0.5mmol/L的四氯金酸溶液,将四氯金酸溶液转移到油浴锅中加热110oC-120oC至沸腾,接下来快速倒入25mmol/L-250mmol/L的柠檬酸钠溶液,继续保持加热120oC搅拌一定时间发生还原反应至溶液变成酒红色,继续加热10min确保反应完全。冷却至室温,得到金纳米粒子溶液,4oC保存。
其中,四氯金酸与柠檬酸钠的物质的量的比为1:(1.5-7);还原反应时间为10min-60min。
本发明制得的金纳米粒子溶液中金粒子是纳米级,粒径为10-40nm,分散度和球形度均好。
本发明的DNA/DOX修饰的球形核酸即实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法包括以下步骤,但不限于以下步骤:
取一定量的金纳米粒子溶液至于离心管中,然后加入DNA1溶液,混匀后静置22-26h,再分次加入PBS溶液和SDS溶液进行混匀,静置进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA1;
取一定量的金纳米粒子溶液至于离心管中,然后加入DOX-DNA2溶液,混匀后静置22-26h,再分次加入PBS溶液和SDS溶液进行混匀,静置进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA2/DOX;
将SNA1和SNA2/DOX混合,得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子,分散在PBS溶液中,4oC保存。
所述的金纳米粒子溶液中金纳米粒子的浓度为0.3nmol/L-3nmol/L。
DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为(50-300):1。
盐化过程时间为24h-96h,溶液中最终NaCl浓度为0.1mol/L-0.5mol/L。
本发明制得的DNA/DOX修饰的球形核酸即实现多模态治疗的智能金纳米粒子粒度是纳米级,粒径为11-45nm。分散度和稳定性均好。
本发明使用金纳米粒子(AuNPs)、DNA(DNA1及DNA2,其中DNA1为:5’-CTGATAAGCTATTTTTTTTTT-SH-3’,DNA2为:5’-SH-TTTTTTTTTTACCCCTATCACGATTAGCATTAATTTTCAACATCAGT-3’)和结合阿霉素(DOX)的DNA (DOX-DNA3,其中DNA3为:5’-COOH-TAGCTTAT-3,DOX通过与DNA3末端的-COOH反应修饰在DNA3末端)制备了两种类型的球形核酸(SNA1和SNA2/DOX),其中,DNA3可以通过碱基对互补杂交至DNA1链段上,DNA1与DNA2各自拥有一半与致癌miRNA碱基互补杂交的链段,因此它们可进行肿瘤特异性响应连锁反应,包括致癌miRNAs抑制(操纵基因环境)、致癌miRNAs触发药物释放(操纵化学环境)和致癌miRNAs依赖光热效应 (操纵温度环境),从而能够有效、准确地杀灭肿瘤。
本发明中金纳米粒子AuNPs作为可调控光热剂,通过单分散状态到聚集态的转变实现其光热性能的调控,并提高在肿瘤组织内的滞留量和滞留时间。SNA1和SNA2/DOX通过与致癌miRNA(miRNA-21及miRNA155)进行碱基配对,沉默致癌miRNA的基因表达实现基因疗法。其在SNA1、SNA2/DOX与肿瘤细胞中过表达miRNA-21进行杂化可使得AuNPs聚集并仅仅发生在肿瘤细胞中,进而实现治疗有效期长的肿瘤特异性光热治疗。而SNA2/DOX与肿瘤细胞中过表达的miRNA155互补配对后将释放DOX-DNA3,实现同步的基因治疗和化疗,增强协同效应。
本发明制备的智能金纳米粒子利用并调控肿瘤核酸微环境实现选择性光热治疗、精准化疗及基因治疗,并能够在肿瘤多模态治疗中的应用。
本发明制备的实现多模态治疗的智能金纳米粒子能够在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的,肿瘤药物为抗miR-21和miR-155细胞的药物。
进一步的,肿瘤药物为抗结肠癌细胞或乳腺癌细胞的药物。
下面为具体实施例。
实施例1
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取2.5mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于85mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入12.5mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为125mmol/L,继续加热搅拌至溶液变成酒红色,继续加热10min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置16h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.2mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA,得到SNA1。透射电镜如图1中(a)、(b)所示,粒径在19nm左右,分散性好。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置16h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.2mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA,得到配对有DOX-DNA3的DNA2功能化金纳米粒子(SNA2/DOX)的透射电镜如图2中(a)、(b)所示,粒径在19nm左右,分散性好。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为200:1。
将清洗之后的SNA1和SNA2/DOX分散在PBS溶液中,4oC保存。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
实施例2
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取1.5mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于88.5mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入10 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为100mmol/L,继续加热搅拌一定时间至溶液变成酒红色,继续加热30min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置16h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.2mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA1,分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置16h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.2mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA2/DOX,分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为100:1。
本发明中将两种修饰不同DNA链段(其链段分别与miRNA21有一半配对,且DNA2剩余链段与DOX-DNA3配对)的智能金纳米粒子溶液分别命名为SNA1和SNA2/DOX,并各取50uL混合均匀,加入miRNA-21混合之后静置30min,得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。智能金纳米粒子杂交前后的紫外吸收和TEM如图3和图4所示,可以明显观察到杂交之后,金纳米粒子发生聚集。如图5所示,杂交之后的金纳米粒子在近红外光照射之后,呈现出优良的光热效应。
实施例3
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取3mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于77mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入20 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为200mmol/L,继续加热搅拌一定时间至溶液变成酒红色,继续加热10min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子SNA1分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子SNA2/DOX分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为250:1。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
实施例4
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取1mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于94mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入5 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为50mmol/L,继续加热搅拌一定时间至溶液变成酒红色,继续加热10min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子SNA1分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子SNA2/DOX分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为150:1。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
实施例5
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取2mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于90mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入8 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为80mmol/L,继续加热搅拌一定时间至溶液变成酒红色,继续加热10min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.25mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.25mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的修饰有与DOX-DNA3配对的DNA2的智能金纳米粒子分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为200:1。
将修饰有与DOX-DNA3配对的DNA2的智能金纳米粒子溶液命名为SNA2/DOX。加入FITC标记的miR-155前后,SNA2/DOX的荧光变化如图6、图7和图8所示,可以证明SNA2/DOX能够捕获miR-155,且释放DOX-DNA3。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。如图9所示,将SNA1和SNA2/DOX混合溶液于PBS中孵育48h之后,粒径变化不大,证明制得的金纳米粒子在稳定性很好,可用于体内治疗。
实施例6
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取2mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于90mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入8 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为80mmol/L,继续加热搅拌一定时间至溶液变成酒红色,继续加热10min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.25mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子命名为SNA1,分散在PBS溶液中,4oC保存,
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS溶液(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.25mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子命名为SNA2/DOX,分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为200:1。
接下来,将两种修饰不同DNA链段的智能金纳米粒子溶液即SNA1的PBS溶液和SNA2/DOX的PBS溶液各取50uL混合均匀,加入miRNA-155混合之后静置30min,将与SNA2/DOX进行碱基配对,并将DOX链段脱落,DOX逐步发生释放,提供了化学疗法途径。
实施例7
取实施例5中的智能金纳米粒子与HCT116细胞进行共培养,并进行不同的处理。如图10和图11所示,智能金纳米粒子SNA1和SNA2可以有效降低肿瘤细胞内部miR-21和miR-155的表达水平。如图12所示,基因治疗可以有效的杀死肿瘤细胞,但是通过光热治疗和DOX-DNA3释放引起的化疗作用协同下,细胞存活率最低,即对癌症细胞的杀伤效果最佳。接下来。取实施例5中的智能金纳米粒子以2mg/kg的浓度注射进荷瘤小鼠体内。1h之后将小鼠的肿瘤区域用NIR(660nm,1.25 W cm-2,5 min)进行照射以观察体内光热疗法的治疗效果。用注射同等体积的PBS的荷瘤小鼠作为对照组,其光热效果如图13所示。可以证明智能金纳米粒子在小鼠体内的肿瘤部位会发生聚集,并产生显著的光热效应。
实施例8
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取2mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于90mL超纯水中,于油浴锅中110oC加热至沸腾。接下来快速倒入12 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为120mmol/L,继续加热搅拌一定时间至溶液变成酒红色,继续加热20min。冷却至室温,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置20h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA1,分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置20h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA2/DOX,分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为200:1。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
应用:将荷瘤小鼠分为五组进行不同的治疗处理,每两天观察一下,直至小鼠死亡或者肿瘤体积超过2000 mm3。如图14所示,智能金纳米粒子在肿瘤部位发生聚集。如图15所示,SNA1与SNA2/DOX再加以NIR辐照可以有效减小肿瘤的体积。小鼠的存活率如图16所示,证明该智能金纳米粒子能够有效杀灭肿瘤,提高小鼠的存活率。此外,将金纳米粒子进行冷冻干燥,然后再分散于PBS溶液中,得到的分散液的可见-紫外吸收光谱和粒径如图17和图18所示,其吸收峰位置和粒径几乎没有变化,证明其可通过冷冻干燥进行保存,稳定性佳,可以实现工业化生产和存储。
实施例9
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于90mL超纯水中,于油浴锅中120oC加热至沸腾。接下来快速倒入12 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为120mmol/L,继续加热120oC搅拌10min溶液变成酒红色,继续加热20min。冷却至室温,得到浓度为0.3nmol/L的金纳米粒子溶液,4oC保存。其中,四氯金酸与柠檬酸钠的物质的量的比为1:1.5。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.1mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA1,分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置24h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置24h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA2/DOX,分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为50:1。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
实施例10
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取2mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于90mL超纯水中,于油浴锅中120oC加热至沸腾。接下来快速倒入12 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为120mmol/L,继续加热120oC搅拌60min至溶液变成酒红色,继续加热20min。冷却至室温,得到浓度为3nmol/L的金纳米粒子溶液,4oC保存。其中,四氯金酸与柠檬酸钠的物质的量的比为1:7。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置26h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.4mol/L。室温静置96h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA1,分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置26h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置96h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA2/DOX,分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为300:1。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
实施例11
将所用玻璃仪器用新鲜配制的王水进行清洗并烘干。取2mL HAuCl4溶液(0.01mol/L)溶于90mL超纯水中,于油浴锅中115oC加热至沸腾。接下来快速倒入12 mL柠檬酸钠溶液(0.01mol/L),使得柠檬酸钠浓度为120mmol/L,继续加热115oC下搅拌30min溶液变成酒红色,继续加热20min。冷却至室温,得到浓度为1nmol/L的金纳米粒子溶液,4oC保存。其中,四氯金酸与柠檬酸钠的物质的量的比为1:5。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DNA1溶液(10umol/L),混匀之后静置22h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.5mol/L。室温静置70h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA1,分散在PBS溶液中,4oC保存。
取960uL金纳米粒子溶液至于离心管中,加入适量的DOX-DNA2(将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2)溶液(10umol/L),混匀之后静置22h。分次加入PBS(50uL,0.2mol/L,pH=7.4)、SDS溶液(10uL,1wt%)和NaCl溶液(3mol/L)进行混匀,每次加入间隔为12h直至NaCl浓度为0.3mol/L。室温静置70h后,离心清洗DNA修饰的金纳米粒子,去除未修饰的DNA。将清洗之后的金纳米粒子记为SNA2/DOX,分散在PBS溶液中,4oC保存。
其中,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为100:1。
将SNA1和SNA2/DOX混合后得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子。
本发明中的智能金纳米粒子在有效调控肿瘤基因微环境的同时,利用这些过表达的促瘤基因作为协同疗法的触发机制,同时实现针对肿瘤组织的基因疗法、化学疗法和光热疗法,进而实现精准、高效且不影响正常组织的抗肿瘤协同治疗。此外,相应材料需在肿瘤细胞内长期大量滞留,从而延长治疗有效期,满足临床治疗需求。最后,该材料还应具有良好的储存稳定性和生理稳定性,便于工业化生产、存放及临床应用。
Claims (9)
1.一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
向金纳米粒子溶液中加入DNA1溶液,混匀后再加入PBS溶液和SDS溶液进行混匀,静置进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA1;
向金纳米粒子溶液中加入DOX-DNA2溶液,混匀后再加入PBS溶液和SDS溶液进行混匀,静置进行盐化处理,得到盐化溶液,清洗后,得到SNA2/DOX;
将SNA1和SNA2/DOX混合,得到实现多模态治疗的智能金纳米粒子;
实现多模态治疗的智能金纳米粒子的粒径为11-45nm;
DNA1为5’-CTGATAAGCTATTTTTTTTTT-SH-3’;
将DOX-DNA3通过碱基配对到DNA2上,形成DOX-DNA2;
DNA2为5’-SH-TTTTTTTTTTACCCCTATCACGATTAGCATTAATTTTCAACATCAGT-3’;DNA3为5’-COOH-TAGCTTAT-3;
DOX通过与DNA3末端的-COOH反应修饰在DNA3末端。
2.根据权利要求1所述的一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,其特征在于,所述的金纳米粒子溶液中金纳米粒子的浓度为0.3nmol/L-3nmol/L。
3.根据权利要求1所述的一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,其特征在于,DNA1与DOX-DNA2的总的物质的量与金纳米粒子的摩尔比为(50-300):1。
4.根据权利要求1所述的一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,其特征在于,盐化处理的时间为48h-96h;盐化溶液中NaCl浓度为0.1mol/L-0.5mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,其特征在于,金纳米粒子溶液通过以下过程制得:将四氯金酸溶于超纯水中,得到四氯金酸溶液,将四氯金酸溶液加热至沸腾后加入到柠檬酸钠溶液中,继续在110-120℃下进行还原反应至溶液变成酒红色,得到金纳米粒子溶液。
6.根据权利要求1所述的一种实现多模态治疗的智能金纳米粒子的制备方法,其特征在于,四氯金酸溶液的浓度为0.05mmol/L-0.5mmol/L,柠檬酸钠溶液的浓度为25mmol/L-250mmol/L,四氯金酸与柠檬酸钠的物质的量的比为1:(1.5-7);
还原反应时间为10min-60min;
金纳米粒子溶液中金粒子的粒径为10-40nm。
7.一种根据权利要求1-6中任意一项所述方法制备的实现多模态治疗的智能金纳米粒子在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,肿瘤药物为抗miR-21和miR-155细胞的药物。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,肿瘤药物为抗结肠癌细胞或乳腺癌细胞的药物。
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