CN114456334A - 多孔微针的制备方法、多孔微针微以及针阵列给药系统 - Google Patents
多孔微针的制备方法、多孔微针微以及针阵列给药系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114456334A CN114456334A CN202111163162.3A CN202111163162A CN114456334A CN 114456334 A CN114456334 A CN 114456334A CN 202111163162 A CN202111163162 A CN 202111163162A CN 114456334 A CN114456334 A CN 114456334A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microneedle
- porous
- printing
- gelma
- methacrylated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title abstract description 15
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 18
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000016 photochemical curing Methods 0.000 claims description 5
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002346 elama Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- -1 Irgacure 261 Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QNODIIQQMGDSEF-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxycyclohexyl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1(O)CCCCC1 QNODIIQQMGDSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JJUIQZSNOOQTTK-UHFFFAOYSA-N (6-methylidenecyclohexa-2,4-dien-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=C1C(C(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 JJUIQZSNOOQTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVGIHKZDCUPEU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 KWVGIHKZDCUPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOCEWASVZHBTK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-oxo-2-phenylacetyl)oxyethoxy]ethyl 2-oxo-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)OCCOCCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FIOCEWASVZHBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFFVFAKEGKNAQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-(dimethylamino)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)butan-1-one Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C=CC=1C(=O)C(CC)(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 UHFFVFAKEGKNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLYCEVDHLAQEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 XMLYCEVDHLAQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRBVKNFOYUCNP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)-2-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C(C)(C)N1CCOCC1 LWRBVKNFOYUCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-hexanol Chemical compound OCCCCCCBr FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWBMXNMKRWSEI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CCCCC1.[Cl] Chemical group C1(CCCCC1)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CCCCC1.[Cl] VUWBMXNMKRWSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMOEEWTIYONBD-UHFFFAOYSA-N ICCCCCCN(CCCCCCI)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ICCCCCCN(CCCCCCI)C1=CC=CC=C1 BOMOEEWTIYONBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005622 photoelectricity Effects 0.000 description 1
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- APLRNZFSUMKULK-UHFFFAOYSA-N sodium yttrium Chemical compound [Na].[Y] APLRNZFSUMKULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F299/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers involving only carbon-to-carbon unsaturated bond reactions, in the absence of non-macromolecular monomers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
- B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
- B33Y70/00—Materials specially adapted for additive manufacturing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F2/00—Processes of polymerisation
- C08F2/46—Polymerisation initiated by wave energy or particle radiation
- C08F2/48—Polymerisation initiated by wave energy or particle radiation by ultraviolet or visible light
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明提供一种多孔微针的制备方法以及多孔微针。本发明公开了采用双光子打印的方法构建具有生物相容性的个性化阵列式多孔微针结构，本发明具有阵列式多孔结构，能提高药物递送的效率，改善治疗效果。在结构构建中，本发明利用双光子打印高精度及善于构建复杂结构的特性构建个性化阵列式多孔微针结构具。该结构可以最大限度的调节药物递送的效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种多孔微针的制备方法以及多孔微针，属于生物材料三维打印领域。
背景技术
最常用的药物输送技术是针式注射器，但因为针头的尺寸较大，在输送药物的同时会刺激神经细胞引起疼痛，还会造成局部损伤、流血，增加细菌病毒侵入人体的几率，容易发生感染。
新型的给药技术是透皮给药，可以避免上述缺点。透皮给药是指在皮肤表面给药，使药物以接近恒定速度通过皮肤各层，经毛细血管吸收进入体循环产生全身或局部治疗作用的剂型，该类制剂通常称为透皮贴剂。在原理上透皮给药与皮下注射或静脉输入给药是同一种投药方法。透皮给药应用于治疗皮肤局部或全身疾病，比其他剂型具有更加安全、稳定和病人适应性好的优点。其中被动透皮给药技术是以单纯的浓度梯度为驱动力使药物扩散透过皮肤进入血流产生药效，扩散速率取决于药物分子的大小和亲水性以及穿过角质层的浓度梯度。药物透皮吸收的主要障碍来自人类皮肤的角质层，大约10～15μm厚。
然而，由于皮肤渗透的选择性，这项技术对很多药物都是不适用的。渗透的几率与药物分子的大小、亲水性、浓度梯度有关，很少有药物具有足够好生理化学的性能可以以被动渗透的方式有效地进入人体。皮肤的角质层不但限制药物有效地进入体内，也使滋润皮肤的营养物质不能有效地穿透角质层。任何人都不可能逃脱衰老的命运，吸烟和紫外线照射会加快皮肤衰老过程，随着人们生活水平的提高，皮肤美容越来越受到人们的关注。许多美容营养物质，包括胶源蛋白、玻璃酸钠、弹性蛋白、辅酶Q10、维生素糖酯类生物活性剂、肉毒毒素(如Botox)、透明质酸(如Restylane)等其他的营养成分，由于分子量比较大或亲水性比较强，制作成膏剂、水剂或一般的贴剂使用时，有效成分渗透进入皮肤的含量很少，不能有效发挥这些营养物质的功能。
人们用离子电渗法、超声波、加热等方法试图改善渗透的几率，虽然取得了一定的效果，但这些方法并非对所有药物都是有效的，而且也没有得到预想的渗透几率。迄今为止人们广泛研究了各种促进药物或营养物质透皮转运的物理和化学方法，包括各种透皮促进剂，借助能量辅助给药即主动透皮给药的超声导入法、离子电渗透技术、电穿孔法和加热技术等。这些技术虽然能够不同程度地改进渗透速率，但适用的物质范围比较窄。为了更好地满足药物释放对器件的要求，即产生更小的创伤或切口，以更大的效率传递药物，使药物的管理和使用更容易，开发具有生物相容性的表皮针是非常有用的，表皮针通过机械地穿透皮肤角质层产生通路改善药物或营养物质的渗透速率。
如何才能高效率的、准确的、无痛苦的将药物输送到人的体内，近年来成为国内外研究的热点。微针便是其中研究的热点之一。微针技术是一项既不会引起疼痛和感染又有很高输送效率的药物输送技术，当针头刺入皮肤的孔径为几微米，深度20～100微米的情况下，因为针头没有触及上层神经细胞，所以患者感觉不到疼痛，但是注射的药物可以继续扩散进皮肤并被皮肤中的毛细血管吸收。当针头直径为数微米时，针头在皮肤上留下的注射孔很小，微生物很难通过它进入人体，有效降低了感染的机会，从而可以高效、无损害地将药物溶液传输至生物体内。
现有微针可以分为孔心与实心两种，其中孔心微针更有利于驱动药物进入体内以实现持续的供给。而实心微针主要靠微针表面附着的药物释放于体内，需要释放完后重新附着才能继续使用，无法实现持续供给。所以空心微针更有利于药物持续释放对体内实现持续供给。
现有空心微针构建方法主要以注模构建为主，按照形式可以分为材料多孔与结构多孔。材料多孔主要通过材料的空隙渗透递送药物。参考文献1中采用多孔材料构建微针，孔隙遍布整个微针，进而渗透药液。这种多孔结构有利于药物递送扩散，但是孔隙方向、分布以及大小是完全随机的，难以控制，有时可能药液进入并不通畅的孔腔再难出来，会存在不利于对药物的递送的现在，当然也不利于进行控制。
参考文献2等采用电化学腐蚀方法构建了硅微针，参考文献3中构建了一种带槽道的金属微针电极，通过微针的槽道作为药物递送孔。其微针孔隙皆为单孔的形式，这种单孔的微针结构，对药物的递送有着促进作用，但是其孔隙数目单一且孔隙尺寸及形状的可控性较低，导致其药物递送效率较低以及可控性较为单一。
参考文献1：刘景全等.基于多孔微针结构的经皮给药系统.CN102553066A
参考文献2：焦继伟等.多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法.CN100998901A
参考文献3：揣琳.一种多孔金属毛细渗液微针电极及制备方法.CN209360921U
医药界一直试图构建如图1所示的阵列式多孔结构微针，其高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，最理想的是间隔为0.2～50μm，这样的微针结构可以通过微针内的高通量的通道阵列将药物释放入体内，既能提高效率又有利于药物控制的阵列式多孔微针。
然而，上述理想的阵列式多孔结构微针的细微结构复杂，现有的相变模具、蚀刻等方法难以制造这样的微针。
三维打印技术兴起，常被用于构件复杂的构件的制作，但是传统的三维打印技术不适合打印微细构件，不能用于形成如图1这样的微针。
近年来双光子三维打印技术兴起，是特别适合微构件制备的新技术，为微针制备提供了新的方案。然而，仍然有难以解决的问题，即打印的效率问题。双光子打印由于需要双光子聚焦，常规机器上为了实现精度高的打印产品，需要满足足够高聚焦功率，从而导致打印线速度非常慢，打印效率没有实用价值。而为了快速打印构件高功率双光子打印机则又会带来难以承受的成本提升，因此，现状是，即使利用双光子三维打印技术，也尚未能构筑如图1那样的微针构件。
发明内容
为解决上述问题，发明人进行了锐意研究，不断尝试了新配方，结果发现：通过开发更新颖的光引发剂，能够切实的降低对于双光子打印机功率的依赖，使得通过常规的双光子打印系统，通过合理的打印速度，实现阵列多孔式微针的制备。具体而言本发明提供一种多孔微针的制备方法，所述多孔微针的高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，该方法包括以下步骤：
S1打印墨水配制工序：将生物相容性光固化性三维打印材料在混入下述光引发剂，从而制备打印墨水，光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～1％，
其中：上述R为氢、C1～12烷基、C1～12羟烷基或
基团，n为1～6的整数，*为连接位置；X为C1～12烷基或
基团，n为1～6的整数，*为连接位置；
S2建模准备工序，建立纳米微针模板的三维模型，将所述三维模型导入双光子三维打印机，并将S1步骤配制的墨水置于打印区域；
S3打印工序，设定打印功率为3～10mw，扫描速度为0.004mm/s～0.01mm/s，进行双光子三维打印；
S4显影工序，利用水冲洗溶解未固化材料，获得成品多孔微针。
在本发明的一个优选实施方式中，所述引发剂为下述化合物
在本发明的一个优选实施方式中，所述生物相容性光固化性三维打印材料为选自甲基丙烯酸酐化明胶GelMA、聚乙二醇双丙烯酸酯PEGDA、甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖CMCSMA、甲基丙烯酰化丝素蛋白FibMA、甲基丙烯酰化Ⅰ型胶原Col1MA、甲基丙烯酰化弹性蛋白ElaMA、甲基丙烯酰化肝素HepMA、聚癸二酸甘油酯PGSA、GelMA A、GelMA C、GelMA HA、GelMA HIGH、GelXA、GelXA BONE、GelXA FIBRIN、GelXA LAMININK+、GelXA LAMININK 111、GelXA LAMININK 121、GelXA LAMININK 411、GelXA LAMININK 521、GelXA SKIN、HAMA、SilMA、PCLMA中的一种或多种混合材料，其中优选为甲基丙烯酸酐化明胶GelMA或者PEGDA
在本发明的一个优选实施方式中，所述光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～0.2％。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的微针的锥底面积范围为300～800000μm2。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的微针孔径间隔为0.2μm～10μm，优选为0.3～5μm。
在本发明的一个优选实施方式中，设定打印功率为3～5mw。
本发还提供通过上述制备方法制备的多孔微针，高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm。
在本发明的一个优选实施方式中，微针中不残留光引发剂。
本发还提供微针阵列给药系统，其包含本发明方法制备的多孔微针。
附图说明
图1为本发明的微针的模式图。
图2为本发明实施例1中制备的微针的显微照片。
具体实施方式
以下更加详细的说明本发明。
多孔微针的制备方法是专为制备微针的高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm的微针而开发。
上述参数中，最难以实现的是较小的孔隙间隔，目前现有的方法都不能以合理的成本(包括时间成本和材料成本)实现0.2μm左右的孔径间隔，因此不能实现高通量的多孔微针，本发明通过以下方法能够解决这些问题。
该方法包括以S1打印墨水配制工序、S2建模准备工序、S3打印工序和S4显影工序。
在S1打印墨水配制工序中，采用本领域常用的生物相容性光固化性三维打印材料，将其与发明人设计合成的下列特殊引发剂混合，从而制备打印墨水。
其中：上述R为氢、C1～12烷基、C1～12羟烷基或
基团，n为1～6的整数，*为连接位置；X为C1～12烷基或
基团，n为1～6的整数，*为连接位置；
将生物相容性光固化性三维打印材料在混入下述光，光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～1％，
本发明中上述特殊的光引发剂是重要的。目前双光子三维打印中常用的光引发剂有Irgacure 184、Irgacure 261、Irgacure 369、Irgacure 651、Irgacure754、Irgacure819、Irgacure 907、Irgacure OXE01、Darocure TPO、Darocure MBF、Darocure 1173、CD1012、ITX、DPABz、P2CK、蒽醌环糊精、蒽醌～PF127。然而这些光引发剂的光吸收效率较低，普遍只有200GM以下的光吸收截面。因此在双光子打印时，导致非常低的打印效率。
所谓打印效率，是指在激光功率一定的情况下，为了实现足够强度的固化，需要激光照射较长时间，所以打印线速度就会非常慢。
本发明中的本发明中的上述特定光引发剂相比于市面上可以购买的引发剂而言，有着非常高的光吸收截面(某些实施方式中可以达到5000GM，是市面常用的引发剂的20多倍)，极大提高光固化效率，从而使得本发明的微针的制备成为可能。而且由于引发效率高，添加0.1％～1％的量就可以生效，非常易于减少引发剂毒性影响。
本发明中的S2建模准备工序中，建立纳米微针模板的三维模型，将所述三维模型导入双光子三维打印机，并将S1步骤配制的墨水置于打印区域。在该步骤中，成品微针的三维模型建立以及导入可以使用现有方法。作为现有方法，最常用且便利的即为利用开发的G代码来实现微针的建模和导入，G代码可以指导机器头如何在3个维度上几何移动。该方法与现有技术并无不同，本领域人员可以适当选择完成。
在本发明的S3打印工序中，只要设定打印功率为3～10mw，扫描速度为0.004mm/s～0.01mm/s，就可以进行双光子三维打印，并实现相应的高精度打印。试验证实，本发明S1中配制的上述墨水在S3中，能够切实的形成打印成品，并且能实现200nm左右的打印分辨率，从而使得微针中可以布置间隔为0.2微米左右的阵列通孔。本发明由于光引发剂的高光吸收效率，使得在打印功率为3～10mw、扫描速度为0.004mm/s～0.01mm/s的较快速度下，能实现精细的多孔微针结构。
S4显影工序，利用水冲洗溶解未固化材料，获得成品多孔微针。本发明中使用的引发剂也有良好的水溶性，可以在显影工序很好的去除，从而免除了可能的，由于引发剂毒性导致的炎症反应。
在本发明的一个优选实施方式中，所述引发剂为下述化合物，该化合物在本发明的说明书中也简称为T2。
在本发明的一个优选实施方式中，所述生物相容性光固化性三维打印材料为选自甲基丙烯酸酐化明胶GelMA、聚乙二醇双丙烯酸酯PEGDA、甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖CMCSMA、甲基丙烯酰化丝素蛋白FibMA、甲基丙烯酰化Ⅰ型胶原Col1MA、甲基丙烯酰化弹性蛋白ElaMA、甲基丙烯酰化肝素HepMA、聚癸二酸甘油酯PGSA、GelMA A、GelMA C、GelMA HA、GelMA HIGH、GelXA、GelXA BONE、GelXA FIBRIN、GelXA LAMININK+、GelXA LAMININK 111、GelXA LAMININK 121、GelXA LAMININK 411、GelXA LAMININK 521、GelXA SKIN、HAMA、SilMA、PCLMA中的一种或多种混合材料，其中优选为甲基丙烯酸酐化明胶GelMA或者PEGDA。
本发明的光引发剂在打印墨水中的含量优选为0.1％～0.2％，该浓度已经可以实现较好的打印，有利于显影液中的彻底去除。
利用本发明的制备方法，所述的微针的锥底面积范围可以设计为300～800000μm2。这样的微针可以保证足够的通量以及相应的强度。本发明中的微针的形状没有特别限制，可以是任一形状，例如圆锥体、多棱锥体、椭圆体等。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的微针孔径间隔为0.2μm～10μm，优选为0.3～5μm。这样的孔密度，有利于药物的递送。
在本发明的一个优选实施方式中，设定打印功率为3～5mw。打印功率越小，对于打印所需设备的要求越低，可以适当降低成本。
本发明还提供通过上述制备方法制备的多孔微针，高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm。基于本发明的高精度高效率打印，能够提供一种阵列通孔结构的微针，非常有利于经皮药物递送系统的药物递送效率提高。
在本发明中，由于引发剂使用量低，而且引发剂本身的水溶性非常好，经过显影之后，微针中几乎是不残留光引发剂的。
本发明还提供微针阵列给药系统，其包含本发明方法制备的多孔微针。微针阵列给药系统的单个微针的孔结构，可以根据需求随机排布，孔径大小可根据要求随机设计。
本发明的微针，以及给药系统，可以应用在皮肤、肌肉、骨骼以及神经等各种生物组织结构中，可以递送各种药物，包括：各种细胞外泌体。
本发明中使用的引发剂的获得方法，已经在中国专利202110237882.3中披露。但是为满足充分公开要求，以下仍然简述制备方法。
以下述化合物为例，简单介绍本发明引发剂合成方法。本发明的其他引发剂，本领域人员可以参考下述流程，替换不同的原料和中间体来获得。
具体操作可以参考以下操作，但是不限于该操作:
将碘化钠(5.23g，34.88mmol)以及无水碳酸钾(60.26g，435.99mmol)加入到4-溴代苯胺(15g，87.20mmol)和6-溴代己烷-1-醇(34.74g，191.84mmol)的溶液中，并在90℃下搅拌16小时，混合物变为棕色。液相色谱质谱法检测可得4-溴苯基完全反应，并检测到一个具有期望质量的主峰。反应后的混合物通过硅藻土过滤，减压蒸馏收集有机层，残留物通过快速硅胶色谱法，用0-30％乙酸乙酯和石油醚的梯度洗脱液提纯(
快速硅胶柱，80mL/min)，得到棕褐色油状物质(13g，34.91mmol)，即：中间产物Ⅰ6,6'-(4-溴苯基)氮杂环二(己烷-1-醇)，产率为40.04％。将上述中间产物Ⅰ(13g，34.91mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊烷(8.07g，52.37mmol)溶于甲苯(50mL)中，然后加入三乙胺(7.07g，69.83mmol)，并在氮气环境下添加双(三叔丁基膦)钯(892.16mg，1.75mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时，然后在25℃下搅拌12小时。液相色谱质谱法结果显示反应物6,6'-(4-溴苯基)氮杂环二(己烷-1-醇)完全反应，并检测到一个具有期望质量的主峰。反应后的混合物通过硅藻土过滤，减压蒸馏收集有机层，残留物通过快速硅胶色谱法，用0-60％乙酸乙酯和石油醚的梯度洗脱液提纯(
快速硅胶柱，40mL/min)，得到黄色油状物质(4g，8.98mmol)，即：中间产物Ⅱ(E)-6,6'-((4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)乙烯基)苯基)氮杂环二(己烷-1-醇)，产率为25.72％。
中间产物Ⅲ，6,6',6”,6”-((((1E,1'E)-(9,9-双(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-芴-2,7-二基)双(乙烯-2,1-二基))双(4,1-苯撑))双(氮杂三酰)四(己烷-1-醇)的制备方法：在氮气环境下，,向中间产物Ⅰ(2g，3.79mmol)和中间产物Ⅱ(3.54g，7.95mmol)的二氧六环(40mL)溶液中加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)催化剂前体(297.88mg，378.59μmol)和无水磷酸钾(3.21g，15.12mmol)，并在90℃下搅拌12小时，混合物变为绿色。液相色谱质谱法结果显示化合物3完全反应，并检测到一个具有期望质量的主峰。将反应后的混合物通过硅藻土过滤，减压蒸馏收集有机层，残留物通过快速硅胶色谱法，用30-70％乙酸乙酯和石油醚的梯度洗脱液提纯(
快速硅胶柱，35mL/min)，得到棕褐色油状物质，即中间产物Ⅲ(1.5g，1.49mmol)，产率为39.41％。
向中间产物Ⅲ(1.5g，1.49mmol)的二氯甲烷溶液中加入三苯基膦(2.35g,8.95mmol)和咪唑(1.22g,17.90mmol)，并在25℃下搅拌16小时，混合物变为黄色。液相色谱质谱法结果显示中间产物Ⅲ完全反应，并检测到一个具有期望质量的主峰。将反应后的混合物通过硅藻土过滤，减压蒸馏收集有机层，残留物通过快速硅胶色谱法，用0-50％乙酸乙酯和石油醚的梯度洗脱液提纯(
快速硅胶柱，40mL/min)，得到棕褐色油状物质，即：中间产物Ⅳ(0.5g，346.02μmol)，4,4'-((1E,1'E)-(9,9-双(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-9H-芴-2,7-二基)双(乙烯-2,1-二基))双(N,N-双(6-碘己基)苯胺)，产率为23.19％。
继续向中间产物Ⅳ的四氢呋喃溶液(40mL)中加入N,N-二甲基甲酰胺(2M，5.76mL)，并在55℃下搅拌12小时，混合物变为黄色。磁共振氢谱图结果显示反应完全。将反应后物质减压蒸馏浓缩，得到黄色固体目标产物(1.05g，624.47umol，4I)，产率为86.76％(熔点>250℃)。
实施例
以下通过具体的实施例说明本发明的制备方法，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。提供本发明的实施例是为了向本领域技术人员更充分地描述本发明，并且以下实施例可以修改为各种其他配置，并且本发明的范围如下但是，本发明不限于该实施例。相反，提供这些实施例是为了使本公开彻底和完整，并且将本发明的精神完全传达给本领域技术人员。术语“和/或”包括一个或多个所列项目的任何和所有组合。在以下附图中，清楚的方便起见，厚度或尺寸可能被夸大描述。
实施例1:
使用绍兴钠钇光电有限公司提供的TPP-Nano-780-G1型双光子三维打印机，使用的光源为自制的780nm飞秒脉冲激光器(脉冲宽度<200fs，重复频率为52.1MHz，最大输出功率为200mW)，经过两片透镜组成的扩束器，扩束激光。该设备可以用G代码控制激光聚焦位点，可以方便的导入G代码建模的微针图样。建模的微针中，微针孔径间隔为0.2μm～10μm，即最低的打印分辨率要求达到了200nm。
将Gelma与去离子水按比例混合至5％，混入光引发剂：0.1％T2、在45℃水域避光加热30分钟，吹打均匀，获得打印墨水。
将打印墨水滴至盖玻片与载玻片之间，作为打印基质并置于双光子打印系统的打印区域内。将已设计好的个性化阵列式多孔微针结构模型进行处理，以G代码的格式导入设备中。打印头产生的双光子聚焦的点受G代码控制，在打印墨水中通过双光子聚焦，使得被聚焦的墨水固化。其中打印功率为4mw，扫描速度为0.005mm/s。完成打印后采用50℃超纯水中进行显影处理20分钟，以除去未固化的Gelma材料，结果发现获得了微针结构。利用显微拍摄技术，拍摄的微针的照片如图2所示，该照片使用蔡司GEMINI SEM 300的设备拍摄，图2中由左至右的放大倍数依次为1680倍，738倍，7660倍。
对比例1～3:
除了将实施例1中的T2替换为蒽醌环糊精、蒽醌-PF127、P2CK(标准化学命名：4,4-bis(diethylamino)benzophenone)，基于与实施例1同样的方法进行对比例1-3的双光子三维打印。然而，发现其他对比例中并没有完成固化获得微针结构模型，进一步说明本发明使用的T2引发剂可以在较低功率下实现精确的构建。
由以上实施例可知，本发明基于特殊引发剂的应用，能够以较低的功率和较高的打印速度，实现孔隙密度达到200nm左右的多孔微针。
上述披露的各技术特征并不限于已披露的与其它特征的组合，本领域技术人员还可根据发明之目的进行各技术特征之间的其它组合，以实现本发明之目的，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种多孔微针的制备方法，所述多孔微针的高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，该方法包括以下步骤：
S1打印墨水配制工序：将生物相容性光固化性三维打印材料中混入下述光引发剂，从而制备打印墨水，光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～1％，
其中：上述R为氢、C1～12烷基、C1～12羟烷基或
基团，n为1～6的整数，*为连接位置；X为C1～12烷基或
基团，n为1～6的整数，*为连接位置；
S2建模准备工序，建立微针的三维模型，将所述三维模型导入双光子三维打印机，并将S1步骤配制的墨水置于打印区域；
S3打印工序，设定打印功率为3～10mw，扫描速度为0.004mm/s～0.01mm/s，进行双光子三维打印；
S4显影工序，利用水冲洗溶解未固化材料，获得成品多孔微针。
2.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，所述引发剂为下述化合物
3.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，
所述生物相容性光固化性三维打印材料为选自甲基丙烯酸酐化明胶GelMA、聚乙二醇双丙烯酸酯PEGDA、甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖CMCSMA、甲基丙烯酰化丝素蛋白FibMA、甲基丙烯酰化Ⅰ型胶原Col1MA、甲基丙烯酰化弹性蛋白ElaMA、甲基丙烯酰化肝素HepMA、聚癸二酸甘油酯PGSA、GelMA A、GelMAC、GelMA HA、GelMA HIGH、GelXA、GelXA BONE、GelXAFIBRIN、GelXA LAMININK+、GelXA LAMININK 111、GelXA LAMININK 121、GelXA LAMININK411、GelXA LAMININK 521、GelXA SKIN、HAMA、SilMA、PCLMA中的一种或多种混合材料，优选为甲基丙烯酸酐化明胶GelMA或者PEGDA。
4.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，所述光引发剂在打印墨水中的含量为0.1％～0.5％，优选为0.1％～0.2％。
5.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，所述的微针的锥底面积范围为300～800000μm2。
6.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，所述的微针孔径间隔为0.2μm～10μm，优选为0.3～5μm。
7.根据权利要求1所述的多孔微针的制备方法，其中，设定打印功率为3～5mw。
8.一种多孔微针，高度范围为10～1000μm，多孔为阵列通孔结构，单个孔径面积为50～10000μm2，孔径间隔为0.2μm～500μm，其通过权利要求1的方法制备得到。
9.根据权利要求8所述的多孔微针，其中不残留光引发剂。
10.微针阵列给药系统，其包含利用权利要求1所述的方法制备的多孔微针或者权利要求8所述的多孔微针。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111163162.3A CN114456334B (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 多孔微针的制备方法、多孔微针以及微针阵列给药系统 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111163162.3A CN114456334B (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 多孔微针的制备方法、多孔微针以及微针阵列给药系统 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114456334A true CN114456334A (zh) | 2022-05-10 |
| CN114456334B CN114456334B (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=81405465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111163162.3A Active CN114456334B (zh) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 多孔微针的制备方法、多孔微针以及微针阵列给药系统 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114456334B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115154877A (zh) * | 2022-05-24 | 2022-10-11 | 北京化工大学 | 一种微注射给药式聚合物多流道微针模具法及其多流道微针应用 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1472203A (zh) * | 2003-06-25 | 2004-02-04 | 山东大学 | 双光子引发剂及其合成方法与微加工技术 |
| US20060208235A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-21 | Bazan Guillermo C | Paracyclophane molecules for two-photon absorption applications |
| CN1887883A (zh) * | 2005-06-27 | 2007-01-03 | 中国科学院理化技术研究所 | V型共轭光吸收用有机盐化合物及其用途 |
| CN100998901A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-07-18 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法 |
| US20090073349A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Three-dimensional microfabrication method using photosensitive nanocrystals and display device |
| US20090206520A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Photosensitive composition, microfabrication method using the same, and microfabricated structure thereof |
| US20110021653A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Lixin Zheng | Hydrogel compatible two-photon initiation system |
| KR20110086461A (ko) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | 한남대학교 산학협력단 | 이광자 흡수 활성을 갖는 플루오렌계 화합물 및 이의 제조방법 |
| CN102553066A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-11 | 上海交通大学 | 基于多孔微针结构的经皮给药系统 |
| CN108707221A (zh) * | 2018-04-30 | 2018-10-26 | 华南理工大学 | 一类基于萘并茚芴高双光子吸收的共轭聚合物及其制备方法与应用 |
| CN109970696A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-05 | 江南大学 | 一种香豆素肟酯类光引发剂 |
| CN111378080A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-07-07 | 山东圣佑高科新材料有限公司 | 纳米微针和微针阵列制作用光敏材料组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-09-30 CN CN202111163162.3A patent/CN114456334B/zh active Active
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1472203A (zh) * | 2003-06-25 | 2004-02-04 | 山东大学 | 双光子引发剂及其合成方法与微加工技术 |
| US20060208235A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-21 | Bazan Guillermo C | Paracyclophane molecules for two-photon absorption applications |
| CN1887883A (zh) * | 2005-06-27 | 2007-01-03 | 中国科学院理化技术研究所 | V型共轭光吸收用有机盐化合物及其用途 |
| CN100998901A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-07-18 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法 |
| US20090073349A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Three-dimensional microfabrication method using photosensitive nanocrystals and display device |
| US20090206520A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Photosensitive composition, microfabrication method using the same, and microfabricated structure thereof |
| US20110021653A1 (en) * | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Lixin Zheng | Hydrogel compatible two-photon initiation system |
| KR20110086461A (ko) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | 한남대학교 산학협력단 | 이광자 흡수 활성을 갖는 플루오렌계 화합물 및 이의 제조방법 |
| CN102553066A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-11 | 上海交通大学 | 基于多孔微针结构的经皮给药系统 |
| CN108707221A (zh) * | 2018-04-30 | 2018-10-26 | 华南理工大学 | 一类基于萘并茚芴高双光子吸收的共轭聚合物及其制备方法与应用 |
| CN109970696A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-07-05 | 江南大学 | 一种香豆素肟酯类光引发剂 |
| CN111378080A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-07-07 | 山东圣佑高科新材料有限公司 | 纳米微针和微针阵列制作用光敏材料组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LINGMIN LIN, ET AL.: "A biocompatible two-photon absorbing fluorescent mitochondrial probe for deep in vivo bioimaging", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B》 * |
| WENBO MA, ET AL.: "Two- and three-photon absorption in a novel fluorene-based compound", 《CHINESE OPTICS LETTERS》 * |
| ZHIQUAN LI, ET AL.: "Initiation efficiency and cytotoxicity of novel water-soluble two-photon photoinitiators for direct 3D microfabrication of hydrogels", 《RSC ADVANCES》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115154877A (zh) * | 2022-05-24 | 2022-10-11 | 北京化工大学 | 一种微注射给药式聚合物多流道微针模具法及其多流道微针应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114456334B (zh) | 2023-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111544758B (zh) | 一种载光敏剂的可溶性微针和微针阵列及制备方法 | |
| Ali et al. | Transdermal microneedles—a materials perspective | |
| Yang et al. | Recent advances of microneedles used towards stimuli-responsive drug delivery, disease theranostics, and bioinspired applications | |
| Prausnitz et al. | Transdermal drug delivery | |
| US8043250B2 (en) | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances | |
| US7347835B2 (en) | Process for producing pad base for endermism, and pad base for endermism, and injection needle | |
| CN104645331A (zh) | 一种受纳米金光热效应促控的载药微针 | |
| CN110693855B (zh) | 一种3d打印微针贴片的制备方法及其应用 | |
| Luo et al. | Microneedles: materials, fabrication, and biomedical applications | |
| EP1307227A2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CN114456334B (zh) | 多孔微针的制备方法、多孔微针以及微针阵列给药系统 | |
| Kalghatgi et al. | Transdermal drug delivery using cold plasmas | |
| KR20150055325A (ko) | 흡수속도를 개선한 마이크로니들 시스템 | |
| CN112316292A (zh) | 一种用于经皮递药的仿生微针贴片 | |
| Rai et al. | Microneedle arrays for cutaneous and transcutaneous drug delivery, disease diagnosis, and cosmetic aid | |
| KR102367746B1 (ko) | 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법 | |
| Liu et al. | A review of nano/micro/milli needles fabrications for biomedical engineering | |
| Kochhar et al. | Microneedles for transdermal drug delivery | |
| CN117815161A (zh) | 一种具有光热响应的载药多孔空心微针的制备方法及应用 | |
| Zhang et al. | Microneedle systems: cell, exosome, and nucleic acid based strategies | |
| CN114533651A (zh) | 一种灭活病毒微针疫苗及其制备方法和用途 | |
| CN114209976A (zh) | 一种可溶性微针光动力治疗装置 | |
| Guo et al. | Advances in Formulations of Microneedle System for Rheumatoid Arthritis Treatment | |
| Chen et al. | Fabrication of Hollow Microneedle Patch With Controllable Microstructure for Cell Therapy | |
| Dugad et al. | The Microneedle Drug Delivery System and some Recent Obstacles in its Implementation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |