CN114452260A - 恩替卡韦片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及恩替卡韦片剂及其制备方法。具体而言，本发明通过直接压片工艺制得的恩替卡韦片剂包括吸附剂、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂等。由本发明方法制备的恩替卡韦片剂含量均匀度良好、溶出迅速且稳定性优良。本发明的恩替卡韦片剂的制备方法简单，能耗低，生产过程中对操作人员友好，非常适合规模化工业生产。

Description

恩替卡韦片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及恩替卡韦片剂及其制备方法。具体而言， 本发明涉及一种由直接压片工艺制得的恩替卡韦片剂。
背景技术
乙型肝炎是世界上广泛流行的重要疾病，但不同地区的HBV流行的强度差 异很大。我国属于HBV高流行区，因此，如何治疗乙肝疾病己成为当务之急。
恩替卡韦片剂适用于治疗病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续 升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。恩替卡韦片剂最早 由美国百时美施贵宝公司研发，于2005年通过FDA批准，上市销售的制剂产 品商品名为Baraclude(博路定)，有片剂和口服溶液两种剂型，剂量为0.5mg 和1.0mg。国内目前上市的包括片剂和分散片两种剂型。
恩替卡韦(Entecavir)，化学名为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物。
Figure BDA0003396224780000011
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒的聚合酶具有抑制作用。它能 够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，该三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小 时。通过与病毒聚合酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷 酸盐能抑制病毒聚合酶(逆转录酶)的三种活性：(1)HBV聚合酶的启动，(2)前 基因组mRNA逆转录负链的形成，和(3)HBVDNA正链的合成。
目前，恩替卡韦片剂的制备以湿法制粒为主，这与恩替卡韦自身性质有关。 恩替卡韦每日口服剂量非常小(常规使用剂量为0.5mg和1mg)，因此在恩替 卡韦片剂中恩替卡韦占比非常小(普遍＜1％)，这使得恩替卡韦与药用辅料较 难混合均匀，常规制备工艺容易造成固体制剂产品含量不均匀的问题。
中国专利CN1813753A公开了一种恩替卡韦制剂，该制剂通过将恩替卡韦 和聚乙烯吡咯烷酮溶解于酸性水溶液中，然后喷雾于高速搅拌的载体基质上， 再经过干燥除去溶剂以及后续制备，得到恩替卡韦组合物，该湿法制粒工艺解 决了恩替卡韦分散均匀性的问题，但是制备过程中必须将恩替卡韦溶解于酸性 溶液中再喷雾制粒，在此过程中恩替卡韦可能会转变成无定形物，导致制成制 剂后稳定性的降低。该工艺过程中需要使用湿热工艺，对恩替卡韦的稳定性不 利，且湿法制粒工艺步骤多、能耗高、工作强度大。
中国专利CN102100677A公开了一种恩替卡韦分散片的制备方法，将恩替 卡韦与β环糊精先行混合，再与其余辅料混合，然后喷入粘合剂溶液进行制粒， 湿颗粒干燥之后进行压片制备分散片。该方法解决了恩替卡韦分散均匀性问题 并做到了快速溶出，但是配方中使用了β环糊精作为包合剂。虽然包合物具有 良好的体外溶出，但是β环糊精在胃肠道中是不吸收的，因此在体内恩替卡韦 是否能从β环糊精分离出来以获得良好吸收是未知的。而且，该工艺为湿法制 粒，同样存在对恩替卡韦稳定性不利，且步骤多、能耗高、工作强度大的缺点。
中国专利CN102525967A公开了一种恩替卡韦片剂的制备方法，其通过干 法制粒工艺制备恩替卡韦片剂，具体是先将恩替卡韦与少量分散剂先行混合以 助分散，再与其余辅料混合，然后对混合物进行干法制粒得到含药颗粒，含药 颗粒再与外加辅料混合，然后压片，包衣。该工艺虽然避免了湿热工序，制得 的制剂成品的杂质稳定性良好，但是该工艺分步梯次混合的方式需要多次更换 使用不同尺寸的混合设备，工序繁琐，并且干法制粒的工艺过程需要先将物料 压成薄片，因此物料在压片前经过了一次压缩，可压性能已大幅下降，薄片还 需进行粉碎以获得颗粒，粉碎过程中粉尘量大且难以做到密闭操作。而且，恩替卡韦本身作为极低剂量的药物，活性水平高，当粉尘较多时对操作人员的身 体健康是不利的。
以上制备工艺均存在固有缺陷，因此有必要开发一种既解决恩替卡韦分散 均匀性和稳定性问题，又能方便简洁地实现工业化生产的新的方法。
发明内容
在口服固体制剂制备方法中，直接压片工艺是一种经济、高效、低工作强 度和对环境友好的生产工艺。该工艺生产步骤少，易于实现自动化生产并大幅 减少操作人员工作强度。直接压片工艺省略了造粒、干燥、整粒等工序，不仅 可节省能耗，而且由于物料在密闭容器中混合，并使用管道输送连接，粉尘产 生很少，因此对环境友好。但是，由于直接压片使用的各辅料的性质差异，极 易引发物料在生产过程中含量分层，从而导致产品含量变化，进一步导致生产 失败。因此，如果仅依靠物料简单混合再直接压片，难以解决恩替卡韦分散均 匀性和生产过程中含量分层离析的问题。
发明人经过多次研究后惊讶地发现，将恩替卡韦微粉化至粒径为d(0.5)≤ 10μm，d(0.9)≤30μm后可有效提高其在辅料中的分散均匀性，同时需要配合使 用多孔辅料如颗粒状无水磷酸氢钙，可维持恩替卡韦在整个生产过程中的含量 稳定，分析其原因是颗粒状无水磷酸氢钙表面呈多孔状，具有较大的比表面积， 可对恩替卡韦进行有效吸附。但是，颗粒状无水磷酸氢钙的粒度也不能太小， 否则将无法实现其吸附效果，导致片剂含量均匀度不合格。
因此，第一方面，本发明提供一种恩替卡韦片剂，按组合物重量计，含有 0.25％-0.65％的恩替卡韦或其一水合物，25.0％-60.0％的吸附剂，30.0％-70.0％ 的填充剂，1.0-10.0％的崩解剂，0.2-2.0％助流剂，0.5％-2.0％的润滑剂，其中 恩替卡韦或其一水合物为微粉化形式。
优选地，所述恩替卡韦或其一水合物为微粉化形式，其颗粒度为1μm≤d(0.5) ≤10μm，d(0.9)≤30μm。
颗粒度可采用马尔文2000激光颗粒度仪进行检测，检测方法可参照中国药 典2020版通则《0982粒度和粒度分布测定法》第三法。平均粒径也称为中位 径，是指粒子群的粒度累积分布中累积值为50％时所对应的粒径，常用D50或 d(0.5)表示。
所述吸附剂选自无水磷酸氢钙。吸附剂优选颗粒状无水磷酸氢钙，其平均 粒径D50或d(0.5)大于100μm，优选不小于120μm，例如市售品牌可选自
Figure BDA0003396224780000041
ANHYDROUS、
Figure BDA0003396224780000042
ANHYDROUS DC、
Figure BDA0003396224780000043
SG等。所述吸附剂占片剂总重的25.0％-60.0％。
所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。填充剂占片剂 总重的30％-70％，优选微晶纤维素PH200。
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代 羟丙基纤维素中的一种或多种。崩解剂占片剂总重的1.0-10.0％，优选交联聚维 酮。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，其中润滑剂占 片剂总重的0.1％-1.0％。优选硬脂酸镁。
所述助流剂选自微粉硅胶。助流剂占片剂总重的0.2-2.0％。
第二方面，本发明提供了如上所述的恩替卡韦片剂的制备方法，包括以下 步骤：
(1)将微粉化的恩替卡韦或其一水合物与吸附剂混匀；
(2)将步骤(1)制得的混合物过筛；
(3)将步骤(2)得到的过筛物加入除润滑剂外的其余辅料混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物加入润滑剂混合均匀；
(5)将步骤(4)得到的混合物压片，并任选地进行包衣。
在优选的实施方案中，所述的恩替卡韦或其一水合物、吸附剂、填充剂、 崩解剂、助流剂和润滑剂，以及它们各自的用量如上文第一方面所述。
在需要时，可进一步将步骤(5)制得的片剂进行包衣。可用于包衣的物质包 括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、增塑剂、甜味剂和着色剂。适宜 的增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂 肪酸酯，适宜的着色剂包括二氧化钛和各种氧化铁。
物料混合可使用常规混合设备，如单臂固定料斗混合机、V型混合机、三 维混合机等；包衣可采用高效包衣锅完成。
此外，本发明还涉及通过上述制备方法制备的恩替卡韦片剂。
本发明的方法制得的恩替卡韦片剂含量均匀度和杂质稳定性良好，工艺简 单，生产效率高，易于实现工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下 实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发 明的范围。
实施例1
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦一水合物 26.5 0.27
无水磷酸氢钙 2500 25.00
微晶纤维素PH200 6873.5 68.74
交联聚维酮KCL 400 4.00
胶态二氧化硅 100 1.00
硬脂酸镁 100 1.00
总计 10000 100.0
制备工艺：
取微粉化的恩替卡韦(d(0.5)＝9.6μm,d(0.9)＝32μm)，与无水磷酸氢钙 (牌号
Figure BDA0003396224780000051
ANHYDROUS)在10L方型混合桶中混合10min，转 速12rpm，然后过0.8mm的筛网一次，再加入微晶纤维素PH200、交联聚维酮 KCl和胶态二氧化硅(预先过60目筛)于50L方型混合桶中混合10min，转速 12rpm，再加入硬脂酸镁混合5min，转速12rpm，得到终混颗粒。将以上终混 颗粒采用国药龙立PG16压片机进行压片，批量为5万片。
实施例2
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦一水合物 26.5 0.27
无水磷酸氢钙 4500 45.00
微晶纤维素PH200 4873.5 48.74
交联聚维酮KCL 400 4.00
胶态二氧化硅 100 1.00
硬脂酸镁 100 1.00
总计 10000 100
制备工艺同实施例1。
实施例3
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦一水合物 26.5 0.27
无水磷酸氢钙 6000 60.00
微晶纤维素PH200 3373.5 33.75
交联聚维酮KCL 400 4.00
胶态二氧化硅 100 1.00
硬脂酸镁 100 1.00
总计 10000 100
制备工艺同实施例1。
实施例4
Figure BDA0003396224780000061
Figure BDA0003396224780000071
制备工艺同实施例1。
实施例5
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦 26.5 0.62
无水磷酸氢钙 1070 25.18
微晶纤维素PH200 2878.5 67.73
交联聚维酮KCL 175 4.12
胶态二氧化硅 50 1.18
硬脂酸镁 50 1.18
总计 4250 100
制备工艺同实施例1。
对比实施例1
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦一水合物 26.5 0.27
无水磷酸氢钙 2500 25.00
微晶纤维素PH200 6873.5 68.74
交联聚维酮KCL 400 4.00
胶态二氧化硅 100 1.00
硬脂酸镁 100 1.00
总计 10000 100.0
使用未微粉化的恩替卡韦一水合物(d(0.5)＝31μm,d(0.9)＝89μm)，其余 工艺步骤同实施例1。
对比实施例2
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦一水合物 0.033 0.01
微晶纤维素PH101 279.72 93.24
交联聚维酮KCl 12 4.00
聚维酮K30 7.5 2.50
硬脂酸镁 0.75 0.25
纯化水 -- --
总计 420 100.0
恩替卡韦一水合物和聚维酮K30溶解于0.1N盐酸溶液中形成澄清粘合剂 溶液，将微晶纤维素PH101和交联聚维酮KCl在湿法制粒机中混合5min，喷 入粘合剂溶液进行湿法制粒后，流化床干燥至LOD＜2％，干颗粒过1.5mm筛 网，干整粒，加入硬脂酸镁混合，压片。批量为1000片。
对比实施例3
物料名称 投料量(g) ％
恩替卡韦一水合物 2.65 0.27
无水磷酸氢钙 250.0 25.00
微晶纤维素PH200 687.35 68.74
交联聚维酮KCL 40.0 4.00
胶态二氧化硅 10.0 1.00
硬脂酸镁 10.0 1.00
总计 1000.0 100.0
使用细粉状(
Figure BDA0003396224780000081
A12)的无水磷酸氢钙，平均粒径(D50或d(0.5))为 约12μm，其余工艺步骤同实施例1。
对比实施例4
Figure BDA0003396224780000091
取微粉化的恩替卡韦(d(0.5)＝9.6μm,d(0.9)＝32μm)与无水磷酸氢钙(平 均粒径D50约20μm)混合均匀，内相加入微晶纤维素PH102、预胶化淀粉、 共聚维酮及硬脂酸镁混合均匀。将上述混合物用干法制粒机干法制粒。所得的 薄片经粉碎整粒后再与外加微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠混合均匀， 最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。批量为50000片。
测试：
按中国药典2020版通则《0941含量均匀度检查法》对实施例1和对比例1 的样品检测含量均匀度，结果显示采用粗粒径的恩替卡韦制得的片剂含量均匀 度不合格(标准为A+2.2S≤15)。
表1：实施例1和对比例1的片剂含量均匀度结果
No 1 No 2 No 3 No 4 No 5 No 6 No 7 No 8 No 9 No 10 平均值 A+2.2S
实施例1 99.6 99.5 99.4 100 100.1 99.8 99.5 100.2 99.9 99.9 99.8 0.86
对比例1 102.4 75.9 106.3 108.9 82.1 109.2 99.3 106.8 95.3 107.3 99.4 25.05
对实施例1制备的产品，在压片开始、中间、结束取样10片，检测含量均 匀度，结果显示在压片过程中含量稳定，未出现分层离析现象。结果如下：
表2：实施例1压片过程中含量均匀度考察
取样时间 平均含量％ RSD％ A+2.2S
压片开始 99.8 0.3 0.86
压片中间 100.2 0.7 1.11
压片结束 99.7 0.9 0.92
稳定性试验研究
将实施例1、对比例2的片剂分别进行包装，进行60℃/75％RH条件下5 天、10天和40℃/75％RH加速稳定性对比，结果显示实施例1具有更良好的杂 质稳定性。
表3：60℃/75％RH条件杂质结果对比
Figure BDA0003396224780000101
表4：40℃/75％RH条件杂质结果对比
Figure BDA0003396224780000102
Figure BDA0003396224780000111
按中国药典2020版通则《0941含量均匀度检查法》对实施例1、对比例3 和对比例4样品检测含量均匀度，结果显示，采用粉末状无水磷酸氢钙以及采 用简单干法制粒工艺制得的片剂含量均匀度不合格或接近不合格(标准为 A+2.2S≤15)。实施例1作为本发明的代表，其片剂的含量均匀度明显优于对比 例3和4。
表5：实施例1和对比例3、4的片剂含量均匀度结果
No1 No 2 No 3 No 4 No 5 No 6 No 7 No 8 No 9 No 10 平均值 A+2.2S
实施例1 99.6 99.5 99.4 100 100.1 99.8 99.5 100.2 99.9 99.9 99.8 0.86
对比例3 101.2 88.3 105.6 106.7 85.3 103.4 98.2 108.9 96.4 104.3 99.8 17.46
对比例4 103.2 89.5 101.2 105.3 91.3 99.1 91.2 105.2 97.3 100.4 98.37 14.58
对实施例1和对比例4在制备过程中的效率及各参数进行检测，结果显示， 本发明的直接压片工艺能明显提高生产效率以及片剂在压片机上的可压性。
表6：实施例1和对比例4各步骤生产时间对比表
Figure BDA0003396224780000112
表7：实施例1和对比例4的压片硬度范围及主压力比较
硬度范围 硬度为60N的主压力(KN)
实施例1 50N～100N 7.5～8.5
对比例4 50N～80N 11.0～12.0
以上结果证明，本发明的制备方法与现有技术相比，生产效率高、操作简 单，对设备要求更低，所得产品的含量均匀性和稳定性更好，因此非常适合于 工业化生产。

Claims (10)

1.一种通过直接压片工艺制得的恩替卡韦片剂，其特征在于按组合物的重量计，含有0.25％-0.65％的恩替卡韦或其一水合物，25.0-60.0％的吸附剂，30.0％-70.0％的填充剂，1.0-10.0％的崩解剂，0.2-2.0％助流剂，0.5％-2.0％的润滑剂；
其中，所述吸附剂为无水磷酸氢钙，填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，所述的助流剂选自胶态二氧化硅，所述润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠；
其中，恩替卡韦或其一水合物为微粉化形式，其粒径为1μm≤d(0.5)≤10μm,d(0.9)≤30μm。
2.如权利要求1所述的恩替卡韦片剂，其中所述吸附剂为颗粒状无水磷酸氢钙，其平均粒径D50大于100μm，优选不小于120μm。
3.如权利要求1-2任一项所述的恩替卡韦片剂，其中所述填充剂为微晶纤维素PH200。
4.如权利要求1-3任一项所述的恩替卡韦片剂，其中所述崩解剂为交联聚维酮KCL。
5.如权利要求1-4任一项所述的恩替卡韦片剂，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
6.如权利要求1-5任一项所述的恩替卡韦片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.如权利要求1-6任一项所述的恩替卡韦片剂，其为口服片剂。
8.如权利要求1-7任一项所述的恩替卡韦片剂，其具有以下组成：
0.25％-0.65％的恩替卡韦或其一水合物，
25.0-60.0％的颗粒状无水磷酸氢钙，
30.0％-70.0％的微晶纤维素PH200，
1.0-10.0％的交联聚维酮KCL，
0.2-2.0％的胶态二氧化硅，和
0.5％-2.0％的硬脂酸镁；
其中恩替卡韦或其一水合物为微粉化形式，其粒径为1μm≤d(0.5)≤10μm,d(0.9)≤30μm，并且所述颗粒状无水磷酸氢钙的平均粒径D50大于100μm，优选不小于120μm。
9.如权利要求1-8任一项所述的恩替卡韦片剂，其由以下方法制备：
(1)将微粉化的恩替卡韦或其一水合物与吸附剂混匀；
(2)将步骤(1)制得的混合物过筛；
(3)将步骤(2)得到的过筛物加入除润滑剂外的其余辅料混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物加入润滑剂混合均匀；
(5)将步骤(4)得到的混合物直接压片，并任选地进行包衣。
10.制备权利要求1-9任一项所述的恩替卡韦片剂的方法，包括以下步骤：
(1)将微粉化的恩替卡韦或其一水合物与吸附剂混匀；
(2)将步骤(1)制得的混合物过筛；
(3)将步骤(2)得到的过筛物加入除润滑剂外的其余辅料混合均匀；
(4)将步骤(3)得到的混合物加入润滑剂混合均匀；
(5)将步骤(4)得到的混合物压片，并任选地进行包衣。
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