CN114441671A - 一种hplc-icp-ms联用测定奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质含量的方法 - Google Patents

一种hplc-icp-ms联用测定奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质含量的方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种奥沙利铂原料药中环己二胺二水合铂杂质的测定方法，具体涉及高效液相色谱‑电感耦合等离子体质谱(HPLC‑ICP‑MS)联用技术，充分利用了HPLC的高效专属性，结合ICP‑MS的高灵敏度，实现对奥沙利铂原料药中含量小于10ppb的环己二胺二水合铂杂质进行测定。本申请提供了一种全新的奥沙利铂原料中环己二胺二水合铂杂质的测定方法，专属性强、灵敏度高、精密度好。

Description

一种HPLC-ICP-MS联用测定奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂 质含量的方法
技术领域
本申请涉及药物检测技术领域，具体涉及一种奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质含量的测定方法。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类的生命。寻找有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题。因此，各国长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视。
自20世纪60年代美国科学家Rosenberg首次观察到铂类化合物能抑制肿瘤细胞生长以来，对于该类化合物的研究迅速发展。铂类化合物进入肿瘤细胞后可与其DNA结合，引起DNA复制障碍，从而起到抗肿瘤的作用。在抗肿瘤药物的研究上，奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，常用于转移性结直肠癌治疗，或辅助治疗原发性肿瘤完全切除后三期(Dukes C)结肠癌。
奥沙利铂剂型主要为注射剂，专利CN103230371B公开了一种注射用奥沙利铂冻干制剂的制备方法，CN104523674B公开了一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物。
EP0567438A1中描述了奥沙利铂原料药合成路线，王庆琨等.“抗肿瘤药奥沙利铂的合成工艺改进.”中国药物化学杂志2(2013):3对合成路线进行了改进。
在奥沙利铂原料药生产工艺中，环己二胺二水合铂：
Figure RE-GDA0003549516220000021
是其中一个主要工艺杂质。目前中国药典、美国药典和欧洲药典中均收载奥沙利铂，其中针对奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质(杂质I)的控制均采用液相色谱法，在流动相中加离子对试剂。这种方法重现性差，灵敏度低，对含量小于0.01％的环己二胺二水合铂杂质无法测定。因此本领域存在开发一种可高效、灵敏测定奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质的方法的需求。
发明内容
针对现有各国药典技术中对奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质控制方法存在的缺陷和不足，本申请提供了一种稳定性好、重复性好、操作简单、准确快速的奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质含量测定方法，应用高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱(HPLC-ICP-MS)联用技术进行测定。
HPLC-ICP-MS联用技术分析本申请的奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质的主要技术障碍在于：液相色谱的洗脱速度和ICP-MS的实时操作不匹配，低的分析物传输率降低了灵敏度，洗脱时用到的有机溶剂使分析物在雾化器和雾室中产生记忆效应，影响等离子体的稳定性等，这些问题与袁倬斌等.“电感耦合等离子体质谱在铂族元素分析中的应用.”冶金分析23.2(2003):7中所述一致。
本申请通过多次调整和筛选，获得了液相色谱系统和ICP-MS可以相互匹配，相互兼容，可以共同作用的系统，这是通过优化后的色谱条件和质谱条件的配合来实现的。
应用本申请的高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱(HPLC-ICP-MS)，对奥沙利铂原料药中环己二胺二水合铂杂质进行测定，环己二胺二水合铂杂质的检出限为0.3μg/L，定量限为 1.0μg/L，大大提高了环己二胺二水合铂杂质的检出限和定量限，检测更加灵敏。
具体来说，本申请提供了如下技术方案：
本申请涉及一种高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱 (HPLC-ICP-MS)联用测定奥沙利铂原料药中环己二胺二水合铂杂质含量的方法，其包括以下步骤：
1)以水为溶剂配制标准对照样品溶液和供试样品溶液，其中所述标准对照样品为环己二胺二水合铂，供试样品为奥沙利铂；
2)采用如下的色谱条件对标准对照样品和供试样品进行 HPLC-ICP-MS联用检测，其中所述色谱条件为：色谱柱：Dionex IonPac CS12A阳离子交换色谱柱，其规格为3～5mm×200～300mm，优选为4mm×250mm；流动相：冰醋酸水溶液；流动相pH值：5.0～7.0，优选为6.0；洗脱方式：等度洗脱；
所述质谱条件为：采用碰撞反应模式；测量质量数：195Pt；
3)供试样品中环己二胺二水合铂杂质含量测定采用外标法进行。
在一个优选的实施方案中，在本申请的测定方法中，所述标准对照样品溶液浓度为0.5～50ppb，优选为1.0～25.0ppb，更优选为 2.5～12.5ppb。
在一个优选的实施方案中，在本申请的测定方法中，所述供试样品溶液浓度为0.1～1ppm，优选为0.5ppm。
在一个优选的实施方案中，在本申请的测定方法中，所述流动相流速为1.0～1.3mL/min，优选为1.15mL/min。
在另一个优选的实施方案中，在本申请的测定方法中，所述色谱柱温度为10～30℃，优选为20℃。
在另一个优选的实施方案中，在本申请的测定方法中，所述进样量为80～100μL，优选为90μL。
在另一个优选的实施方案中，在本申请的测定方法中，所述质谱条件还进一步包括以下：射频功率：1400～1800W，优选为1600W；载气流量：1.0～1.20mL/min，优选为1.10mL/min；反应气体为He，流速：0.35～0.55mL/min，优选为0.45mL/min。
本申请所取得的有益效果：
按照本申请提供的测定方法，可快速测定奥沙利铂原料药中环己二胺二水合铂杂质的含量。本申请测定方法可操作性强，灵敏度高，准确性高，可对奥沙利铂原料药中含量小于0.01％的环己二胺二水合铂杂质进行测定，环己二胺二水合铂杂质的检出限为0.3μg/L，定量限为1.0μg/L。本方法具有良好的专属性、精密度、线性和耐用性。
附图说明
图1专属性研究-空白溶剂谱图；
图2专属性研究-标准对照样品谱图；
图3专属性研究-供试样品谱图；
图4专属性研究-混合样品谱图；
图5重复性试验-样品1谱图；
图6重复性试验-样品2谱图；
图7重复性试验-样品3谱图；
图8重复性试验-样品4谱图；
图9重复性试验-样品5谱图；
图10重复性试验-样品6谱图；
图11重复性试验-对照品谱图；
图12精密度研究-1谱图；
图13精密度研究-2谱图；
图14精密度研究-3谱图；
图15精密度研究-4谱图；
图16精密度研究-5谱图；
图17精密度研究-6谱图；
图18溶液稳定性考察：样品-0小时谱图；
图19溶液稳定性考察：样品-1小时谱图；
图20溶液稳定性考察：样品-2小时谱图；
图21溶液稳定性考察：样品-4小时谱图；
图22溶液稳定性考察：对照品-0小时谱图；
图23溶液稳定性考察：对照品-1小时谱图；
图24溶液稳定性考察：对照品-2小时谱图；
图25溶液稳定性考察：对照品-4小时谱图；
图26环己二胺二水合铂定量限谱图；
图27环己二胺二水合铂检测限谱图；
图28奥沙利铂定量限谱图；
图29奥沙利铂检测限谱图；
图30线性考察-环己二胺二水合铂样品1谱图；
图31线性考察-环己二胺二水合铂样品2谱图；
图32线性考察-环己二胺二水合铂样品3谱图；
图33线性考察-环己二胺二水合铂样品4谱图；
图34线性考察-环己二胺二水合铂样品5谱图；
图35线性回归图；
图36耐用性试验：流速1.05mL/min(环己二胺二水合铂)谱图；
图37耐用性试验：流速1.25mL/min(环己二胺二水合铂)谱图；
图38耐用性试验：流动相pH5.7(奥沙利铂)谱图；
图39耐用性试验：流动相pH6.3(奥沙利铂)谱图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本申请的限制。在不背离本申请精神和实质的情况下，对本申请方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本申请的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术方法为本领域技术人员所熟知的常规方法。实施例中，加入的各原料除特别说明外，均为市售常规原料。
实施例1：色谱条件考察
样品配制：
1)标准对照样品：以水为溶剂配制浓度为1000μg/L的环己二胺二水合铂标准储备溶液，临用时逐级稀释为5ppb。
2)供试样品：以水为溶剂配制浓度为0.5ppm的奥沙利铂溶液，该溶液临用现配。
3)混合样品：取一定量环己二胺二水合铂标准储备溶液和供试样品混合，配制环己二胺二水合铂浓度为5ppb、奥沙利铂浓度为 0.5ppm的混合样品。
色谱条件：色谱柱为Dionex IonPac CS12A(4mm×250mm)阳离子交换色谱柱或IECSP-420N(4.6mm×35mm)阳离子交换色谱柱；流动相为冰醋酸水溶液；流动相pH值为5.0、6.0或7.0；洗脱方式为等度洗脱；流速为1.0mL/min、1.15mL/min或1.3mL/min；柱温为 10℃、20℃或30℃；进样量为90μL。
质谱条件：射频功率：1600W；载气流量：1.10mL/min；采用碰撞反应模式，反应气体为He，流速：0.45mL/min；测量质量数：195Pt。
色谱条件及检测结果见表1。
表1色谱条件及检测结果
Figure RE-GDA0003549516220000071
Figure RE-GDA0003549516220000081
结果显示，流动相pH在5.0～7.0范围内，其他条件不变，流动相pH的变化检测结果基本无影响，目标峰分离良好，峰型良好；流速在1.0～1.3mL/min之间，其他条件不变，不同流速对样品检测基本无影响，分离效果和峰型均良好；柱温在10～30℃范围内，其他条件不变，不同柱温对样品检测基本无影响，目标峰分离良好，峰型良好；改变色谱柱，其他条件不变，使用Dionex IonPac CS12A(4mm×250mm) 阳离子交换色谱柱分离良好，峰型良好，使用IEC SP-420N (4.6mm×35mm)阳离子交换色谱柱，目标峰分离较差，不能完全分离，因此需使用Dionex IonPac CS12A(4mm×250mm)阳离子交换色谱柱进行检测。
实施例2：专属性研究
样品配制：同实施例1
色谱条件：色谱柱为Dionex IonPac CS12A阳离子交换色谱柱 (4mm×250mm)；流动相为冰醋酸水溶液；流动相pH值为6.0；洗脱方式为等度洗脱；流速为1.15mL/min；柱温为20℃；进样量为90μL。
质谱条件：同实施例1。
结果见表2～4。
表2标准对照样品
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.102 181.3 35.5
2.338 1940.1 128.4
环己二胺二水合铂 3.833 10097.7 793.2
4.970 9183.2 169.9
7.130 1439.8 55.4
总 22842.0
表3供试样品
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.593 1020.0 273.3
2.401 14502.5 1234.4
3.386 7699.3 447.8
4.919 40270.8 851.7
奥沙利铂 6.292 7303030.2 248682.1
总 7366522.7
表4混合样品
组分名称 时间 峰面积 峰高
2.410 128029.7 9781.6
环己二胺二水合铂 3.797 9293.3 816.5
奥沙利铂 6.630 8167650.2 257909.7
总 8304973.1
如图1所示，空白溶剂没有任何离子峰，说明试剂不影响检测效果。从表2～4和图2～4可以看出，空白溶剂不干扰环己二胺二水合铂的测定，刚配制的奥沙利铂溶液中没有环己二胺二水合铂离子存在，本方法能够很好区分环己二胺二水合铂与二价铂样品，表明采用如下的色谱条件：色谱柱：Dionex IonPac CS12A阳离子交换色谱柱 (4mm×250mm)；流动相：冰醋酸水溶液；流动相pH值：6.0；洗脱方式：等度洗脱；流速：1.15mL/min；柱温：20℃；进样量：90μL 和质谱条件：射频功率：1600W；载气流量：1.10mL/min；采用碰撞反应模式，反应气体为He，流速：0.45mL/min；测量质量数：195Pt，此方法专属性良好。
实施例3：重复性试验
平行配制6份浓度为0.5ppm的奥沙利铂溶液，1份浓度为5ppb的环己二胺二水合铂溶液，配制方法同实施例1。色谱条件和质谱条件同实施例2。
结果如下：峰面积分别为7303030、7361233、7362246、7471151、 7480951和7532335，平均值为7418491，RSD值为1.2％，表明用此方法进行检测，奥沙利铂在0.5ppm重现性良好，重复性试验谱图见图 5～11。
实施例4：精密度研究
配制浓度为5ppb的环己二胺二水合铂溶液，配制方法同实施例1。连续进样6次，色谱条件和质谱条件同实施例2。
结果如下：峰面积分别为12804、12307、12554、12152、12119 和12402，平均值为12389.7，RSD值为2.1％，表明本发明方法提供的测定精密度良好，精密度研究谱图见图12～17。
实施例5：溶液稳定性考察
平行配制6份浓度为0.5ppm的奥沙利铂溶液，1份浓度为5ppb的环己二胺二水合铂溶液，配制方法同实施例1。色谱条件和质谱条件同实施例2，分别于室温0、1、2、4小时进样。结果见表5。
表5溶液稳定性考察结果
Figure RE-GDA0003549516220000111
可以看出，奥沙利铂溶液室温放置0、1、2和4小时，峰面积变化很小，RSD值为0.71％；环己二胺二水合铂溶液室温放置0、1、2和4 小时，峰面积变化也较小，RSD值为4.76％，表明奥沙利铂溶液和环己二胺二水合铂溶液稳定性良好。图18～25为各溶液稳定性考察谱图。
实施例6：定量限和检出限
分别配制浓度为1000μg/L的奥沙利铂溶液和环己二胺二水合铂溶液，逐步稀释。色谱条件和质谱条件同实施例2。响应峰高大约为基线波动10倍时的浓度作为定量限，3倍时的浓度作为检测限。
表6～9为环己二胺二水合铂和奥沙利铂的定量限和检测限。
表6环己二胺二水合铂定量限
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.535 860.7 74.8
2.175 21380.2 533.3
环己二胺二水合铂 3.350 4354.0 328.1
6.410 21658.1 707.9
7.279 3307.5 126.3
总 51560.5
表7环己二胺二水合铂检测限
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.523 814.8 68.8
2.087 4304.8 135.9
环己二胺二水合铂 3.346 1665.7 161.3
6.392 8749.1 282.8
总 15534.4
表8奥沙利铂定量限
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.302 3462.4 55.7
3.486 6843.1 94.9
奥沙利铂 6.381 19092.0 626.5
总 29397.5
表9奥沙利铂检测限
组分名称 时间 峰面积 峰高
3.391 8846.6 86.5
奥沙利铂 6.477 14253.5 493.0
总 23100.0
图26～29为环己二胺二水合铂和奥沙利铂的定量限和检测限谱图。环己二胺二水合铂的检出限为0.3μg/L，定量限为1.0μg/L，奥沙利铂的检出限为0.006μg/L，定量限为0.02μg/L，表明此方法检测灵敏度高，能测定奥沙利铂原料药中含有的痕量环己二胺二水合铂杂质。
实施例7：线性考察
母液：10ppb环己二胺二水合铂溶液；
50％线性溶液：取母液2.5mL，用溶剂稀释至10mL；
100％线性溶液：取母液5mL，用溶剂稀释至10mL；
150％线性溶液：取母液7.5mL，用溶剂稀释至10mL；
200％线性溶液：取母液直接进样；
250％线性溶液：12.5ppb环己二胺二水合铂溶液。
色谱条件和质谱条件同实施例2。结果见表10。
表10线性考察结果
Figure RE-GDA0003549516220000131
采用本方法，环己二胺二水合铂在2.5～12.5ppb浓度范围内，线性方程为y＝2192.3x-449.29，相关系数(r)为0.9995，线性关系良好，说明在此浓度范围内，可对环己二胺二水合铂杂质准确定量。图 30～34是线性考察谱图，图35是线性回归图。
实施例8：回收率考察
对照溶液：5ppb环己二胺二水合铂溶液。
低浓度(80％)样品溶液：0.5ppm奥沙利铂与4ppb环己二胺二水合铂溶液的混合溶液，平行配制3份。
中浓度(100％)样品溶液：0.5ppm奥沙利铂与5ppb环己二胺二水合铂溶液的混合溶液，平行配制3份。
高浓度(120％)样品溶液：0.5ppm奥沙利铂与6ppb环己二胺二水合铂溶液的混合溶液，平行配制3份。
色谱条件和质谱条件同实施例2。结果见下表。
表11回收率考察结果
Figure RE-GDA0003549516220000141
低浓度(80％)样品溶液RSD值为2.4％，中浓度(100％)样品溶液RSD值为4.9％，高浓度(120％)样品溶液RSD值为3.6％，表明采用本方法测定奥沙利铂原料药中环己二胺二水合铂含量，准确度高。
实施例9：耐用性
结合仪器参数可调性进行耐用性考察：
测试条件考察：流速±0.1mL/分钟，其他条件不变；流动相pH值±0.3，其他条件不变。环己二胺二水合铂浓度为5ppb；奥沙利铂浓度为0.5ppm。
其他色谱和质谱条件与实施例2相同。结果见表12～15。
表12流速1.05mL/min(环己二胺二水合铂样品)
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.012 181.3 35.5
2.338 1940.1 128.4
环己二胺二水合铂 3.833 10297.7 793.2
4.970 9183.2 169.9
7.130 1439.8 55.4
总 23042.0
表13流速1.25mL/min(环己二胺二水合铂样品)
组分名称 时间 峰面积 峰高
0.962 11792.3 380.9
2.337 2272.6 156.2
环己二胺二水合铂 3.703 12525.6 973.1
总 26590.4
表14流动相pH5.7(奥沙利铂样品)
组分名称 时间 峰面积 峰高
1.592 914.4 249.9
2.401 12257.3 1016.1
3.414 8523.0 551.0
奥沙利铂 6.459 7532335.9 241612.7
总 7554030.7
表15流动相pH6.3(奥沙利铂样品)
组分名称 时间 峰面积 峰高
奥沙利铂 6.575 15840044.2 507183.6
总 15840044.2
从表12～15检测结果和图36～39中谱图可知，流速±0.1mL/分钟，其他条件不变；流动相pH值±0.3，其他条件不变，检测结果基本一致，奥沙利铂和环己二胺二水合铂出峰时间和峰型均不受影响，说明本方法耐用性良好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种HPLC-ICP-MS联用测定奥沙利铂中环己二胺二水合铂杂质含量的方法，其包括以下步骤：
1)以水为溶剂配制标准对照样品溶液和供试样品溶液，其中标准对照样品为环己二胺二水合铂，供试样品为奥沙利铂；
2)采用如下的色谱条件对标准对照样品和供试样品进行HPLC-ICP-MS联用检测，其中色谱条件为：色谱柱：DionexIonPac CS12A阳离子交换色谱柱，其规格为3～5mm×200～300mm，优选为4mm×250mm；流动相：冰醋酸水溶液；流动相pH值：5.0～7.0，优选为6.0；洗脱方式：等度洗脱；
质谱条件为：采用碰撞反应模式；测量质量数：195Pt；
3)供试样品中环己二胺二水合铂杂质含量测定采用外标法进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述标准对照样品溶液浓度为0.5～50ppb，优选为1.0～25.0ppb，更优选为2.5～12.5ppb。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述供试样品溶液浓度为0.1～1ppm，优选为0.5ppm。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中流动相流速为1.0～1.3mL/min，优选为1.15mL/min。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中色谱柱温度为10～30℃，优选为20℃。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中进样量为80～100μL，优选为90μL。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述质谱条件进一步包括以下：射频功率：1400～1800W，优选为1600W；载气流量：1.0～1.20mL/min，优选为1.10mL/min；反应气体为He，流速：0.35～0.55mL/min，优选为0.45mL/min。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中供试样品为奥沙利铂原料药。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中供试样品为奥沙利铂制剂，优选为注射剂，进一步优选为注射液或冻干粉针。
10.一种区分环己二胺二水合铂与二价铂样品的检测方法，包括前述权利要求中任一项的方法的步骤。
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