CN114436913B - C-n偶联骨架化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

C-n偶联骨架化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，提供了C‑N偶联骨架化合物及其制备方法和应用。使用苯胺类或苯酚类化合物与醌缩双亚胺系列化合物在Lewis酸作催化剂的条件下，通过1,6‑加成的反应机理进行远端胺化反应，生成一系列苯胺、苯酚对位胺化的衍生物。所述C‑N偶联骨架化合物具有抗肿瘤、抗氧化效果，可以用作制备抗肿瘤药物的原料或抗氧化剂。

Description

C-N偶联骨架化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及苯胺、苯酚类化合物对位C-N键构建的方法。
背景技术
单取代苯的C(sp2)-H位点选择性功能化是目前国内外化学工作者们的研究热点，因为这类方法能以最直接和最快速的途径来获得许多结构不同的衍生物，但是这也是极具挑战性的难题。近年来，由于无保护胺、酚类化合物广泛存在于天然产物、化工原料、农药和医药中，这就使得开发苯胺、苯酚类化合物苯环上C-H直接功能化的方法受到了国内外化学工作者的极大的关注，尤其是C-N键骨架的构建是现在的研究热点，也是化学工作者想要突破、克服的难题。由于苯胺、苯酚类化合物存在一定的自身不稳定性，包括在这类分子进行反应时容易发生氧化，以及自身存在的酸碱性质等特性，一般都需要对其官能团进行特别的保护，以便其参与相关反应，在其反应完成之后还要对其保护基进行脱除处理，这对化学合成工作者造成极大困扰。与此同时苯胺、苯酚类化合物分子存在多个反应位点，反应的选择性也受到极大限制，所以对于苯胺、苯酚类化合物对位进行C-H直接功能化的研究是极其有意义且具有挑战性的。因此通过方法学研究构建苯胺、苯酚类化合物对位C-N键骨架是具有重要意义的。
发明内容
本发明目的在于提供一种在微量Lewis酸作催化剂的条件下快速、高效地实现苯胺或苯酚类化合物对位胺化的方法，合成一系列对位C-N键骨架为主的衍生物。
本发明提供的C-N偶联骨架化合物，具有如式D或式E所示的结构：
其中，Ar1和Ar2独立地选自的取代或未取代的芳香族环、两个或多个环的芳香族稠环，R1和R2独立地选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、磺酰基。
进一步地，所述Ar1和Ar2独立地选自取代或未取代的苯环、萘环、蒽环、菲环，所述R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对苯基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲氧基苯磺酰基。
进一步地，C-N偶联骨架化合物具体为式D1～D5、式E1～E5之一所示化合物：
所述C-N偶联骨架化合物的制备方法，包括以下步骤：使式A所示醌缩双亚胺与式B所示苯胺或者式C所示苯酚在Lewis酸催化条件下反应，得到式D或式E所示C-N偶联骨架化合物；
其中，Ar1和Ar2独立地选自的取代或未取代的芳香族环、两个或多个环的芳香族稠环，R1、R2和R3独立地选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、磺酰基。
进一步地，所述R1、R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对苯基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲氧基苯磺酰基。
进一步地，所述式B所示苯胺或者式C所示苯酚与式A所示醌缩双亚胺的用量摩尔比为1:1.2。
进一步地，所述Lewis酸为SnCl4、NiCl2、FeCl3、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、Cu(OTf)2中的一种。
进一步地，所述Lewis酸的用量为所述式B所示苯胺或者式C所示苯酚用量的10mol％。
进一步地，所述反应在DCE溶剂中进行。
进一步地，所述反应在室温下进行。
进一步地，所述反应的时间为0.5h。
所述C-N偶联骨架化合物具有抗肿瘤、抗氧化效果，可以用作制备抗肿瘤药物的原料或抗氧化剂。
相比于现有技术，本发明的C-N偶联骨架化合物的制备方法具有更加新颖、操作简便、反应条件温和、反应速率快、产品收率高、分离提纯容易等优点，且原料和催化剂廉价易得，反应适用范围也更加广泛；在反应0.5h后产物收率可高达96％，且已证实可轻松实现克级规模反应，是一种极具工业化价值的合成方法。由于胺、酚类化合物对位C-N骨架衍生物具有广泛的生物活性，本发明的C-N偶联骨架化合物在天然产物合成、化工原料、农药、医药研发中有非常好的应用前景。
具体实施方式
发明人发现，使用苯胺类或苯酚类化合物与醌缩双亚胺系列化合物在Lewis酸作催化剂的条件下，通过1,6-加成的反应机理进行远端胺化反应，可以生成一系列苯胺、苯酚对位胺化的衍生物，合成路线如下：
式A所示是不同取代的醌缩双亚胺系列化合物，式B或式C所示是各类苯胺或苯酚化合物，式D、式E所示是苯胺、苯酚对位胺化类衍生物。其中，Ar1和Ar2独立地选自如下之一：取代或未取代的芳香族环、和来自其的两个或多个环的稠环。所述R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对苯基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲氧基苯磺酰基，R3选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对苯基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲氧基苯磺酰基。
所述反应的具体步骤可以包括：
(1)在干净的放有磁力搅拌子的25mL试管中加入苯胺类或苯酚类化合物(0.2mmol)和黄色固态的醌缩双亚胺系列化合物(0.24mmol)以及Lewis酸(0.02mmol)，再加入3mL DCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况；
(2)反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到纯的苯胺、苯酚对位胺化类化合物。
许多天然产物和医药分子都具有胺和酚的官能团，醌缩双亚胺可以作为一种特殊的胺化试剂，可以对无保护的胺和酚的对位进行直接胺化反应。因为醌缩双亚胺具有高度选择性和反应速率快的优点，无需对具有苯胺、苯酚亚结构单元的天然产物和医药分子进行特殊保护，可以直接、快速对这类天然产物和医药分子进行准确、高效的一步胺化，合成稳定的C-N骨架衍生物。因此，本发明的方法克服了胺和酚类化合物对位C-N骨架构建的重要难题，是一种崭新的C-N键构建的方法；较之前报导的胺和酚化合物进行一些C-N键构建方法具有更加新颖、绿色环保、适用范围广范的特点，该方法尤其还具有高度选择性和反应速率快的优点，同时也能轻松实现克级反应，表现出较高收率，具有潜在的工业化价值。在本发明中，氨基上的保护基容易脱掉，便于合成一系列相关衍生物，该方法在天然产物合成和相关药物分子衍生物的修饰中具有非常好的应用前景。
下面结合实施例对本发明进行具体的描述，但本发明不仅限于以下所述实施例。
实施例1
化合物D1的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol苯胺和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmol NiCl2，再加入3mL DCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物D1，产物为白色固体，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),7.11(d,J＝9.3Hz,2H),7.06-6.99(m,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),6.45(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(s,2H),2.38(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ149.0,143.9,143.8,138.2,137.4,137.2,137.0,130.3,130.2,130.1,129.1,128.8,127.8,127.1,120.6,114.4,21.5,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C26H25N3O4S2[M+H]+:508.1359；found:508.1338.
实施例2
化合物D2的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol 2-氯苯胺和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmolNiCl2，再加入3mLDCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物D2，产物为黄色固体，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.36-7.31(m,4H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.11-7.05(m,3H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.56(s,2H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ145.2,144.1,143.9,137.6,137.4,137.2,137.0,130.2,130.2,129.6,129.2,129.0,127.9,127.1,120.5,116.8,115.5,21.5,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C26H24ClN3O4S2[M+H]+:542.0970；found:542.0957.
实施例3
化合物D3的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol 2-叔丁基苯胺和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmolNiCl2，再加入3mLDCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物D3，产物为浅紫色固体，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.35-7.31(m,4H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(s,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),1.19(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ146.4,143.9,138.3,137.4,137.2,137.0,130.2,123.0,128.8,127.9,127.9,127.4,127.2,120.6,117.3,34.1,29.2,21.4,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C30H33N3O4S2[M+H]+:564.1985；found:564.1952.
实施例4
化合物D4的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol 3-甲氧基苯胺和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmolNiCl2，再加入3mLDCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物D4，产物为白色固体，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,4H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.08(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),5.32(s,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ157.6,151.1,143.9,143.4,138.2,138.1,137.2,136.4,132.2,130.2,129.7,128.2,127.8,127.1,120.4,106.1,98.2,55.3,21.4,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C27H27N3O5S2[M+H]+:538.1465；found:538.1452.
实施例5
化合物D5的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol萘胺和黄色固态的0.24mmol醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmol NiCl2，再加入3mL DCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物D5，产物为紫色固体，收率96％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),8.12(t,J＝7.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.08(s,2H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ146.3,144.0,143.9,138.0,137.2,136.7,133.2,130.2,130.1,129.1,128.1,128.0,127.2,127.1,124.6,123.8,123.5,123.2,120.6,106.8,21.5,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C30H27N3O4S2[M+H]+:558.1516；found:558.1496.
实施例6
化合物E1的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol苯酚和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmol NiCl2，再加入3mL DCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物E1，产物为浅紫色固体，收率91％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),9.75(s,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,2H),7.46(d,J＝6.1Hz,2H),7.35-7.31(m,4H),7.14(d,J＝6.4Hz,2H),7.10-7.03(m,2H),7.01(d,J＝5.9Hz,2H),6.70(d,J＝6.5Hz,2H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ157.5,144.0,143.9,137.8,137.2,137.2,132.4,130.7,130.2,130.2,129.2,127.8,127.1,120.5,116.3,21.5,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C26H24N2O5S2[M+H]+:509.1199；found:509.1175
实施例7
化合物E2的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol 2-叔丁基苯酚和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmolNiCl2，再加入3mLDCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物E2，产物为浅紫色固体，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),9.72(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.36-7.31(m,4H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),1.21(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ156.1,144.0,143.9,137.9,137.2,137.2,136.4,132.0,130.2,130.1,129.1,128.0,127.9,127.6,127.2,120.6,117.0,34.6,29.4,21.4,21.4.
HRMS(ESI)calcd for C30H32N2O5S2[M+H]+:565.1825；found:565.1814.
实施例8
化合物E3的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol 2,6-二甲基苯酚和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-甲苯磺酰胺))以及0.02mmol NiCl2，再加入3mLDCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物E3，产物为白色固体，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),8.55(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.30(m,4H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(s,2H),2.35(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ153.4,143.9,143.9,137.8,137.4,137.2,132.4,130.2,130.1,129.2,129.0,127.9,127.2,125.5,120.5,21.5,21.4,17.0.
HRMS(ESI)calcd for C28H28N2O5S2[M+H]+:537.1512；found:537.1498
实施例9
化合物E4的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol苯胺和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)二甲基磺酰胺)以及0.02mmol NiCl2，再加入3mL DCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物E4，产物为白色固体，收率96％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.58(d,J＝8.3Hz,2H),5.26(s,2H),3.16(s,3H),3.00(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ149.0,138.6,137.2,130.4,129.6,128.9,120.9,114.6,40.1.
HRMS(ESI)calcd for C14H16N2O5S2[M+H]+:357.0573；found:357.0552
实施例10
化合物E5的合成：在干净的25mL试管中加入0.2mmol苯酚和0.24mmol黄色固态的醌缩双亚胺(即(环己-2,5-二烯-1,4-二亚基)双(4-硝基苯磺酰胺))以及0.02mmol NiCl2，再加入3mLDCE作溶剂，在室温下反应0.5小时，TLC点板监测反应情况，反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产品，粗产品通过重结晶纯化得到化合物E5，产物为白色固体，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),9.86(s,1H),8.40-8.36(m,4H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.0,150.4,145.4,145.2,137.7,137.0,131.6,130.8,129.7,129.4,128.7,125.2,125.2,121.3,116.5.
HRMS(ESI)calcd for C24H18N4O9S2[M+H]+:571.0588；found:571.0565.
以上所述仅是本发明的优选实施方式。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定的实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (8)

1.式E所示的化合物：
其中，Ar1选自取代或未取代的苯环、萘环、蒽环、菲环，Ar2选自取代或未取代的苯环、萘环、蒽环、菲环，R2选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对苯基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲氧基苯磺酰基；
所述式E所示的化合物具体为式E1～E5之一所示化合物：
所述式E所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：使式A所示醌缩双亚胺与式C所示苯酚在Lewis酸催化条件下反应，得到式E所示的化合物；
其中，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对苯基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲氧基苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式C所示苯酚与式A所示醌缩双亚胺的用量摩尔比为1:1.2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Lewis酸为SnCl4、NiCl2、FeCl3、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、Cu(OTf)2中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Lewis酸的用量为所述式C所示苯酚用量的10mol％。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述反应在DCE溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述反应在室温下进行。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述反应的时间为0.5h。
8.根据权利要求1～7任一权利要求所述的化合物在制备抗肿瘤药物或抗氧化剂中的应用。
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