CN114436807B - 一种(r)-3-羟基丁酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物化学工程技术领域，提供了一种(R)‑3‑羟基丁酸盐的制备方法，对PHB进行回流渗透后，采用固体碱催化剂进行碱性水解反应，加入碱后制得高光学纯度的(R)‑3‑羟基丁酸盐，光学纯度不低于97.89％，产率不低于94.5％，且生产周期短，在室温下即可进行水解反应，能耗低，另外，本发明的方法对生产设备与环境要求不高，生产成本低，同时，由于所用的化学原料是食品级或是分析纯，化学原料种类少，最大程度降低了重金属残留量高的风险，所采用的固体碱催化剂经过滤后可以重复使用。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学工程技术领域，更具体地，涉及一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法。
背景技术
3-羟基丁酸(3-HB)是天然高聚物聚(R)-3-羟基丁酸酯(以下均简称为PHB)的单体形式，天然状态下以纯的R构型存在。3-羟基丁酸作为体内的一种重要酮体，由长链脂肪酸在肝中降解产生，经血液输送到外周组织中并对机体的功能产生调节作用。已有文献报道，在保健品，食品和医药行业都有很大的应用价值和前景，包括：加速减肥；刺激各种健康促进基因的表达；降低炎症并发症的发生；提高锻炼表现和训练效率；增强代谢效率；为心脏提供最佳能量，降低心血管疾病的发病几率；提高胰岛素敏感性；预防癌症和糖代谢紊乱引起的相关疾病；增加认知能力，预防老年痴呆，延长寿命等。
3-羟基丁酸钠作为PHB的一种稳定矿物钠盐供给体，通常和3-羟基丁酸钙以及3-羟基丁酸镁共同使用构成干粉，在摄入后分解成游离的Beta-羟基丁酸和矿物离子被人体吸收。
目前，(R)-3-羟基丁酸盐的制备主要存在以下问题：
(1)使用化工原料进行合成，得到(R)-3-羟基丁酸盐光学纯度低；另外，化工原料容易引入重金属，并较难以去除，容易导致重金属残留量相对较高；
(2)使用PHB生物降解方法进行制备的(R)-3-羟基丁酸，虽然其光学纯度高，但存在发酵过程缓慢，生产周期长，效率低，成本高，同时质量稳定性差等缺点；
(3)使用强碱水解PHB，制备(R)-3-羟基丁酸盐，如果温度稍高时(50℃左右)，则产物主要是以巴豆酸钠为主。如果温度稍低，则水解耗时过长；
(4)使用弱碱水解PHB，制备(R)-3-羟基丁酸盐，即使较高温度进行水解，水解耗时也过长。
因此，亟需开发一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，所制得的(R)-3-羟基丁酸盐的光学纯度高，可室温条件下进行生产，能耗低，生产工艺简单，生产效率高，适合工业化量产。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，能够在25-30℃的室温条件下制备出高光学纯度的(R)-3-羟基丁酸盐，能耗低，适合工业化量产。
本发明的第一方面提供一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法。
具体地，一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，包括如下步骤：
将聚(R)-3-羟基丁酸酯溶解或溶胀于有机溶剂中，加入水和固体碱催化剂，进行水解反应，然后加入碱，过滤，取滤液干燥后制得所述(R)-3-羟基丁酸盐。
本发明先对PHB进行溶解或溶胀渗透，以破坏PHB内部的晶体结构，降低其结晶度，同时部分小分子量的PHB被溶解在有机溶剂中，便于后续水解反应的进行，氢氧根离子容易渗透入内部，并且本发明还采用固体碱催化剂的碱性催化作用进行水解反应，固体碱催化剂在水中可以完全释放出氢氧根离子，促进PHB降解，实现了室温条件下水解反应，加入碱后，制得(R)-3-羟基丁酸盐，其光学纯度高，本发明的水解反应可以在室温条件下进行，无需额外加热。
优选地，所述水解反应的温度为25-30℃，水解反应的时间为12-48小时。
更优选地，所述水解反应的温度为28-30℃，水解反应的时间为12-24小时。
优选地，所述固体碱催化剂为强碱性阴离子交换树脂。
优选地，所述强碱性阴离子交换树脂的型号为D201。
所述强碱性阴离子交换树脂包括以下分子结构：
优选地，使用固体碱催化剂在使用前还包括采用氢氧化钠或氢氧化钾溶液浸泡转型为氢氧根型固体碱催化剂。
优选地，所述聚(R)-3-羟基丁酸酯和固体碱催化剂的质量比为1:(1-3)。
优选地，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述溶解或溶胀的方法为沸腾回流，所述沸腾回流的温度为78-80℃，沸腾回流的时间为2-15h。采用高温沸腾回流的方法对PHB进行溶解或溶胀渗透，以破坏PHB晶体结构，降低其结晶度，有利于后续水解反应的进行。
优选地，所述沸腾回流的温度为79-80℃，沸腾回流的时间为5-8h。
优选地，所述加入碱后，在25-30℃温度下，搅拌0.1-1h。
优选地，所述聚(R)-3-羟基丁酸酯的粒径小于100μm。
更优选地，所述聚(R)-3-羟基丁酸酯的粒径小于10μm。
优选地，所述聚(R)-3-羟基丁酸酯的粘均分子量为5万-30万道尔顿。
优选地，所述有机溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸丁酯中的一种或几种。
优选地，所述(R)-3-羟基丁酸钠为固态(R)-3-羟基丁酸钠。
优选地，所述干燥为将滤液进行喷雾干燥。
优选地，所述喷雾干燥的风口温度为100-170℃。
更,优选地，所述喷雾干燥的风口温度为100-120℃。喷雾干燥有利于避免固态(R)-3-羟基丁酸钠吸潮。
优选地，所述过滤的滤渣为固体碱催化剂，所述固体碱催化剂可以重复使用。
本发明的第二方面提供一种(R)-3-羟基丁酸盐。
本发明保护一种(R)-3-羟基丁酸盐，所述(R)-3-羟基丁酸盐由上述制备方法制得，所述(R)-3-羟基丁酸盐的光学纯度大于等于97.89％。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明对PHB进行回流渗透后，采用固体碱催化剂进行碱性水解反应，所制得的(R)-3-羟基丁酸盐的光学纯度高，生产周期短，在室温下即可进行水解反应，这相对化学合成法，大大降低了能耗，另外，本发明的方法对生产设备与环境要求不高，生产成本低，同时，由于所用的化学原料是食品级或是分析纯，化学原料种类少，最大程度降低了重金属残留量高的风险，所采用的固体碱催化剂经过过滤后可以重复使用；
(2)本发明的方法所制得的(R)-3-羟基丁酸盐的光学纯度高，产率高，光学纯度不低于97.89％，产率不低于94.5％。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
以下实施例和对比例中的PHB粉末，纯度为98％，产家为宁波天安生物材料有限公司。
实施例1
一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，包括如下步骤：
取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；加入200mL纯化水，将温度调节至28℃，加入20g固体碱(型号D201，西安蓝晓科技新材料股份有限公司，使用前使用质量分数为5％的氢氧化钠浸泡1h，转型为氢氧根型，并净化至食品级)，搅拌保温12小时；提高搅拌速度至300rpm，并通冷却水，边搅拌，边缓慢加入4.68g氢氧化钠，继续搅拌30min，整个过程，体系内的温度控制在20-30℃范围内；过滤固体碱，得到澄清液；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，制得13.64g固态(R)-3-羟基丁酸钠。
经测试，(R)-3-羟基丁酸钠的光学纯度为98.0％，产率为95％。
其中产率＝S产物/(SPHB×A/MPHB×M产物)
其中，S产物为产物(R)-3-羟基丁酸盐的质量，SPHB为PHB的质量，A为PHB的纯度，MPHB为PHB的重复单元的相对分子质量，M产物为产物(R)-3-羟基丁酸钠的相对分子质量。
实施例2
一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，包括如下步骤：
取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；加入20mL纯化水，将温度调节至28℃，加入20g固体碱(型号D201，西安蓝晓科技新材料股份有限公司，使用前使用质量分数为5％的氢氧化钠浸泡转型为氢氧根型，并净化至食品级)，搅拌保温8小时；提高搅拌速度至300rpm，并通冷却水，边搅拌，边缓慢加入4.68g氢氧化钠，继续搅拌30min，整个过程，体系内的温度控制在20-30℃范围内；过滤固体碱，得到澄清液；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，制得13.57g固态(R)-3-羟基丁酸钠。
经测试，(R)-3-羟基丁酸钠的光学纯度为98.5％，产率为94.5％。
实施例3
一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，包括如下步骤：
取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；加入200mL纯化水，将温度调节至28℃，加入20g固体碱(型号D201，西安蓝晓科技新材料股份有限公司，使用前使用5％浓度氢氧化钾浸泡转型为氢氧根型，并净化至食品级)，搅拌保温12小时；提高搅拌速度至300rpm，并通冷却水，边搅拌，边缓慢加入6.53g氢氧化钾，继续搅拌30min，整个过程，体系内的温度控制在20-30℃范围内；过滤固体碱，得到澄清液；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，制得15.45g固态(R)-3-羟基丁酸钾。
经测试，(R)-3-羟基丁酸钾的光学纯度为98.6％，产率为95.5％。
实施例4
一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，包括如下步骤：
取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；加入200mL纯化水，将温度调节至28℃，加入20g固体碱(型号D201，西安蓝晓科技新材料股份有限公司，使用前使用5％浓度氢氧化钾浸泡转型为氢氧根型，并净化至食品级)，搅拌保温8小时；提高搅拌速度至300rpm，并通冷却水，边搅拌，边缓慢加入6.53g氢氧化钾，继续搅拌30min，整个过程，体系内的温度控制在20-30℃；过滤固体碱，得到澄清液；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，制得15.29g固态(R)-3-羟基丁酸钾。
经测试，(R)-3-羟基丁酸钾的光学纯度为97.89％，产率为94.5％。
对比例1
在以下对比例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入200mL纯化水，将温度调节至28℃，加入20g固体碱(型号D201,西安蓝晓科技新材料股份有限公司，使用前使用质量分数为5％的氢氧化钠浸泡转型为氢氧根型，并净化至食品级)，搅拌保温96小时；提高搅拌速度至300rpm，并通冷却水，边搅拌，边缓慢加入4.68g氢氧化钠，继续搅拌30min，整个过程，体系内的温度控制在20-30℃；过滤固体碱，得到澄清液；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，制得13.57g固态(R)-3-羟基丁酸钠。即与实施例2的区别在于，PHB粉末中不添加有机溶剂进行沸腾回流的步骤。
经测试，(R)-3-羟基丁酸钠的光学纯度为93.0％，产率为94.5％。
对比例2
在以下对比例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；将温度调节至28℃，加入150mL已经溶解了10g的氢氧化钠溶液，搅拌保温56小时；缓慢滴加浓盐酸，至体系为中性，离心分离不溶物，得到澄清液；在90-95℃条件下，减压蒸发，去除乙醇与部分水分；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，所获得的固体物为巴豆酸钠与(R)-3-羟基丁酸钠混合物，产率分别为65.45％与32.17％。即与实施例2的区别在于，将固体碱替换为氢氧化钠溶液反应，并滴加浓盐酸调节pH。
对比例3
在以下对比例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入250mL已经溶解了10g的氢氧化钠溶液，升温至50℃，搅拌保温18小时；缓慢滴加浓盐酸，至体系为中性，离心分离不溶物，得到澄清液；在90-95℃条件下，减压蒸发，去除乙醇与部分水分；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，所获得的固体物为巴豆酸钠与(R)-3-羟基丁酸钠混合物，产率分别为95.45％与2.17％。即与实施例2的区别在于，将固体碱催化剂替换为氢氧化钠溶液，并在50℃高温下反应，反应结束后采用浓盐酸调节pH。
对比例4
在以下对比例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；将温度调节至28℃，加入150mL已经溶解了10g的碳酸氢钠溶液，搅拌保温96小时，PHB粉末基本没有减少，终止反应。即与实施例1的区别在于，将固体碱催化剂替换为碳酸氢钠溶液，且不添加氢氧化钠。
对比例5
在以下实施例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入200mL纯化水，将温度调节至28℃，加入20g固体碱(型号D201，西安蓝晓科技新材料股份有限公司，使用前使用5％浓度氢氧化钾浸泡转型为氢氧根型，并净化至食品级)，搅拌保温96小时，提高搅拌速度至300rpm，并通冷却水，边搅拌，边缓慢加入6.53g氢氧化钾，继续搅拌30min，整个过程，体系内的温度控制在20-30℃，过滤固体碱，得到澄清液；在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，避免固态(R)-3-羟基丁酸钾吸潮，制得14.64g固态(R)-3-羟基丁酸钾。即与实施例3的区别在于，PHB粉末中不添加有机溶剂进行沸腾回流的步骤。
经测试，(R)-3-羟基丁酸钾的光学纯度为90.11％，产率为90.5％。
对比例6
在以下对比例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；将温度调节至28℃，加入150mL已经溶解了10g的氢氧化钾溶液，搅拌保温56小时；缓慢滴加浓盐酸，至体系为中性，离心分离不溶物，得到澄清液；在90-95℃条件下，减压蒸发，去除乙醇与部分水分，在湿度不高于15％的干燥房中，进行喷雾干燥(进风口温度100-120℃)，所获得的固体物为巴豆酸钠与(R)-3-羟基丁酸钠混合物，产率分别为63.44％与36.56％。即与实施例3的区别在于，将固体碱替换为氢氧化钾溶液，并滴加浓盐酸调节pH。
对比例7
在以下对比例中，取10g的PHB粉末加入500mL的三口烧瓶中，加入50mL无水乙醇，搅拌，80℃沸腾回流6小时；将温度调节至28℃，加入150mL已经溶解了10g的碳酸氢钾溶液，搅拌保温96小时，PHB粉末基本没有减少，终止反应。即与实施例1的区别在于，将固体碱催化剂替换为碳酸氢钾溶液，且不添加氢氧化钾。
Claims (4)
1.一种(R)-3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将聚（R）-3-羟基丁酸酯溶解或溶胀于有机溶剂中，加入水和固体碱催化剂，进行水解反应，然后加入碱，过滤，取滤液干燥后制得所述(R)-3-羟基丁酸盐；
所述水解反应的温度为25-30℃，水解反应的时间为12-24小时；
所述溶解或溶胀的方法为沸腾回流，所述沸腾回流的温度为78-80℃，沸腾回流的时间为5-8h；
所述固体碱催化剂为强碱性阴离子交换树脂，强碱性阴离子交换树脂型号为D201，使用前使用质量分数为5％的氢氧化钠浸泡1h，转型为氢氧根型，并净化至食品级；
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
所述有机溶剂为乙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚（R）-3-羟基丁酸酯和固体碱催化剂的质量比为1:（1-3）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚（R）-3-羟基丁酸酯的粒径小于100μm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚（R）-3-羟基丁酸酯的粘均分子量为5万-30万道尔顿。
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