CN114414676A - 一种lc-ms/ms法分离测定利奈唑胺中间体z1中n-亚硝基吗啉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种LC‑MS/MS法分离测定利奈唑胺中间体Z1中N‑亚硝基吗啉的方法。该方法以苯基键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B进行洗脱，所述流动相A为有机胺体系，所述流动相B为有机溶剂，所述流动相A和流动相B的比例为5‑15：85‑95，然后进入串联四级杆质谱进行检测。该方法中，基质不干扰杂质N‑亚硝基吗啉的检测，同时该方法可实现N‑亚硝基吗啉的高重现性和高灵敏度，LOD可做到0.1ng/ml，且可在10分钟内对N‑亚硝基吗啉进行分离、检测。

Description

一种LC-MS/MS法分离测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉 的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种LC-MS/MS法分离测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法。
背景技术
2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，N-亚硝基吗啉在2B类致癌物清单中。亚硝胺类在食品中的分布情况烟熏或盐腌的鱼及肉中含有较多的胺类，霉变的食品中有亚硝胺形成。亚硝胺能引起各种动物器官和组织肿瘤。是近几年FDA比较关注的一类基因毒性杂质。亚硝基吗啉的分子式为C4H8N2O2。N-亚硝基吗啉结构式为：
Figure BDA0003430124360000011
药物合成和制剂过程中需要对亚硝胺类杂质含量进行严格控制。对于制备利奈唑胺中间体Z1过程中产生的N-亚硝基吗啉，不论是在原料药还是制剂中均需要进行严格控制。而亚硝胺类杂质的限度低，检测灵敏度低一直是亚硝胺类杂质在质量控制的难点和重点，实现利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的质量控制方面具有非常重要的社会意义和经济效益。
目前公开报道的相关检测方法，检测灵敏度均无法满足利奈唑胺中间体Z1控制限度需求。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种LC-MS/MS分离测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法。该方法可在10min内将利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉分离出来并进行检测。
所述利奈唑胺中间体Z1的结构式如I所示，所述N-亚硝基吗啉的结构式如式II所示。
Figure BDA0003430124360000012
Figure BDA0003430124360000021
其中，分离利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法包括：以苯基键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B进行洗脱，所述流动相A为有机胺体系，所述流动相B 为有机溶剂，所述流动相A和流动相B的比例为5-15：85-95。
具体地，以苯基键合硅胶为填料，该色谱柱有对亚硝基杂质有高的选择性和灵敏度。
进一步，所述色谱柱的规格为50×4.6mm，2.5μm；优选地，所述色谱柱选择的是ACEUltroCore 2.5SuperPhenylHexyl。
进一步，所述有机铵体系为甲酸铵溶液。
进一步，所述有机胺体系中有机铵的浓度为0.005mol/L-0.0015mol/L。
具体地，影响药物杂质分离的因素很多，在确定的固定相条件下，对确定的样品来说，流动相的组成是影响灵敏度的关键因素。有机铵的浓度影响亚硝酸杂质的灵敏度，故有机铵的浓度优选为0.001mol/L。
进一步，所述有机溶剂选自甲醇。
进一步，进样体积为10ul，大的进样体积会造成峰展宽，反而影响杂质的灵敏度，故选用进样体积为10ul。
进一步，所述流动相流速为0.4-0.6ml/min，优选为0.3-0.6ml/min，对此规格的苯基分析柱，最佳的流动相流速范围应该为0.3-0.6ml/min，在高流速下由于溶质传递效应引起的峰扩散会导致降低柱效和分离度。更优选为0.5ml/min。
进一步，所述色谱柱柱箱温度为35-45℃，优选为40℃。
进一步，进样样品采用甲醇或甲醇水溶液进行溶解，所述甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为85-95:5-15。优选地，所述甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为90:10。
进一步，测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法，包括：(1)先使用权利要求前任一所述的分离利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法将所述N-亚硝基吗啉进行分离；(2)然后进入检测器检测；所述检测器为串联四级杆质谱。
进一步，所述串联四级杆质谱的离子源选择ESI源，所述检测方法为正离子模式下多反应检测。
进一步，所述的离子对选用质荷比117.0m/z→87.0。
进一步，根据所述检测器待检测到的峰面积计算所述N-亚硝基吗啉的含量。
在某些具体实施例中，LC-MS/MS分离测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法包括以下步骤：
(1)取N-亚硝基吗啉的对照品，用稀释剂溶解制成待测样品，取待测样品进样，进行质谱分析，确定N-亚硝基吗啉的精确分子量和最大响应碎片；
(2)取利奈唑胺中间体Z1供试样品加稀释剂制成供试品溶液，再取稀释剂作为空白溶液，分别取供试品溶液及空白溶液进样，进行质谱分析，记录色谱图，完成基质和空白不干扰杂质检测的测定。
(3)取N-亚硝基吗啉的对照品，用稀释剂溶解并稀释制成待测样品，取待测样品进样，进行质谱分析，确定N-亚硝基吗啉的灵敏度。
本发明有益效果在于
本发明提供的LC-MS/MS分离测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法，基质不干扰杂质N-亚硝基吗啉的检测，同时该方法可实现N-亚硝基吗啉的高重现性和高灵敏度， LOD可做到0.1ng/ml，且可在10分钟内对N-亚硝基吗啉进行分离、检测。
附图说明
图1为N-亚硝基吗啉质谱图。
图2为稀释剂色谱图。
图3为供试品溶液色谱图
图4为对照品溶液色谱图。
图5为定量限(LOQ)测试-1色谱图。
图6为定量限(LOQ)测试-2色谱图。
图7为定量限(LOQ)测试-3色谱图。
图8为检测限(LOD)测试-1色谱图。
图9为检测限(LOD)测试-2色谱图。
图10为检测限(LOD)测试-3色谱图。
图11为流动相A为1％甲酸-1mM甲酸铵时色谱图。
图12为流动相A：流动相B＝40:60时色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例中，稀释剂(溶解对照品和待测样品的溶剂)为90％甲醇：(甲醇V：水V＝90：10)。
本发明实施例中，N-亚硝基吗啉贮备溶液的配制为：取N-亚硝基吗啉对照品约20mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得N-亚硝基吗啉贮备溶液。
本发明实施例中，N-亚硝基吗啉对照品液(限度溶液)配制为：精密移取N-亚硝基吗啉贮备溶液0.25ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密移取N-亚硝基吗啉贮备溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀；再精密移取N-亚硝基吗啉贮备溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得浓度为1ng/ml的N- 亚硝基吗的对照品液(限度溶液)。
本发明实施例中，供试品溶液的配制为：称取供试品约100mg，精密称定，用甲醇溶解并定容至10ml。色谱图如图3所示。
本发明实施例中，检测限溶液配制为：精密移取N-亚硝基吗啉对照品溶液1.0ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得检测限溶液。
本发明实施例中，定量限溶液配制为：精密移取N-亚硝基吗啉对照品溶液3.0ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得定量限溶液。
本发明实施例中，定量限的计算为：
Figure BDA0003430124360000041
本发明实施例中，定量限的计算为：
Figure BDA0003430124360000042
实施例1测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉(NMOR)
本发明实施例中，色谱条件为：高效液相色谱仪：岛津LC-30AT；色谱柱：ACEUltroCore 2.5SuperPhenylHexyl(50×4.6mm，2.5μm)；流动相A：1mM甲酸铵，流动相B：甲醇，流动相A和流动相B的比例为10：90；流动相流速：0.5ml/min；色谱柱柱箱柱温： 40℃；进样量：10μl。
本发明实施例中，质谱条件为：AB4500；ESI离子源，MRM正离子模式；雾化气(GS1)：50psi，加热辅助气(GS2)：50psi，门帘气：35psi，碰撞气：9psi，喷雾电压：5500 V，离子源温度：550℃。驻留时间：200msce Q1:117.0→Q3:87.0。
对N-亚硝基吗啉进行质谱分析，分析结果如图1所示。
分别取稀释剂及供试品溶液/对照品溶液按上述色谱条件进样，连续进样6次，记录色谱图，其中一次稀释剂色谱图如图2所示，其中一次供试品溶液的色谱图如图3所示，其中一次对照品溶液的色谱图如图4所示，计算主峰面积的RSD，如下表1所示。
表1试验测定结果
Figure BDA0003430124360000051
结论：空白稀释剂不干扰样品测定；N-亚硝基吗啉的重现性好，6针峰面积的RSD％小于10％。
实施例2双N-亚硝基吗啉的检测限、定量限测试
(1)定量限(LOQ)测试
取定量限溶液连续进样3次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。记录色谱图，如图4-6所示，试验结果见表2。
表2定量限测定结果
Figure BDA0003430124360000052
结论：从上表4试验数据可知，本方法下，N-亚硝基吗啉的定量限符合S/N＝3(10)：1的要求
(2)检测限(LOD)测试
检测限溶液连续进样3次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。记录色谱图，如图7-9所示，试验结果见表3。
表3检测限测定结果
Figure BDA0003430124360000061
结论：从上表5试验数据可知，本方法下，N-亚硝基吗啉的检测限、定量限分别符合S/N＝3(10)：1的要求。
对比实施例1
在该对比实施例中，除了采用的流动相A不同，其余条件均与实施例1相同。
本发明实施例中，流动相A为：1％甲酸-1mM甲酸铵。
取对照品溶液按上述色谱条件进样，记录色谱图，如图10所示，测定结果见表4。
表4试验测定结果
名称 S/N
N-亚硝基吗啉 6.5
结论：在与上述实施例其他条件相同仅为流动相A不同的分离试验中，N-亚硝基吗啉的响应明显下降很多。
对比实施例2
在该对比实施例中，除了采用的流动相A与流动相B的比例不同，其余条件均与实施例1相同。
本发明实施例中，流动相A：流动相B＝40:60。
取对照品溶液按上述色谱条件进样，记录色谱图，如图11所示，测定结果见表5。
表5试验测定结果
名称 S/N
N-亚硝基吗啉 10.3
结论：在与上述实施例其他条件相同仅为流动相比例不同的分离试验中，N-亚硝基吗啉的响应明显下降很多。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围。

Claims (10)

1.分离利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法，所述利奈唑胺中间体Z1的结构式如I所示，所述N-亚硝基吗啉的结构式如式II所示，其特征在于，所述方法包括：以苯基键合硅胶为填料的色谱柱，以流动相A和流动相B进行洗脱，所述流动相A为有机胺体系，所述流动相B为有机溶剂，所述流动相A和流动相B的比例为5-15：85-95；
Figure FDA0003430124350000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机铵体系为甲酸铵溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机胺体系中有机铵的浓度为0.005mol/L-0.0015mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相流速为0.4-0.6ml/min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱柱箱温度为35-45℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进样样品采用甲醇或甲醇水溶液进行溶解，所述甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为85-95:5-15。
8.测定利奈唑胺中间体Z1中N-亚硝基吗啉的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)先使用权利要求1-7任一所述的方法将所述N-亚硝基吗啉进行分离；(2)然后进入检测器检测；所述检测器为串联四级杆质谱。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述串联四级杆质谱的离子源选择ESI源，所述检测方法为正离子模式下多反应检测。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的离子对选用质荷比117.0m/z→87.0。
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