CN114410428A - 一种精子分选的微流控芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种精子分选的微流控芯片，其利用精子的趋流特性，将高质量精子从精液中分选出来。该微流控芯片以具有支撑作用的衬底作为下层；上层为刻有通道和收集结构的柔性材料，其中通道包括分布于主流通道两侧的垂直进样通道和水平分支进样通道、垂直进缓冲液通道、垂直出缓冲液通道、位于主流通道两侧的垂直出样通道和水平分支出样通道。上层的柔性材料和下层的衬底紧密地贴合在一起。本发明的有益效果为：本发明的精子分选芯片具有制备简便、成本低廉、易于操作、分选效率高等优势；此外，其可实现高通量的精子分选，从而极大地提高精子分选的效率，在辅助生殖领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及辅助生殖中精子筛选领域，尤其涉及一种精子分选的微流控芯片。
背景技术
生殖，作为人类繁衍后代的必然途径，对于人类文明的传承至关重要，她是人类社会活动中必不可少的一环。但是随着社会的发展、外部环境和生活习惯的改变，导致不孕不育症在全球范围内变得越来越普遍。据世界卫生组织(WHO)对25个国家的33个研究中心的数据调查结果显示，不孕不育症在发达国家人群中的发生率大约在5％～8％，而这一发生率在发展中国家的一些地区甚至高达30％。在不孕不育症患者的群体中，男性占的比例超过了一半。根据WHO公布的数据显示，多达五分之一的18至25岁健康男性精子数量异常，只有5％至15％的精子被认为是正常的。
到目前为止，不孕不育症的治疗方式主要有药物治疗、手术治疗和辅助生殖技术。采取辅助生殖治疗的患者比例大约占就诊的不孕不育患者总人数的20％。辅助生殖技术是指运用医学技术对人的精子、卵子、受精卵或胚胎进行人为操作，以期达到受孕的目的。其中，试管婴儿技术是人们最为熟知的辅助生殖技术。如何从精液中筛选出高质量的精子是试管婴儿技术中最为关键的一个环节。目前广泛采用的精子分选技术有上游技术、密度梯度离心技术等。上游技术是利用精子自身能够游动的原理而设计，精子在上游过程中，可以脱离精浆中某些内源性的抑精物质，如各种抗精子抗体、各类其它细胞等，并使精子在体外活动时间得以延长，但上游技术对高质量精子回收率相对较低；而经密度梯度离心技术处理后，高质量精子的回收率明显提高，但是其易造成精子DNA过氧化损伤。现有的精子分选芯片(以First Fertility Phnom Penh Center的精子分选芯片为主)结构复杂，商品化售价较高，不利于在资源有限的地区推广使用。
微流控芯片技术融合了样品的制备、反应、分离、检测等生物、化学、医学分析过程中的常规操作步骤，将这些步骤集成到尺寸较小的芯片上，能够达到自动化分析的程度。由于操作的便携性，微流控芯片技术已经发展成为生物、化学、医学、材料等多学科交叉的新兴研究领域。到目前为止，微流控芯片技术已成功应用于辅助生殖技术的各个领域，例如不孕症诊断、精子选择、卵母细胞分析、授精、胚胎培养、胚胎选择、冷冻和玻璃化保存等。就精子选择而言，目前的微流控芯片的选择效率以及正确率仍有待于提高。通常情况下，微流控芯片的设计都是基于精子的特性来进行设计。趋流性是指生物在液流中,其长轴与液体流动的方向平行,逆行者称正趋流性,顺行者称负趋流性。由于精子逆流而上的趋流性，才能使精子穿过阴道，继而通过子宫颈、子宫腔，到达输卵管。
发明内容
本发明的目的在于提供一种精子分选的微流控芯片，该芯片以具有支撑作用的衬底作为下层；上层为刻有通道和收集结构的柔性材料，其中通道包括分布于主流通道两侧的垂直进样通道和水平分支进样通道、垂直进缓冲液通道、垂直出缓冲液通道、位于主流通道两侧的垂直出样通道和水平分支出样通道。上层的柔性材料和下层的衬底紧密地贴合在一起。此外，该芯片内部为稳定的微流体，避免了洗涤、离心等各种操作对精子带来的潜在损伤和不利影响。此芯片属于辅助生殖中精子筛选领域。
本发明的发明思想为：本发明公开了一种精子分选的微流控芯片，其利用精子的趋流特性，将高质量精子从精液中分选出来，该芯片具有制备简便、成本低廉、易于操作、分选效率高等优势；此外，其可实现高通量的精子分选，从而极大地提高精子分选的效率，在辅助生殖领域具有广泛的应用前景。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：一种精子分选的微流控芯片，该微流控芯片以具有支撑作用的衬底作为下层；上层为刻有通道和收集结构的柔性材料，其中通道包括分布于主流通道两侧的垂直进样通道和水平分支进样通道、垂直进缓冲液通道、垂直出缓冲液通道、位于主流通道两侧的垂直出样通道和水平分支出样通道，上层的柔性材料和下层的衬底紧密地贴合在一起。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述衬底是提供液体流动的载体，其一般为可防止液体浸润的刚性材料，材质具体为聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、亚克力(PMMA)、聚醚酰亚胺(PEI)、玻璃或石英材料。衬底的长度为20-100mm、宽度为10-90mm、高度为2-30mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述收集结构位于主流通道的内部，是一种漏斗形状的通道，漏斗的喇叭口与主流通道相连接，其材质与上层的柔性材料的材质是一致的，具体为PDMS或水凝胶。收集结构的长度为1-6mm、高度为100μm-1.5mm、厚底为20-300μm、喇叭口与主流通道壁的夹角为10-50°，其与主流通道左端之间的距离为2-10mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述上层的柔性材料为PDMS或水凝胶，其长度为20-100mm、宽度为10-90mm、高度为3-50mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述主流通道为矩形的管道，位于上层柔性材料的中轴线上，其长度为10-90mm、宽度为1-6mm、高度为100μm-1.5mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述垂直进样通道位于主流通道的两侧，它们为非对称分布，其数量为2-30个，且个数为偶数。垂直进样通道为圆柱形或正方形的管道。若为圆柱形管道时，其半径为0.5-5mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为0.5-5mm、深度为3-50mm。当垂直进样通道的个数大于2时，一侧相邻的垂直进样通道之间的距离为4-8mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述水平分支进样通道分布于主流通道两侧，为非对称分布。一端与垂直进样通道相连接；另一端与主流通道连接。数量与垂直进样通道数量相同，其为矩形的管道。水平分支进样通道的长度为2-30mm、宽度为0.5-5mm、高度为50-800μm。水平分支进样通道与主流通道之间的夹角为10-70°。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述垂直进缓冲液通道处于主流通道的正上方，直接与主流通道的左端相连，其为圆柱形或正方形的管道。若为圆柱形管道时，其半径为0.5-4mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为0.5-4mm、深度为3-50mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述垂直出缓冲液通道处于主流通道的正上方，直接与主流通道的右端相连，其为圆柱形或正方形的管道。若为圆柱形管道时，其半径为1.5-7mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为1.5-7mm、深度为3-50mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述垂直出样通道位于主流通道的两侧，为对称分布，其数量为2个。垂直出样通道为圆柱形或正方形的管道。若为圆柱形管道时，其半径为1.5-7mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为1.5-7mm、深度为3-50mm。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述水平分支出样通道分布于主流通道左端的两侧，为对称分布。一端与垂直出样通道相连接；另一端与主流通道连接，且端口的位置正好是收集结构的喇叭口所处的位置。数量与垂直出样通道数量相同，其为矩形的管道。水平分支出样通道的长度为2-20mm、宽度为1-6mm、高度为100μm-1.5mm。水平分支出样通道与主流通道之间的夹角为15-60°。
作为本发明的一种精子分选的微流控芯片进一步优化方案，所述上层的柔性材料和下层的衬底紧密地贴合在一起的方式有热键合、阳极键合和低温键合。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明提供的精子分选的微流控芯片以具有支撑作用的衬底作为下层；上层为刻有通道和收集结构的柔性材料，其中通道包括分布于主流通道两侧的垂直进样通道和水平分支进样通道、垂直进缓冲液通道、垂直出缓冲液通道、位于主流通道两侧的垂直出样通道和水平分支出样通道，上层的柔性材料和下层的衬底紧密地贴合在一起，其可快速分选高质量精子，在辅助生殖中具有重要的作用。
2、本发明提供的精子分选的微流控芯片的内部为稳定的微流体，避免了洗涤、离心等各种操作给精子带来的潜在损伤和不利影响。
3、本发明提供的精子分选的微流控芯片相较于目前已有的精子选择芯片，其具有制备简便、成本低廉、易于操作、分选效率高以及高通量精子分选等优势。
附图说明
图1为本发明提供的精子分选的微流控芯片的示意图。
图2为图1的俯视图。
其中，附图标记为：1、衬底；2、收集结构；3、柔性材料；4、主流通道；5、垂直进样通道；6、水平分支进样通道；7、垂直进缓冲液通道；8、垂直出缓冲液通道；9、垂直出样通道；10、水平分支出样通道。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。当然，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
参见图1，本发明提供其技术方案为，基于精子趋流性实现精子分选的微流控芯片，以具有支撑作用的玻璃为衬底1，其长度为20mm、宽度为10mm、高度为2mm。
上层柔性材料3的材质为PDMS，其长度为20mm、宽度为10mm、高度为3mm。
主流通道4位于上层柔性材料3的中轴线上，其长度为10mm、宽度为1mm、高度为100μm。
收集结构2位于主流通道4的内部，是一种漏斗形状的通道，漏斗的喇叭口与主流通道4壁相连接，其材质与上层的柔性材料3的材质是一致的，为PDMS。收集结构2的长度为1mm、高度为100μm、厚底为20μm、喇叭口与主流通道4壁的夹角为10°，其与主流通道4左端之间的距离为2mm。
垂直进样通道5位于主流通道4的两侧，它们为非对称分布，其数量为2个。垂直进样通道5为圆柱形的管道，其半径为0.5mm、深度为3mm。
水平分支进样通道6分布于主流通道4两侧，为非对称分布。一端与垂直进样通道5相连接；另一端与主流通道4连接。数量与垂直进样通道5数量相同，其为矩形的管道。水平分支进样通道6的长度为2mm、宽度为0.5mm、高度为50μm。水平分支进样通道6与主流通道4之间的夹角为10°。
垂直进缓冲液通道7处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的左端相连，其为圆柱形的管道，其半径为0.5mm、深度为3mm。
垂直出缓冲液通道8处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的右端相连，其为圆柱形的管道，其半径为1.5mm、深度为3mm。
垂直出样通道9位于主流通道4的两侧，为对称分布，其数量为2个。垂直出样通道9为圆柱形的管道，其半径为1.5mm、深度为3mm。
水平分支出样通道10布于主流通道4左端的两侧，为对称分布。一端与垂直出样通道9相连接；另一端与主流通道4连接，且端口的位置正好是收集结构2的喇叭口所处的位置。数量与垂直出样通道9数量相同，其为矩形的管道。水平分支出样通道10的长度为2mm、宽度为1mm、高度为100μm。水平分支出样通道10与主流通道4之间的夹角为15°。
上层的柔性材料3和下层的衬底1以热键合的方式紧密地贴合在一起。
实施例2
参见图1，本发明提供其技术方案为，基于精子趋流性实现精子分选的微流控芯片，以具有支撑作用的PEI为衬底1，其长度为100mm、宽度为90mm、高度为30mm。
上层柔性材料3的材质为水凝胶，其长度为100mm、宽度为90mm、高度为50mm。
主流通道4位于上层柔性材料3的中轴线上，其长度为90mm、宽度为6mm、高度为1.5mm。
收集结构2位于主流通道4的内部，是一种漏斗形状的通道，漏斗的喇叭口与主流通道4壁相连接，其材质与上层的柔性材料3的材质是一致的，为水凝胶。收集结构2的长度为6mm、高度为1.5mm、厚底为300μm、喇叭口与主流通道4壁的夹角为50°，其与主流通道4左端之间的距离为10mm。
垂直进样通道5位于主流通道4的两侧，它们为非对称分布，其数量为8个。垂直进样通道5为圆柱形的管道，其半径为5mm、深度为50mm。一侧的相邻的垂直进样通道5之间的距离为4mm。
水平分支进样通道6分布于主流通道4两侧，为非对称分布。一端与垂直进样通道5相连接；另一端与主流通道4连接。数量与垂直进样通道5数量相同，其为矩形的管道。水平分支进样通道6的长度为30mm、宽度为5mm、高度为800μm。水平分支进样通道6与主流通道4之间的夹角为70°。
垂直进缓冲液通道7处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的左端相连，其为圆柱形的管道，其半径为4mm、深度为50mm。
垂直出缓冲液通道8处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的右端相连，其为圆柱形的管道，其半径为7mm、深度为50mm。
垂直出样通道9位于主流通道4的两侧，为对称分布，其数量为2个。垂直出样通道9为圆柱形的管道，其半径为7mm、深度为50mm。
水平分支出样通道10布于主流通道4左端的两侧，为对称分布。一端与垂直出样通道9相连接；另一端与主流通道4连接，且端口的位置正好是收集结构2的喇叭口所处的位置。数量与垂直出样通道9数量相同，其为矩形的管道。水平分支出样通道10的长度为20mm、宽度为6mm、高度为1.5mm。水平分支出样通道10与主流通道4之间的夹角为60°。
上层的柔性材料3和下层的衬底1以阳极键合的方式紧密地贴合在一起。
实施例3
参见图1，本发明提供其技术方案为，基于精子趋流性实现精子分选的微流控芯片，以具有支撑作用的PS为衬底1，其长度为30mm、宽度为20mm、高度为4mm。
上层柔性材料3的材质为PDMS，其长度为30mm、宽度为20mm、高度为6mm。
主流通道4位于上层柔性材料3的中轴线上，其长度为20mm、宽度为2mm、高度为200μm。
收集结构2位于主流通道4的内部，是一种漏斗形状的通道，漏斗的喇叭口与主流通道4壁相连接，其材质与上层的柔性材料3的材质是一致的，为PDMS。收集结构2的长度为1mm、高度为200μm、厚底为30μm、喇叭口与主流通道4壁的夹角为30°，其与主流通道4左端之间的距离为3mm。
垂直进样通道5位于主流通道4的两侧，它们为非对称分布，其数量为4个。垂直进样通道5为正方形的管道，其边长为0.5mm、深度为6mm。一侧的相邻的垂直进样通道5之间的距离为5mm。
水平分支进样通道6分布于主流通道4两侧，为非对称分布。一端与垂直进样通道5相连接；另一端与主流通道4连接。数量与垂直进样通道5数量相同，其为矩形的管道。水平分支进样通道6的长度为3mm、宽度为0.6mm、高度为80μm。水平分支进样通道6与主流通道4之间的夹角为30°。
垂直进缓冲液通道7处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的左端相连，其为正方形的管道，其边长为0.5mm、深度为6mm。
垂直出缓冲液通道8处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的右端相连，其为正方形的管道，其边长为1.5mm、深度为6mm。
垂直出样通道9位于主流通道4的两侧，为对称分布，其数量为2个。垂直出样通道9为正方形的管道，其边长为1.5mm、深度为6mm。
水平分支出样通道10布于主流通道左端4的两侧，为对称分布。一端与垂直出样通道9相连接；另一端与主流通道4连接，且端口的位置正好是收集结构2的喇叭口所处的位置。数量与垂直出样通道9数量相同，其为矩形的管道。水平分支出进样通道10的长度为3mm、宽度为2mm、高度为200μm。水平分支出样通道10与主流通道4之间的夹角为15°。
上层的柔性材料3和下层的衬底1以低温键合的方式紧密地贴合在一起。
实施例4
参见图1，本发明提供其技术方案为，基于精子趋流性实现精子分选的微流控芯片，以具有支撑作用的PMMA为衬底1，其长度为90mm、宽度为80mm、高度为20mm。
上层柔性材料3的材质为水凝胶，其长度为90mm、宽度为80mm、高度为40mm。
主流通道4位于上层柔性材料3的中轴线上，其长度为80mm、宽度为5mm、高度为1.3mm。
收集结构2位于主流通道4的内部，是一种漏斗形状的通道，漏斗的喇叭口与主流通道4壁相连接，其材质与上层的柔性材料3的材质是一致的，为水凝胶。收集结构2的长度为5mm、高度为1.3mm、厚底为200μm、喇叭口与主流通道4壁的夹角为40°，其与主流通道4左端之间的距离为8mm。
垂直进样通道5位于主流通道4的两侧，它们为非对称分布，其数量为6个。垂直进样通道5为正方形的管道，其边长为3mm、深度为40mm。一侧的相邻的垂直进样通道5之间的距离为3mm。
水平分支进样通道6分布于主流通道4两侧，为非对称分布。一端与垂直进样通道5相连接；另一端与主流通道4连接。数量与垂直进样通道5数量相同，其为矩形的管道。水平分支进样通道6的长度为20mm、宽度为4mm、高度为600μm。水平分支进样通道6与主流通道4之间的夹角为60°。
垂直进缓冲液通道7处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的左端相连，其为正方形的管道，其边长为3mm、深度为40mm。
垂直出缓冲液通道8处于主流通道4的正上方，直接与主流通道4的右端相连，其为正方形的管道，其边长为5mm、深度为40mm。
垂直出样通道9位于主流通道4的两侧，为对称分布，其数量为2个。垂直出样通道9为正方形的管道，其边长为5mm、深度为40mm。
水平分支出样通道10布于主流通道4左端的两侧，为对称分布。一端与垂直出样通道9相连接；另一端与主流通道4连接，且端口的位置正好是收集结构2的喇叭口所处的位置。数量与垂直出样通道9数量相同，其为矩形的管道。水平分支出样通道10的长度为10mm、宽度为4mm、高度为1.2mm。水平分支出样通道10与主流通道4之间的夹角为50°。
上层的柔性材料3和下层的衬底1以阳极键合的方式紧密地贴合在一起。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，任何在此基础上，对其中配方和工艺的局部变动，都应在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种精子分选的微流控芯片，其特征在于，该微流控芯片以衬底(1)作为下层；上层为刻有通道和收集结构(2)的柔性材料(3)，还包括分布于主流通道(4)两侧的垂直进样通道(5)和水平分支进样通道(6)、垂直进缓冲液通道(7)、垂直出缓冲液通道(8)、位于主流通道(4)两侧的垂直出样通道(9)和水平分支出样通道(10)，上层的柔性材料(3)和下层的衬底(1)贴合在一起。
2.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述衬底(1)为提供液体流动的载体，其由可防止液体浸润的刚性材料制成，具体为聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚苯乙烯(PS)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、亚克力(PMMA)、聚醚酰亚胺(PEI)、玻璃或石英材料；所述衬底(1)的长度为20-100mm、宽度为10-90mm、高度为2-30mm。
3.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述收集结构(2)位于主流通道(4)的内部，是漏斗形状的通道，漏斗的喇叭口与主流通道(4)相连接，其材质与上层的柔性材料(3)的材质相同，具体为PDMS或水凝胶材质，所述收集结构(2)的长度为1-6mm、高度为100μm-1.5mm、厚底为20-300μm、喇叭口与主流通道(4)的夹角为10-50度，其与主流通道(4)左端之间的距离为2-10mm；
所述上层的柔性材料(3)为PDMS或水凝胶，其长度为20-100mm、宽度为10-90mm、高度为3-50mm。
4.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述上层的柔性材料(3)和下层的衬底(1)贴合在一起的方式有热键合、阳极键合和低温键合。
5.如权利要求1所述的一种精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述主流通道(4)横截面为矩形的管道，位于上层柔性材料(3)的中轴线上，其长度为10-90mm、宽度为1-6mm、高度为100μm-1.5mm。
6.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述垂直进样通道(5)位于主流通道(4)的两侧，为非对称分布，其数量为2-30个，且个数为偶数，所述垂直进样通道(5)为圆柱形或正方形的管道，若为圆柱形管道时，其半径为0.5-5mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为0.5-5mm、深度为3-50mm，当垂直进样通道(5)的个数大于2时，一侧的相邻垂直进样通道(5)之间的距离为4-8mm。
7.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述水平分支进样通道(6)分布于主流通道(4)两侧，为非对称分布，一端与垂直进样通道(5)相连接；另一端与主流通道(4)连接，数量与垂直进样通道(5)数量相同，其横截面为矩形的管道，所述水平分支进样通道(6)的长度为2-30mm、宽度为0.5-5mm、高度为50-800μm，水平分支进样通道(6)与主流通道(4)之间的夹角为10-70°。
8.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述垂直进缓冲液通道(7)处于主流通道(4)的正上方，并与主流通道(4)的左端相连，其横截面为圆柱形或正方形的管道，若为圆柱形管道时，其半径为0.5-4mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为0.5-4mm、深度为3-50mm。
9.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述垂直出缓冲液通道(8)处于主流通道(4)的正上方，与主流通道(4)的右端相连，其横截面为圆柱形或正方形的管道，若为圆柱形管道时，其半径为1.5-7mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为1.5-7mm、深度为3-50mm。
10.根据权利要求1所述的精子分选的微流控芯片，其特征在于，所述垂直出样通道(9)位于主流通道(4)的两侧，且对称分布，其数量为2个，所述垂直出样通道(9)的横截面为圆柱形或正方形的管道；若为圆柱形管道时，其半径为1.5-7mm、深度为3-50mm；若为正方形管道时，其边长为1.5-7mm、深度为3-50mm；
所述水平分支出样通道(10)分布于主流通道(4)左端的两侧，且对称分布，一端与垂直出样通道(9)相连接；另一端与主流通道(4)连接，且端口的位置正好是收集结构(2)的喇叭口所处的位置，数量与垂直出样通道(9)数量相同，其横截面为矩形的管道，所述水平分支出样通道(10)的长度为2-20mm、宽度为1-6mm、高度为100μm-1.5mm。水平分支出样通道(10)与主流通道(4)之间的夹角为15-60°。
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