CN114404382A - 乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法。本发明的乙磺酸尼达尼布软胶囊，含有有效药物乙磺酸尼达尼布及药学上可接受的赋形剂；其中乙磺酸尼达尼布以混悬液灌装于软胶囊中；所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊由如下重量分数的组分制成：乙磺酸尼达尼布1份，载体0.5‑1.5份，增稠剂0.2‑0.6份，增溶剂0.005‑0.025份。本发明乙磺酸尼达尼布软胶囊通过更换辅料的种类和用量，增加药物的溶出和助悬能力，达到提高乙磺酸尼达尼布的稳定性效果。本发明的制备方法稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，病因不清。据统计，每年整体人群中的患病率约(2～29)/10万，且呈逐渐增长趋势，估计以每年11％的比例增长。在美国特发性肺纤维化患者大约有100000人，欧盟地区大约有110000人，而且每年欧盟地区新增IPF患者35000人。日本每年整体人群中的IPF患病率约(2.23～10)/10万，实际值远高于这个数目。我国作为一个老龄化严重的国家，目前IPF患病人数也是逐年增加。作为一种慢性间质性肺病，IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。IPF诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，IPF被称为一种“类肿瘤疾病”。
乙磺酸盐尼达尼布是尼达尼布的盐形式，它是一种多受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2014年首次获得美国FDA批准，并由勃林格殷格翰公司首次开发和销售。它已获得美国食品药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和药品与医疗器械机构(PMDA)的批准用于治疗特发性肺纤维化，并被EMA批准用于非小细胞肺癌。
乙磺酸尼达尼布属于低溶解的药物，生物利用度较低，限制了其临床应用；勃林格殷格翰公司开发的乙磺酸尼达尼布软胶囊(维加特，Boehringer IngelheimInternational GmbH)在加速条件放样后样品溶出度不合格。例如，专利CN102056598B公开了乙磺酸尼达尼布软胶囊的内容物为混悬液，其包含载体、增稠剂和任选的助流剂/增溶剂。
CN112386580A公开了一种具有改善的溶出度和稳定性的尼达尼布药物制剂，其公开的尼布尼达软胶囊中包括尼达尼布或其药学上可接受的盐和药用辅料，药用辅料由长链脂肪酸甘油酯、增稠剂和润湿剂组成。该技术制得软胶囊，放样后，溶出明显变慢，稳定性略差。
CN107184549B公开了一种尼达尼布自微乳制剂和其制成的软胶囊，所述尼达尼布自微乳制剂中还有高含量的油相、乳化剂、助乳化剂和稳定剂。
CN108078952A公开了一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，其内容物包括乙磺酸尼达尼布，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在40-80μm。但该方案对活性成分的粒径要求严苛，适用范围受限。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法，通过更换辅料的种类和用量，增加药物的溶出和助悬能力，达到提高乙磺酸尼达尼布的稳定性效果。
本发明是由以下技术方案实现的。
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，含有有效药物乙磺酸尼达尼布及药学上可接受的赋形剂；其中乙磺酸尼达尼布以混悬液灌装于软胶囊中。
进一步的，所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊由如下重量分数的组分制成：乙磺酸尼达尼布1份，载体0.5-1.5份，增稠剂0.2-0.6份，增溶剂0.005-0.025份；优选载体0.8-0.9份，增稠剂0.35-0.45份，增溶剂0.008-0.022份。
进一步的，所述载体选自丙二醇二辛酸癸酸酯、单油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯、中链甘油三酯中的一种或多种；优选丙二醇二辛酸癸酸酯。
进一步的，所述的增稠剂为硬脂、双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
进一步的，所述的增溶剂为卵磷脂、司盘80、聚氧乙烯硬脂酸、丙二醇单辛酸酯中的一种或多种；优选司盘80。
本发明还提供了上述乙磺酸尼达尼布软胶囊的制备方法，包括下述步骤：取增稠剂、一定量的载体加热熔化后，加入剩余的载体、增溶剂、乙磺酸尼达尼布混合后，均质脱气得到混悬液后，灌装软胶囊。
本发明乙磺酸尼达尼布软胶囊通过更换辅料的种类和用量，增加药物的溶出和助悬能力，达到提高乙磺酸尼达尼布的稳定性效果。本发明的制备方法稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。
附图说明
图1是参比制剂和实施例1-5的样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图2是稳定性放样期间参比制剂和实施例1的样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0月和6个月)。
图3是稳定性放样期间参比制剂和实施例1的样品在pH＝1.0盐酸溶液中的溶出曲线(0月和6个月)。
图4是稳定性放样期间参比制剂样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0天和6个月)。
图5是稳定性放样期间实施例1样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0天和6个月)。
图6是稳定性放样期间实施例2样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0天和6个月)。
图7是稳定性放样期间实施例3样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0天和6个月)。
图8是稳定性放样期间实施例4样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0天和6个月)。
图9是稳定性放样期间实施例5样品在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出曲线(0天和6个月)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是：下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
实施例1
制备方法：
取硬脂、80％处方量的丙二醇二辛酸癸酸酯加热至40℃熔化后，加入剩余的20％丙二醇二辛酸癸酸酯、司盘80、乙磺酸尼达尼布于40℃混合20min后，40℃、10000rpm均质30min，过80目筛得到混悬液后，室温灌装软胶囊。
实施例2
制备方法：
取双硬脂酸甘油酯、80％处方量的单油酸甘油酯加热至40℃熔化后，加入剩余的20％单油酸甘油酯、卵磷脂、乙磺酸尼达尼布于40℃混合20min后，40℃、10000rpm均质30min，过80目筛得到混悬液后，室温灌装软胶囊。
实施例3
制备方法：
取硬脂、80％处方量的单亚油酸甘油酯加热至40℃熔化后，加入剩余的20％单亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、乙磺酸尼达尼布于40℃混合20min后，40℃、10000rpm均质30min，过80目筛得到混悬液后，室温灌装软胶囊。
实施例4
制备方法：
取硬脂、80％处方量的单亚油酸甘油酯加热至40℃熔化后，加入剩余的20％单亚油酸甘油酯、卵磷脂、乙磺酸尼达尼布于40℃混合20min后，40℃、10000rpm均质30min，过80目筛得到混悬液后，室温灌装软胶囊。
实施例5
制备方法：
取硬脂、80％处方量的丙二醇二辛酸癸酸酯加热至60℃熔化后，加入剩余的20％丙二醇二辛酸癸酸酯、司盘80、乙磺酸尼达尼布于60℃混合20min后，60℃、10000rpm均质30min，过80目筛得到混悬液后，室温灌装软胶囊。
试验例1溶出度比较实验结果
取实施例1-5制备的软胶囊、参比制剂(维加特，规格：150mg，生产厂家：Boehringer Ingelheim International GmbH)，分别于900mL的pH＝4.0醋酸盐缓冲液中，桨法，50rpm，分别于15、30、45、60分钟取样检测溶出度(结果见表1)。
表1溶出度比较实验结果
结果如下：
(1)实施例1的载体由中链甘油三酯替换为丙二醇二辛酸癸酸酯、卵磷脂替换为司盘80制得的软胶囊，在pH＝4.0醋酸盐缓冲液中的溶出速度明显快于参比制剂；
(2)实施例1和实施例5制备过程中温度分别为40℃、60℃，溶出数据无明显差异，说明制备温度可控制在40-60℃；
(3)实施例3的增溶剂为丙二醇单辛酸酯、实施例4的增溶剂为卵磷脂，实施例3的溶出明显快于实施例4，说明丙二醇单辛酸酯的增溶效果明显优于卵磷脂。
试验例2加速放样期间溶出度比较实验结果
取实施例1制得的软胶囊、参比制剂，0天及加速6月后样品，于900mL的pH＝4.0醋酸盐缓冲液中，桨法，50rpm，分别于15、30、45、60分钟取样检测溶出度(结果见表2)；于900mL的pH＝1.0盐酸溶液中，桨法，50rpm，分别于10、15、30、45、60分钟取样检测溶出度(结果见表3)。
表2溶出度比较实验结果(pH＝4.0醋酸盐缓冲液)
表3溶出度比较实验结果(pH＝1.0盐酸溶液)
根据表2和表3的结果显示：按照本发明制备的乙磺酸尼达尼布软胶囊比参比制剂溶出快，且放样后溶出行为较稳定。
取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制得的软胶囊加速6月样品、参比制剂加速6月样品，分别于900mL的pH＝4.0醋酸盐缓冲液中，桨法，50rpm，分别于15、30、45、60分钟取样检测溶出度(结果见表4)；并对其进行含量、有关物质检测，与0天胶囊进行对比(结果见表5)。
表4溶出度比较实验结果
结果显示：实施例1较其他处方最为稳定，溶出度变化不大。其他处方溶出终点降低明显；相同处方，实施例5终点降低，故优选40℃作为制备温度。
表5有关物质比较实验结果
结果显示：实施例1较其他处方最为稳定，含量变化不大，杂质增长不明显。最终优化为实施例1。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通计时人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，含有有效药物乙磺酸尼达尼布及药学上可接受的赋形剂；其中乙磺酸尼达尼布以混悬液灌装于软胶囊中。
2.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊由如下重量分数的组分制成：乙磺酸尼达尼布1份，载体0.5-1.5份，增稠剂0.2-0.6份，增溶剂0.005-0.025份。
3.根据权利要求2所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊由如下重量分数的组分制成：乙磺酸尼达尼布1份，载体0.8-0.9份，增稠剂0.35-0.45份，增溶剂0.008-0.022份。
4.根据权利要求2-3任一所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述载体选自丙二醇二辛酸癸酸酯、单油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯、中链甘油三酯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述载体为丙二醇二辛酸癸酸酯。
6.根据权利要求2-3任一所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述的增稠剂为硬脂、双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
7.根据权利要求2-3任一所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述的增溶剂为卵磷脂、司盘80、聚氧乙烯硬脂酸、丙二醇单辛酸酯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于，所述的增溶剂为司盘80。
9.根据权利要求1-8任一所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊的制备方法，包括下述步骤：取增稠剂、一定量的载体加热熔化后，加入剩余的载体、增溶剂、乙磺酸尼达尼布混合后，均质脱气得到混悬液后，灌装软胶囊。
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