CN108078952A - 乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布软胶囊剂内容物的制备方法。其内容物包括乙磺酸尼达尼布，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在40‑80μm。本发明通过对乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物的混悬体系的稳定性进行研究，同时测定wistar大鼠体内药代动力学参数，发现乙磺酸尼达尼布原料粒径对乙磺酸尼达尼布软胶囊的物理稳定性及生物利用度影响较大，最终发现尼达尼布原料的粒径在40‑80μm，其物理稳定性较好，吸收与参比制剂药动学行为相似，同时由于原料粒径控制范围放宽，降低生产成本和工艺要求。本发明还提供其制备方法，工艺合理。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布软胶囊及其制备方法。
背景技术
特发性肺纤维化是一种病因不明、以肺部进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎。目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。该在全球范围的患病率达到14-43例/100000人。据此估算我国现有的特发性肺纤维化患者在60万人左右。由于进展快、预后差，该疾病的致残率和致死率极高。患者平均预期寿命为诊断后的3-5年，或自症状出现后的4-6年。
长期以来，特发性肺纤维化与其他间质性肺炎一样，被认为是一种肺部炎性疾病。但随着对其发病机制研究的深入，治疗策略已从抗炎为主，转向对特发性肺纤维化的病理生理各个具体环节进行干预。
尼达尼布是由勃林格殷格翰公司研制成功，经美国FDA 2014年首次批准上市，是一种三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药，用于治疗特发性肺纤维化疾病。尼达尼布针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用。其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。日益增多的科学证据显示，这三种不同的血管激酶受体不仅在血管生成过程中具有重要影响，而且还在肿瘤生长和转移过程中发挥着重要作用。然而，尼达尼布在肠道环境下溶解度较小，导致其生物利用度较低，仅为4.7％，这大大限制了其临床应用。针对尼达尼布的特点，将其开发为软胶囊剂。
软胶囊剂的特点：(1)摄取后，内容物迅速释放，体内利用率、吸收率高；(2)内容物可长期保持稳定；(3)内容物均一性佳，含量偏差低；(4)能遮盖某些内容物异臭，异味；(5)对于低沸点，挥发性物质能稳定保存；(6)不需添加粘结剂，成型剂等添加剂。
专利CN102056598中公开了软胶囊内容物的制备方法，其关键步骤为将内容物制成混悬液。与其他所有的药物微粒分散系一样，混悬微粒所具有较高的表面自由能也会使体系处于不稳定状态，因而其在制备、存储和使用过程中也会同样存在着不可避免的物理稳定性问题。具体而言，就是一个配置好的药物混悬液会随着时间或环境的变化，逐渐发生微粒粒径变大、絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等现象，使药液失去其相对稳定性，最终导致混悬体系的崩溃，影响药物的使用及药效的发挥。其物理稳定性受到热力学和动力学两方面因素的影响。
(1)热力学稳定性
由于药物微粒分散系的制备是一个表面积不断增大的过程，在体系的表面张力正常的情况下，制备过程中体系表面积的改变值增大，使得体系具有表面过剩自由能。由最小能量原理可知，体系此时有从高能量自动地向低能量，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小，提高体系稳定性的变化趋势。因此在本质上，药物微粒分散体系属于热力学不稳定体系，处于不断的变化中。很显然，站在热力学角度上，颗粒粒度越小，体系就越不稳定。
(2)动力学稳定性
根据Stokes定律可知，药物原料粒径越大，其沉降作用的影响也就越明显。然而，当药物微粒的尺寸小到一定程度时，沉降作用的影响就会逐渐降低，逐渐被另一种现象所超越，这就是由液体分子无规则热运动产生的布朗运动。一般来讲，如果药物微粒的尺寸大于10-5m时，其在某一瞬间被液体分子从各个方向的撞击效果还可以彼此抵消。
由上可知，左右药物微粒分散体系动力学稳定性的因素主要体现在两个方面，一个是对应于较大一点颗粒的，由重力产生的沉降运动，而另一个则是对应于较小颗粒的，由分子热运动引起的布朗运动。二者所起的作用正好相反，分别是降低和提高微粒分散体系的物理稳定性。因而从动力学角度来看，可以得到与热力学正好相反的结论，颗粒粒径越小，体系越稳定。因此，要保持混悬液的物理稳定性，并不是原料粒径越小越好。
专利CN102056598虽公开了软胶囊内容物混悬液的制备方法，并指出内容物混悬液的物理稳定性对活性物质自剂型中释放至关重要，但并没有公开原料粒径对混悬液物理稳定性具有重要影响。
采购勃林格殷格翰开发的尼达尼布软胶囊3个批次产品，经测定内容物原料D90均在30μm±3μm范围内，粒径控制较细，生产成本高，工艺较繁琐需要反复粉碎过筛处理，且存在易固化的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，物理稳定性较好，生产成本和工艺要求低；本发明还提供其制备方法，工艺合理。
本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其内容物包括乙磺酸尼达尼布，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在40-80μm。
优选地，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在60-80μm。
本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其内容物包括以下原料：乙磺酸尼达尼布、中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂。
本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其内容物优选由以下重量份数的原料组成：乙磺酸尼达尼布180.6份、中链甘油三酯150-180份、硬脂50-100份和卵磷脂0.5-4份。
其中：
硬脂的熔点为37-40℃，羟值≤15；熔点在37-40℃的硬脂有助于本发明粒径范围的原料药分散，不沉降。高羟值硬脂熔点容易升高，对于产品稳定性不好，故要求羟值≤15。
卵磷脂的磷脂酰胆碱＞70％；选择此磷脂酰胆碱含量有助于产品体外溶出和体内药物溶解释放。
本发明所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊的制备方法，将乙磺酸尼达尼布粉碎过筛备用，将中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂融化后加入粉碎后的乙磺酸尼达尼布，匀化，脱气。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明通过对乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物的混悬体系的稳定性进行研究，同时测定wistar大鼠体内药代动力学参数，发现乙磺酸尼达尼布原料粒径对乙磺酸尼达尼布软胶囊的物理稳定性及生物利用度影响较大，最终发现尼达尼布原料的粒径在40-80μm，其物理稳定性较好，吸收与参比制剂药动学行为相似，同时由于原料粒径控制范围放宽，降低生产成本和工艺要求，本发明还提供其制备方法，工艺合理。
(2)本发明采用熔点在37-40℃的硬脂，有助于本发明粒径范围的原料药分散，不沉降；选择羟值≤15，提高产品稳定性。
(3)卵磷脂的；选择磷脂酰胆碱＞70％的卵磷脂，有助于产品体外溶出和体内药物溶解释放。
附图说明：
图1为实施例中参比制剂、受试制剂1-3的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物由表1原料组成：
表1
实施例1
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，其内容物由以下重量份数的原料组成：乙磺酸尼达尼布18.06g、中链甘油三酯15.0g、硬脂7g和卵磷脂0.05g。
制备方法：将乙磺酸尼达尼布粉碎过200目筛，测定粒度D90平均为80μm±5μm，备用。将中链甘油三酯、卵磷脂，硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。
实施例2
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，所用原辅料与实施例1相同，制备方法为：乙磺酸尼达尼布粉碎过230目筛，测定粒度D90平均为60μm±5μm。将中链甘油三酯、卵磷脂，硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。
实施例3
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，所用原辅料与实施例1相同，制备方法为：乙磺酸尼达尼布粉碎过325目筛，测定粒度D90平均为40μm±3μm。将中链甘油三酯、卵磷脂，硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。
对比例1
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，所用原辅料与实施例1相同，制备方法为：乙磺酸尼达尼布粉碎过100目筛，测定粒度D90平均为150μm±5μm，备用。将中链甘油三酯、卵磷脂、硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。
对比例2
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，所用原辅料与实施例1相同，制备方法为：乙磺酸尼达尼布粉碎过150目筛，测定粒度D90平均为100μm±5μm，备用。将中链甘油三酯、卵磷脂，硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。
对比例3
一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，所用原辅料与实施例1相同，制备方法为：乙磺酸尼达尼布气流粉碎，测定粒度D90平均为10μm±3μm。将中链甘油三酯、卵磷脂，硬脂熔化后，加入原料，匀化，脱气。
将制备好的尼达尼布软胶囊内容物分别置30℃、25℃下，考察物理稳定性和含量指标。
表2
试验结果表明，原料D90在40-80μm间，制备的内容物物理稳定性良好，含量稳定，具有一定流动性满足软胶囊灌装。随着粒径增加，物理稳定性降低。原料气流粉碎，内容物固化，主要由于原料粒径太小，原料粘性增加，聚团，体系出现变化。
对实施例1-3和对比例1-3制备的乙磺酸尼达尼布软胶囊内容物进行大鼠体内药代动力学研究。
1、体内药动学实验方法
(1)血浆样品的采集
健康雄性Wistar大鼠(体重约200g)48只，随机分成4组，每组12只。给药前禁食12h，自由饮水，分别灌胃给予参比制剂和受试制剂1、2、3(相当于尼达尼布50mg/kg)。给药前和给药后0.08，0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12和24h，由大鼠眼眶静脉取血约0.3mL，并立即移入肝素化离心管中，离心分离血浆，于-80℃冰箱中保存待测。具体分组情况见下表。
表3
(2)血浆样品的处理及测定
取大鼠血浆50μL，加乙腈10μL，内标溶液10μL，涡旋混合1min，加乙腈200μL，涡旋混合2min，离心(12000rpm)10min，取上清10μL注入液质联用色谱仪(LC/MS)，采用内标法进行测定。
2、体内药动学实验结果
测定大鼠血浆样品的同时做低、中、高三种浓度的质控样品(QC)，质控样品数不少于当批样品总数的5％，由质控样品来决定当批数据的取舍。应用非房室模型分别处理上述血药浓度测定数据，DAS 2.0软件计算药动学参数。其中达峰时间Tmax和峰浓度Cmax为实测值；药时曲线下面积AUC采用梯形法计算；以血药浓度对时间做半对数曲线，以消除项末4点进行线性拟合，求算消除半衰期T1/2。将得到的主要药动学参数(AUC0-t，AUC0-∞，Cmax，Tmax，T1/2)经对数转换后应用SPSS 19.0进行独立样本t检验，判断大鼠分别灌胃给予受试制剂与参比制剂的药动学行为差异，主要药动学参数见下表。参比制剂为勃林格殷格翰生产的乙磺酸尼达尼布软胶囊，商品名为附图1结果表明，三组受试制剂与参比制剂的主要药动学参数均无显著性差异(p>0.5)。
表4
3、相对生物利用度
以受试制剂(T)和参比制剂(R)的AUC0–t按下式分别计算其相对生物利用度(F)值：F＝AUC T/AUC R×100％，结果如下表。
表5
4、结论
乙磺酸尼达尼布软胶囊剂内容物的大鼠体内药代动力学结果表明，大鼠对原料D90在40-80μm的尼达尼布软胶囊内容物吸收较好，且对原料D90在60-80μm的吸收与参比制剂药动学行为相似。
Claims (7)
1.一种乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于：其内容物包括乙磺酸尼达尼布，乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在40-80μm。
2.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于：乙磺酸尼达尼布的粒径分布范围为D90在60-80μm。
3.根据权利要求1或2所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于：其内容物包括以下原料：乙磺酸尼达尼布、中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂。
4.根据权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于：其内容物由以下重量份数的原料组成：乙磺酸尼达尼布180.6份、中链甘油三酯150-180份、硬脂50-100份和卵磷脂0.5-4份。
5.根据权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于：硬脂的熔点为37-40℃，羟值≤15。
6.根据权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊，其特征在于：卵磷脂的磷脂酰胆碱＞70％。
7.一种权利要求3所述的乙磺酸尼达尼布软胶囊的制备方法，其特征在于：将乙磺酸尼达尼布粉碎过筛备用，将中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂融化后加入粉碎后的乙磺酸尼达尼布，匀化，脱气。
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