CN114371212A - 一种蒙脱石散的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蒙脱石及蒙脱石散的分析方法。本发明所提供的对蒙脱石及蒙脱石散进行分析的方法，包括对蒙脱石及蒙脱石散进行重金属含量测定、吸附力测定；所述重金属含量测定是以人工胃液为提取剂提取蒙脱石或蒙脱石散中的可溶性重金属，并采用等离子质谱仪(ICP‑MS)进行分析；所述吸附力测定采用具有紫外吸收作用的三氯六氨合钴(III)来检测蒙脱石的吸附能力。本发明通过对蒙脱石及蒙脱石散的吸附力、重金属含量分析方法进行验证，确定上述测定方法在指定的测定系统下可以用于产品的放行以及稳定性检测，保证蒙脱石及蒙脱石散检验数据的准确性，并对每个验证参数设立可接受标准。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及蒙脱石及蒙脱石散的分析方法。
背景技术
蒙脱石(montmorillonite)又名微晶高岭石或胶岭石，是一种硅铝酸盐，其主要成分为八面体蒙脱石微粒，因其最初发现于法国的蒙脱城而命名的。为止泻药类非处方药药品。临床适用于成人及儿童急、慢性腹泻。
关于蒙脱石产品的定义有二个，一个是非金属矿行业的蒙脱石产品的定义:黏土矿中蒙脱石含量大于80％就称为蒙脱石，如蒙脱石干燥剂等，其产品含量多用吸蓝量等方法定性定量，品位不外乎为高纯度的膨润土而已，蒙脱石是膨润土的一种起主要作用的成分，但膨润土不是蒙脱石，蒙脱石也不是膨润土，只不过是蒙脱石需要从膨润土中提纯获得的；另一个是医药化妆品等行业对蒙脱石产品的要求，这是真正意义上的蒙脱石，其概念接近科研研究领域上的蒙脱石的界定，其产品含量多用XRD等方法定性定量。为了和非金属矿行业的蒙脱石产品区别开来，国内外常常采用八面体蒙脱石或十六角蒙脱石的叫法。蒙脱石散是蒙脱石普遍采用的剂型。
膨润土矿产资源在开采的过程中，会使用到重型机械，因此难免会有重金属与蒙脱石直接接触。蒙脱石的层状结构会吸附重金属离子，然而药典中的检测方法不能检测到层间的重金属含量。长久以来蒙脱石的重金属检查一直是其安全性评价的难点。为了保障患者的用药安全，亟需研发一种安全可靠的分析蒙脱石散中重金属含量的方法。
药用蒙脱石的吸附力是其吸附病菌、病毒及细菌毒素作用的药理基础，吸附力的测定是控制蒙脱石质量的一项重要指标。准确检测蒙脱石吸附力是有效控制产品质量确保疗效的方法。现有的国家药品标准中检测蒙脱石吸附力的方法是用分光光度法，测定吸附硫酸士的宁的量。该法测定吸附力存在的专属性差的缺陷，和蒙脱石伴生的非水溶性镁类矿物严重干扰蒙脱石吸附硫酸士的宁的量，不能准确检测蒙脱石吸附力，因而不能有效控制药品质量确保疗效。因此，也需要开发一种安全可靠的测定蒙脱石散吸附力的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种对蒙脱石及蒙脱石散进行分析的方法。
本发明所提供的对蒙脱石及蒙脱石散进行分析的方法，包括对蒙脱石及蒙脱石散进行重金属含量测定、吸附力测定；
所述重金属含量测定是采用仿生提取的方法提取蒙脱石或蒙脱石散中的可溶性重金属，并采用等离子质谱仪(ICP-MS)进行分析；
所述仿生提取是采用人工胃液为提取剂对蒙脱石或蒙脱石散进行提取。
所述可溶性重金属包括铅、镉、汞和铜等。
所述重金属含量测定的具体方法如下：称取蒙脱石散原料药或蒙脱石散放入离心管中，加入人工胃液后放入恒温摇床中37℃、150r/min进行提取；提取4h-24h后取出，提取液离心分离后取上清液，再经0.45μm水溶性滤膜过滤；取续滤液置聚四氟乙烯消解罐中，加入消解液进行微波消解，消解完毕后，赶酸，赶酸结束后将剩余溶液用超纯水定容，得到待测溶液；将所述待测溶液用ICP-MS进行检测。
上述重金属含量测定的方法中，所述蒙脱石散原料药或蒙脱石散与人工胃液的配比为0.3g：25-50mL，优选0.3g：40mL。
上述重金属含量测定的方法中，所述提取的时间进一步可为8h。
上述重金属含量测定的方法中，所述消解液由体积比2:1的浓硝酸和双氧水组成；所述浓硝酸的质量分数为60-70％，所述双氧水的质量分数为25％-35％；
上述重金属含量测定的方法中，所述续滤液与所述消解液的体比为5:3。
上述重金属含量测定的方法中，所述微波消解的条件为：功率1200w，温度180℃，消解10min。
上述重金属含量测定的方法中，所述赶酸的温度为120℃，赶酸时间为2～3h。
上述重金属含量测定的方法中，所述续滤液的体积为5mL，所述赶酸后溶液体积剩余2mL，用超纯水定容至20mL。
上述重金属含量测定的方法中，ICP-MS仪器参数条件：功率，1250W；冷却气流量，15L/min；辅助气流量，0.8L/min；载气流量，0.8L/min；补偿气流量，0.8L/min；数据采集模式，跳峰；扫描次数：3次。
所述吸附力测定采用具有紫外吸收作用的三氯六氨合钴(III)来检测蒙脱石的吸附能力。蒙脱石的层状结构中的不均匀带电性使其具有将强的吸附力，当蒙脱石将三氯六氨合钴(III)吸附之后，三氯六氨合钴(III)就失去了紫外吸收能力。使用三氯六氨合钴(III)测蒙脱石的吸附力，与药典方法相比，具有操作简便且安全无污染的优点。
所述吸附力测定的具体方法如下：称取蒙脱石散原料药或蒙脱石散，加入0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在474nm的波长处测定吸光度；另取上述三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀，作为对照溶液，同法测定，按下式计算吸附力。
蒙脱石散吸附力计公式：
式中A1为对照溶液吸光度；
A2为供试品溶液吸光度；
C为三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液浓度(mol/L)；
M1为供试品重量，g；
M2为平均装量，g；
G为标示量，g。；
3为交换的阳离子数；
每100g蒙脱石应吸附三氯六氨合钴(Ⅲ){[Co(NH3)6]Cl3}80～130mmol。
蒙脱石吸附力计公式：
式中A1为对照溶液吸光度；
A2为供试品溶液吸光度；
C为三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液浓度(mol/L)；
M为供试品重量，g；
3为交换的阳离子数；
每100g蒙脱石应吸附三氯六氨合钴(Ⅲ){[Co(NH3)6]Cl3}80～130mmol。
上述方法中，蒙脱石散原料药或蒙脱石散以蒙脱石计，其与0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液的配比为0.60g：20mL。
本发明通过对蒙脱石及蒙脱石散的吸附力、重金属含量分析方法进行验证，确定上述测定方法在指定的测定系统下可以用于产品的放行以及稳定性检测，保证蒙脱石及蒙脱石散检验数据的准确性，并对每个验证参数设立可接受标准。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中使用的设备及材料如下：
1、仪器设备
表1验证用仪器设备
2、试剂试药
表2验证用试剂试药
| 名称 | 级别 | 厂家 | 批号 |
| 硫酸 | AR | 成都科隆 | 2020281802 |
| 盐酸 | AR | 成都科隆 | 2020091503 |
| 三氯六氨合钴(Ⅲ) | AR | 麦克林/罗恩试剂 | C10240208/RH153905 |
| 乙醇 | AR | 成都力信和化工 | 2020120301 |
| 硝酸 | AR | 成都科隆 | 2020091701 |
| 醋酸 | AR | 成都科隆 | 2020090301 |
| 醋酸铵 | AR | 成都科隆 | 2019100101 |
| 氢氟酸 | AR | 天津市致远化学 | 201741180130 |
3、供试品
表3供试品
实施例1、对蒙脱石散原料药、蒙脱石散中重金属含量进行分析
稀盐酸的配制：取盐酸234ml，加水稀释至1000ml即得
人工胃液配制：量取稀盐酸16.4mL，加入超纯水800mL，与酶蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释至1000mL，即得。
Pb标准溶液的配置：精密称量硝酸铅1.598g，溶解在1％的硝酸中，在1L容量瓶中定容，即得1000ppm的Pb标准溶液。
ICP-MS仪器参数条件：功率，1250W；冷却气流量，15L/min；辅助气流量，0.8L/min；载气流量，0.8L/min；补偿气流量，0.8L/min；数据采集模式，跳峰；扫描次数：3次。
使用人工胃液处理蒙脱石散：
称取蒙脱石散原料药、蒙脱石散各0.3g，将称取的样品放入离心管中，加入不同体积的人工胃液后放入恒温摇床中(37℃，150r/min)进行提取。将两组样品分别在提取2h、4h、8h、24h后取出，提取液离心分离(5000r/min)5min后取上清液，再经0.45μm水溶性滤膜过滤。取5mL续滤液，置聚四氟乙烯消解罐中，加入3mL消解液(加入2ml浓硝酸(质量分数69％)和1ml双氧水(质量分数30％))进行微波消解(微波消解系统设定功率1200w，温度180℃，消解10min)，消解完毕后，转入控温电加热器赶酸，温度为120℃，赶酸2～3h，直到溶液体积剩余2mL后停止赶酸，用超纯水定容至20mL。上述每个处理条件平行处理三份样品。
将不同条件处理得到的样品采用ICP-MS进行检测，考察不同处理方法对铅的提取效果。结果见表1-2。
表1蒙脱石原料提取结果(n＝3)
表2蒙脱石散提取结果(n＝3)
由表1-2的结果可知，上述不同的处理条件，对铅的检测结果均为合格，低于国家标准(铅含量不超过10ppm)。
实施例2、考察不同消解液对测定结果的影响
称取蒙脱石散原料药、蒙脱石散各0.3g，将称取的样品放入离心管中，加入40mL人工胃液后放入恒温摇床中(37℃，150r/min)进行提取。将两组样品分别在提取8h后取出，提取液离心分离(5000r/min)5min后取上清液，再经0.45μm水溶性滤膜过滤。取5mL续滤液，置聚四氟乙烯消解罐中，加入3mL消解液进行微波消解(微波消解系统设定功率1200w，温度180℃，消解10-20min)，消解完毕后，转入控温电加热器赶酸，温度为120℃，赶酸2～3h，直到溶液体积剩余2mL后停止赶酸，用超纯水定容至20mL。上述每个处理条件平行处理三份样品。
其中，消解液的设计如下：a、加入2ml浓硝酸(质量分数69％)和1ml双氧水(质量分数30％)；b、加入3ml浓硝酸(质量分数69％)；c、加入3ml双氧水(质量分数30％)。
将不同条件处理得到的样品采用ICP-MS进行检测，考察不同处理方法对铅的提取效果。结果见表3-4。
表3蒙脱石原料提取结果(n＝3)
表4蒙脱石散提取结果(n＝3)
由表3-4的结果可知，上述不同的处理条件，对铅的检测结果均为合格，但2ml浓硝酸(质量分数69％)和1ml双氧水(质量分数30％)组成的消解液，可以在较短的时间内达到消解效果。
实施例3、蒙脱石散原料药、蒙脱石散中重金属含量分析方法的方法学验证
1)标准曲线及检测系测定：
精密移取浓度为1000ppm的标准铅溶液，用模拟胃液稀释为以下浓度的标准溶液：0.1ppm、1ppm、5ppm、10ppm、25ppm、50ppm。按照实施例1中ICP-MS条件进行检测。标准曲线方程为：y＝0.9996x+0.0276，R2＝0.9998；检出限为0.0028ppm。
2)相对标准偏差
(a)使用铅标准溶液测定方法的RSD
采用1ppm的标准铅溶液，按照实施例1中的ICP-MS方法进行测定，连续测定6次，计算标准偏差。所得标准铅溶液的RSD为2.6％。
(b)使用蒙脱石散测定方法的RSD
称取6份蒙脱石散样品(每份0.3g)，按照实施例2中(消解液为a，消解10min)的方法进行处理、测定，计算标准偏差。所得标准铅溶液的RSD为1.16％。
3)回收率测定
称取6份蒙脱石散样品(每份0.3g)，按照实施例2中(消解液为a，消解10min)的方法处理样品，得到待测溶液；
将100ppm的铅标准溶液，吸取0.03mL分别加入上述得到的6份待测溶液中，采用ICP-MS进行检测。
回收率计算公式为：回收率(％)＝(溶出加标溶液测得量-供试品溶液测得量)/铅加入量×100％。计算得到的回收率的平均值为94.2％。
实施例4、对蒙脱石散原料药、蒙脱石散吸附力的测定
精密称取本品适量(约相当于蒙脱石0.60g)，置具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在474nm的波长处测定吸光度；另取上述三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀，作为对照溶液，同法测定，按下式计算吸附力。
蒙脱石散吸附力计公式：
式中A1为对照溶液吸光度；
A2为供试品溶液吸光度；
C为三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液浓度(mol/L)；
M1为供试品重量，g；
M2为平均装量，g；
G为标示量，g。；
3为交换的阳离子数；
每100g蒙脱石应吸附三氯六氨合钴(Ⅲ){[Co(NH3)6]Cl3}80～130mmol。
蒙脱石吸附力计公式：
式中A1为对照溶液吸光度；
A2为供试品溶液吸光度；
C为三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液浓度(mol/L)；
M为供试品重量，g；
3为交换的阳离子数；
每100g蒙脱石应吸附三氯六氨合钴(Ⅲ){[Co(NH3)6]Cl3}80～130mmol。
吸附力验证汇总表
表5蒙脱石吸附力(六氨基氯化钴(Ⅲ))方法学验证汇总表
实施例5、蒙脱石散原料药、蒙脱石散吸附力测定的方法学验证
1专属性
(1)溶液配制
空白溶剂：水
空白辅料：取蒙脱石散空白辅料0.24g(约2倍辅料量)，置具塞锥形瓶中，加水20ml，摇匀，作为供试品溶液。
(2)测定方法
照紫外-可见分光光度法，在474nm的波长处测定吸光度
(3)可接受标准
空白溶剂及空白辅料应不干扰测定。
2线性与范围
本品吸附力测定时，对照溶液配制方法为“取0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀”，即0.010mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液。线性与范围试验设计验证范围为50％～150％。
(1)溶液配制
线性贮备溶液：精密称取三氯六氨合钴(Ⅲ)约1.35g，置50m L量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得贮备液。
线性测试溶液：按下表配制线性测试溶液。
表6吸附力-线性测试溶液配制
(2)测定方法及可接受标准
照紫外-可见分光光度法，在474nm的波长处测定吸光度。各线性测试溶液测定2次。同时取L1溶液作为低浓度溶液，取L5作为高浓度溶液，分别连续测定5次。
报告三氯六氨合钴(Ⅲ)线性方程，r应不得小于0.999，Y轴截距与100％响应值不得大于25％。各浓度下响应因子RSD％不得大于2.0％。5次测定吸光度的RSD％均不得大于2.0％，说明在线性范围内的精密度良好。
(3)结果
表7吸附力—线性验证结果
表8吸附力—L1和L5浓度范围测试结果
结果分析：三氯六氨合钴(Ⅲ)线性方程，r＝0.999，Y轴截距与100％响应值8.09，各浓度下响应因子RSD为1.43％。低浓度和高浓度5次的吸光度的RSD均小于2％，说明在线性范围内的精密度良好。
3重复性
(1)溶液配制
蒙脱石原料供试品溶液：精密称取蒙脱石0.48g、0.6g、0.72g，分别置不同具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为80％、100％、120％供试品溶液。(每个浓度平行3份)
蒙脱石散供试品溶液：精密称取蒙脱石散适量(约相当于蒙脱石0.48g、0.6g、0.72g)，分别置不同具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为80％、100％、120％供试品溶液。(每个浓度平行3份)
对照溶液：取0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀。
(2)测定方法及可接受标准
照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在474nm的波长处测定吸光度。
9份供试品吸附力测定结果的RSD值不大于2.0％；
(3)结果统计
表9吸附力—重复性测试结果
结果分析：蒙脱石、蒙脱石散各9份供试品吸附力测定结果的RSD分别为0.53％、1.00％，均小于2.0％，符合要求，该方法重复性好。
4溶液稳定性
(1)溶液配制
蒙脱石原料供试品溶液：精密称取蒙脱石0.6g，置具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
蒙脱石散供试品溶液：精密称取蒙脱石散适量(约相当于蒙脱石0.6g)，置具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照溶液：取0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀。
(2)测定方法及可接受标准
取对照溶液、蒙脱石原料及蒙脱石散的供试品溶液，分别在0、2、4、6和24h，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在474nm的波长处测定吸光度。
(3)结果统计
表10吸附力—溶液稳定性测试结果
结果分析：对照溶液、样品溶液在24h内，吸光度RSD均小于1％，符合要求。
5耐用性
(1)溶液配制
蒙脱石原料供试品溶液：精密称取蒙脱石0.6g，置具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
蒙脱石散供试品溶液：精密称取蒙脱石散适量(约相当于蒙脱石0.6g)，置具塞锥形瓶中，精密加0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液20ml，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照溶液：取0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀。
(2)试验参数
表11
| 色谱条件 | 规定值 | 实际变动值 |
| 放置时间 | 1h | 50min和70min |
| 温度 | 37℃ | 35℃和39℃ |
| 波长 | 474nm | 469nm和479nm |
(3)测定方法及可接受标准
取对照溶液、蒙脱石原料及蒙脱石散的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在474nm的波长处测定吸光度。各条件下吸附力RSD不大于2.0％；
(4)结果统计
表12吸附力—耐用性测试结果
结果分析：当水浴温度调整±2℃，放置时间调整±10min，波长调整±5nm时，吸附力测定结果，与初始条件相比，RSD均小于2％，说明方法耐用性好。
Claims (8)
1.一种对蒙脱石或蒙脱石散进行分析的方法，包括对蒙脱石或蒙脱石散进行重金属含量测定、吸附力测定；
所述重金属含量测定是以人工胃液为提取剂提取蒙脱石或蒙脱石散中的可溶性重金属，并采用等离子质谱仪进行分析；
所述吸附力测定采用具有紫外吸收作用的三氯六氨合钴(III)来检测蒙脱石的吸附能力。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述可溶性重金属包括铅、镉、汞。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述重金属含量测定的具体方法如下：称取蒙脱石散原料药或蒙脱石散放入离心管中，加入人工胃液后放入恒温摇床中37℃、150r/min进行提取；提取4h-24h后取出，提取液离心分离后取上清液，再经0.45μm水溶性滤膜过滤；取续滤液加入消解液进行微波消解，消解完毕后，赶酸，赶酸结束后将剩余溶液用超纯水定容，得到待测溶液；将所述待测溶液用ICP-MS进行检测。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述蒙脱石散原料药或蒙脱石散与人工胃液的配比为0.3g：25-50mL，优选0.3g：40mL；
所述提取的时间为8h；
所述消解液由体积比2:1的浓硝酸和双氧水组成；所述浓硝酸的质量分数为60-70％，所述双氧水的质量分数为25％-35％；
所述微波消解的条件为：功率1200w，温度180℃，消解10min。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述ICP-MS仪器参数条件：功率，1250W；冷却气流量，15L/min；辅助气流量，0.8L/min；载气流量，0.8L/min；补偿气流量，0.8L/min；数据采集模式，跳峰；扫描次数：3次。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述续滤液与所述消解液的体比为5:3；
所述赶酸的温度为120℃，赶酸时间为2～3h；
所述续滤液的体积为5mL，所述赶酸后溶液体积剩余2mL，用超纯水定容至20mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述吸附力测定的具体方法如下：称取蒙脱石散原料药或蒙脱石散，加入0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液，摇匀，置37℃水浴中，放置1小时，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在474nm的波长处测定吸光度；另取所述三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液适量，加水稀释1倍，摇匀，作为对照溶液，同法测定，按下式计算吸附力；
蒙脱石散吸附力计公式：
式中A1为对照溶液吸光度；
A2为供试品溶液吸光度；
C为三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液浓度(mol/L)；
M1为供试品重量，g；
M2为平均装量，g；
G为标示量，g。；
3为交换的阳离子数；
每100g蒙脱石应吸附三氯六氨合钴(Ⅲ){[Co(NH3)6]Cl3}80～130mmol。
蒙脱石吸附力计公式：
式中A1为对照溶液吸光度；
A2为供试品溶液吸光度；
C为三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液浓度(mol/L)；
M为供试品重量，g；
3为交换的阳离子数；
每100g蒙脱石应吸附三氯六氨合钴(Ⅲ){[Co(NH3)6]Cl3}80～130mmol。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述蒙脱石散原料药或蒙脱石散以蒙脱石计，其与0.020mol/L三氯六氨合钴(Ⅲ)溶液的配比为0.60g：20mL。
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