CN114364397A - 含多价肺炎链球菌多糖-蛋白偶联物的免疫原性组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含多价肺炎链球菌多糖‑蛋白偶联物的免疫原性组合物。各偶联物包括与载体蛋白偶联的不同肺炎链球菌血清型的荚膜多糖，并因此能够诱导与Prevenar 13相比更广泛种类的血清型的免疫反应。本发明的多价免疫原性组合物能有利地用于预防婴儿、儿童和成人中因肺炎链球菌引起的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及含不同多价肺炎球菌多糖-蛋白偶联物的免疫原性组合物，并且各偶联物包括偶联至载体蛋白的不同血清型的源自肺炎球菌的荚膜多糖。
背景技术
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(在下文，称作肺炎球菌(pneumococcus))是引起肺炎的主要生物体。根据题为“2010年主要死亡原因的死亡率趋势(Death Rate Trends for Major Causes of Death in 2010)”的韩国统计报告，在2010年，由肺炎导致的死亡率为每100000人中的14.9人，使得肺炎成为前10大死亡原因之一，并且与2000年相比，死亡率增加82.9％。此外，根据WHO，在2012年，476000名呈HIV阴性的5岁以下儿童死于肺炎球菌感染，并且在2008年，全球5岁以下儿童死亡总数的5％可归因于由肺炎球菌造成的疾病。
为了预防由肺炎球菌造成的疾病，世界上第一个多糖疫苗由Harold J.White在1931年开发。然而，自从青霉素在1929年开发以来，已使用抗生素来治疗微生物感染疾病，但是这导致出现抗生素抗性菌株。因此，用传统的抗生素治疗变得无效，因此法国的MarieM.Dr Lapi在1947年开发了6价多糖疫苗。在1977年，Robert Austrian博士开发了14价多糖疫苗，Merck、Wyeth和Pasteur开发了17价多糖疫苗，并且所述疫苗开始在全球销售。然后，开发了23价多糖疫苗。多价肺炎球菌多糖疫苗已被证明适用于在老年及较高风险患者中预防肺炎球菌疾病。然而，在婴儿及儿童中未发生针对大多数肺炎球菌多糖的免疫反应，这归因于不依赖于T细胞的免疫反应现象。此现象类似地在其他微生物疫苗中出现。为了克服此现象，在1987年开发脑膜炎疫苗(Hib)，其为第一个多糖-蛋白偶联疫苗。随后，引入用于偶联微生物(诸如导致脑膜炎、肺炎球菌和伤寒的)的疫苗的技术。在肺炎球菌偶联疫苗的情况下，在2000年美国公布7价肺炎球菌偶联疫苗之前，开发商Pfizer(Wyeth)在1994年开始开发二价肺炎球菌偶联疫苗并且在2000年开发7价类型。7价肺炎球菌偶联疫苗
包括源自具有最高出现频率的七种血清型的荚膜多糖，即4、6B、9V、14、18C、19F和23F。自从在2000年美国首次批准疫苗以来，疫苗已经被证明为高度免疫原性的并且在婴儿及儿童中能有效抵抗侵袭性疾病及中耳炎。此疫苗目前在世界范围内约80个国家中获得批准。根据在引入Prevenar之后多年来积累的调查资料，如预期，在美国，由包括在Prevenar中的血清型造成的侵袭性肺炎球菌疾病的发病率明显地减少。然而，在一些区域，血清型覆盖率受到限制，并且由不包括在Prevenar中的血清型造成的侵袭性肺炎球菌疾病的发病率增加。在7价血清型的后，Pfizer选择六种导致侵袭性肺病的主要血清型，并且在2010年，公布13价肺炎球菌偶联疫苗(Prevenar 13)。从那时起，据报导，如在传统7价肺炎球菌偶联疫苗的情况，发生血清型置换，其中未包括在疫苗中的血清型流行起来。
随着由未包括在Prevenar 13中的血清型造成的肺炎球菌感染的发病率增加，关于添加肺炎球菌血清型的研究继续进行。然而，多价注射及使用偶联物的组合可导致不同构成组分之间的竞争(免疫干扰效应)，并且可不利地影响个别偶联物的免疫原性。因此，将偶联物添加至免疫原性组合物一直非常困难。
免疫干扰效应为开发多价疫苗中的主要问题，并且大致上在开发肺炎球菌疫苗期间作为主要问题被提出。在2000年首次公布PCV7之后，在2010年引入PCV10时，肺炎球菌疫苗中的免疫干扰效应显著出现。该疫苗预定作为PCV11价类型来公布，但是由于免疫干扰效应而导致Pn6B未产生免疫反应，因此该疫苗作为除了6B之外的PCV10类型来公布。此外，最近，根据由Merck开发的PCV15的临床试验(人类疫苗及免疫疗法(HUMAN VACCINES&IMMUNOTHERAPEUTICS)，2019，在健康婴儿中的15价肺炎球菌偶联物疫苗(PCV15)的2种不同制剂的剂量范围研究)的第2阶段的结果，证实一些血清型呈现低于阳性对照PCV13的免疫原性。在开发呈多价疫苗形式的肺炎球菌疫苗的当前趋势中，在确保个别血清型的免疫原性的同时不呈现免疫干扰效应的多价疫苗组合物对于疫苗开发而言是必不可少的。
此免疫干扰现象可能限制可包括在多价疫苗中的偶联物的数目。因此，虽然针对许多血清型的防护具有重要价值，但是在组合物中的偶联物的数目受到限制时，其很难实现。
因此，基于调查在亚洲大陆中的国家(韩国、中国、日本、新加坡、澳大利亚和印度)中流行的血清型的结果，本案发明人最终选择血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B作为在亚洲国家和地区中流行的血清型。另外，本案发明人藉由将对应六个类型添加至传统的PCV13来开发PCV19形式，从而最终证实对应免疫原性组合物的组合不会引起免疫干扰效应。
此意味着在未引入PCV13的国家、未引入NIP的国家、以及发生血清型置换的国家中，针对传统Prevenar 13产品无法覆盖的血清型的最终补充措施将显著地降低IPD疾病盛行率。
发明内容
因此，本案发明人证实一种能够覆盖传统Prevenar 13产品未覆盖的血清型而不会产生免疫干扰的免疫原性组合物，从而完成本发明。
因此，待由本发明解决的目的是提供一种含多糖-蛋白偶联物的多价免疫原性组合物。每个多糖-蛋白偶联物包括偶联至载体蛋白的不同血清型的源自肺炎链球菌的荚膜多糖，并且荚膜多糖为14至19价血清型。
此外，待由本发明解决的另一目的是提供一种用于诱导对于肺炎链球菌-荚膜多糖偶联物的免疫反应的药物组合物。该药物组合物包括免疫有效量的上述多价免疫原性组合物。
此外，待由本发明解决的另一目的是提供一种预防或治疗肺炎球菌相关疾病的方法。该方法包括以预防或治疗有效量来施用上述多价免疫原性组合物。
此外，待由本发明解决的另一目的是提供一种肺炎球菌相关疾病的预防性或治疗性用途。该预防性或治疗性用途包括以预防或治疗有效量来施用上述多价免疫原性组合物。
因此，本发明考虑到在先前技术中遇到的上述问题来产生，并且本发明提供一种包括多糖-蛋白偶联物的多价免疫原性组合物。每个多糖-蛋白偶联物包括偶联至载体蛋白的不同血清型的源自肺炎链球菌的荚膜多糖。该荚膜多糖包括a)选自由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F组成的组的一种或多种血清型的荚膜多糖和b)选自由血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B组成的组的一种或多种血清型的荚膜多糖。
在根据本发明的多价免疫原性组合物中，a)荚膜多糖可为由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F组成的13种血清型，但是不限于此。
在根据本发明的多价免疫原性组合物中，载体蛋白可为选自由白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳类毒素、霍乱类毒素、源自大肠杆菌(E.coli)的灭活毒素、源自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的灭活毒素和细菌外膜蛋白(outer membrane protein；OMP)组成的组的任一种载体蛋白，但是不限于此。
在根据本发明的多价免疫原性组合物中，白喉类毒素可为选自由CRM197、CRM173、CRM228和CRM45组成的组的任一种白喉类毒素，但是不限于此。根据本发明的实施方式，载体蛋白可为CRM197。
在根据本发明的多价免疫原性组合物中，使荚膜多糖与载体蛋白偶联的方法可为选自由CDAP偶联方法、还原性胺化方法和硫醇-马来酰亚胺方法组成的组的任一种方法，但是不限于此。
根据本发明的多价免疫原性组合物可进一步包括佐剂。举例而言，多价免疫原性组合物可包括铝盐作为佐剂。该铝盐可选自由磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝组成的组，并且优选可为磷酸铝。
为了解决本发明的另一目的，本发明提供一种用于诱导对于肺炎链球菌-荚膜多糖偶联物的免疫反应的药物组合物。该药物组合物包括免疫有效量的多价免疫原性组合物。
在一实施方式中，药物组合物可为免疫原性组合物，其被配制成包括2μg的每种糖(在6B的情况下为4μg)、约34μg的CRM197载体蛋白、0.125mg的铝元素的佐剂(0.5mg磷酸铝)和氯化钠及琥珀酸钠缓冲溶液作为赋形剂，但是不限于此。
为了解决本发明的另一目的，本发明提供一种预防或治疗肺炎球菌相关疾病的方法。该方法包括以预防或治疗有效量来施用上述多价免疫原性组合物。
此外，为了解决本发明的另一目的，本发明提供一种肺炎球菌相关疾病的预防性或治疗性用途。该预防性或治疗性用途包括以预防或治疗有效量来施用上述多价免疫原性组合物。
与传统Prevenar 13相比，根据本发明的多价免疫原性组合物能够诱导针对更广泛种类的血清型的免疫反应。具体而言，传统Prevenar 13主要针对常常出现在欧洲及北美洲的血清型来设计及产生，但是本发明的免疫原性组合物是不仅在欧洲及北美洲而且在整个亚洲具有较高覆盖率的免疫原性组合物。因此，根据本发明的多价免疫原性组合物能够有利地在婴儿、儿童和成人中用于预防由肺炎球菌造成的疾病。
附图说明
图1是显示13价肺炎球菌疫苗血清型的IgG ELISA结果的视图；和
图2是显示13价肺炎球菌疫苗血清型的OPA结果的视图。
具体实施方式
在下文，将给出本发明的详细说明。
然而，此描述仅帮助理解本发明，并且在任何意义上，本发明的范围不受到在发明说明中描述的细节限制。
由于血清型分布的地区变化，存在取决于区域而变化的Prevenar覆盖率的限制。因此，没有理由从传统肺炎球菌偶联物疫苗中移除任何血清型，但是实际上需要藉由添加血清型来扩展覆盖率。
Prevenar 13的血清型已被开发作为在欧洲及美国流行的血清型，并且在引入Prevenar 13之后，每个国家中都发生了血清型置换现象。已报导亚洲与欧洲/USA之间的差异。在本发明中，选择在引入Prevenar 13之后在亚洲及欧洲/USA流行的血清型。关于每个国家中的肺炎球菌的疾病盛行率标准，选择1)5岁以下的儿童、2)在每个国家中引入Prevenar 13之后的盛行率结果和3)在每个国家中所观察到的盛行及不盛行的血清型。选择在亚洲、欧洲和美国都盛行的血清型。
血清型置换已知受年龄、国家、疫苗引入时间、或是否引入国家疫苗计划(NIP，国家免疫接种计划)的影响。因此，为了克服此现象，肺炎球菌疫苗开发者使用添加导致IPD(侵袭性肺病)的代表性血清型的策略来开发新疫苗。Merck PCV15以将22F及33F添加至PCV13的形式来开发，并且Pfizer PCV20以将8、10A、11A、12F、15B、22F和33F添加至PCV13的形式来开发。关于Merck及Pfizer选择血清型的标准，选择在美国及欧洲引起IPD的盛行血清型，并且具体而言，Merck选择22F及33F，其为美国及欧洲常见的血清型。
在疫苗接种方面被评估为先进国家的日本，PCV7和PCV13在公布之后立即在日本的NIP登记。在包括在PCV13中的血清型的情况下，在登记之后，观察到IPD患者的数目快速减少的现象。此现象共同发生在美国及欧洲。然而，包括在PCV13中的血清型的IPD的发生倾向彼此相似，但是可证实对于每个国家/大陆而言，在非PCV13中占优势的血清型(不含有疫苗的血清型)在盛行率方面为不同的(来源1.Vaccine 34(2016)67-76，来源2.Vaccines 4(2016),2000-2014:APooled Data Analysis，和来源3.PLOS One(2017)Asystematicreview and meta-analysis)。
在日本，PCV7及PCV13分别在2010及2013年引入，并且已知在引入PCV13疫苗之前及之后，存在盛行血清型的较大差异。在作为PCV13引入的初始阶段的从2011年至2013年的时期，含有PCV13的血清的发生率为频繁的。然而，在引入疫苗之后两至三年，血清型置换现象在2014年至2016年迅速地发生。在包含于PCV13中的血清型的中，最近盛行的血清型的盛行率顺序为3、6A、6B、19F、23F，但是患者数目为引入疫苗之前的数目的大约1/10。自从引入疫苗，非PCV13血清型为盛行的，并且以24F>15A>12F>15B>22F顺序发生。
举例而言，在美国的情况下，不同于上述日本的情况，22F及33F自从引入PCV13以来一直盛行，但是在包括日本的亚洲大陆，33F并未大肆盛行(来源1.Clin MicrobiolInfect 2016；22:60.e9-60.e29，来源2.WHO 2011,Global review of the distributionof pneumococcal disease by age and region，及来源3.CDC(US)主页)。
此外，在欧洲的情况下，疫苗引入时间及NIP引入时间为不同的。然而，参考UK/德国/法国的情况，在引入PCV13之后的血清型的疾病盛行率顺序为8>22F>33F>24>9N，其不同于亚洲大陆中的疾病盛行率顺序(Expert review of vaccines.2019)。
研究韩国、日本、中国、澳大利亚、新加坡和印度的情况以便证实亚洲大陆中的盛行血清型。将5岁以下及65岁以上的人群设定为研究基础，并且证实在引入PCV13之后的IPD流行病血清型。因此，在日本的情况下，PCV13在2013年引入，并且非PCV13血清型的盛行率顺序被证实为24F>15A>12F>15B>22F。在韩国，血清型的盛行率顺序被证实为10A>15A、23A>15B、35B。在澳大利亚，血清型的盛行率顺序被证实为23B>22F>35B>33F。在新加坡的情况下，存在很少的病例，但是盛行的非PCV13血清型报导为15B及15A。在中国/印度的情况下，在两个国家中，NIP引入时间较迟，并且未获得在引入NIP之后(在2017年之后)的流行病学调查结果，因此未产生盛行的血清型。然而，参考在以上提及的国家中盛行的血清型，非常有可能在中国和印度均出现血清型置换，并且预期不同于在欧洲及美国盛行的血清型并且与亚洲流行的血清型相同的血清型非常有可能会盛行。
在中国台湾地区，血清型的盛行率顺序被证实为23A>15B>15A>22F、11A。
作为分析在亚洲国家和地区流行的血清型的结果，在亚洲流行的血清型的中，在三个或更多个国家和地区中的重迭血清型为15B、15A、22F和23A，其中15B及15A报告具有交叉反应性。因此，选择15B的单一血清型。此外，选择总共六个类型(10A、11A、15B、22F、23A和35B)，包括对于亚洲国家和地区具有特异性的35B，及在欧洲/USA包括亚洲盛行的10A和11A。
在韩国的情况下，Prevenar 13在2010年引入，并且其后很快发生血清型置换，如日本。从2016年至2017年，非Prevenar 13的盛行率增加。在Prevenar13血清型中，直到最近才盛行的血清型为19F及6A，并且在此等血清型的情况下，与在疫苗引入之前相比，患者的数目及爆发频率显著减少。在非Prevenar13类型的中，在引入疫苗之后的血清型的盛行率顺序为10A>15A、23A>15B、35B。
在澳大利亚，Prevenar 13在2011年引入。自从2014年，观察到血清型置换，并且非Prevenar 13血清型的发生率增加。在非Prevenar 13之中，自从引入疫苗的血清型的盛行率顺序为23B>22F>35B>33F。
在新加坡，Prevenar 13在2011年引入。如在其他亚洲国家和地区中，血清型置换在引入疫苗之后发生。在非Prevenar 13之中，血清型的盛行率顺序为15B>15A。
在印度，Prevenar 13在2017年引入。由于自从在印度引入Prevenar 13仅过了1至2年，因此尚未完全发生血清型置换。预期血清型置换将随着疫苗使用增加而增加。根据当前报导资料，非Prevenar 13类型之中的血清型的盛行率顺序为23A>22F>15B>6D。
在中国，Prevenar 7及Prevenar 13分别在2008年及2016年批准待售，但是它们不包括在国家免费疫苗接种项目中，因此其接种率及分布率报导显著较低。然而，当根据中国经济增长预期健康增加时，疫苗的分布率增加，因此与其他国家的情况相比，血清型置换现象预期在一定时滞下发生。
尤其在中国的中国台湾地区，Prevenar 13在2010年引入。自从2016，已经显示血清型置换现象。在非PV13之中，自从引入疫苗的血清型的盛行率顺序为23A>15B>15A>22F、11A。
作为在五个亚洲国家(韩国、日本、新加坡、印度和澳大利亚)和一个亚洲国家的地区(中国台湾地区)引入Prevenar 13之后，列出非Prevenar 13血清型出现频率的结果，15B经证实在五个亚洲国家和一个亚洲国家的地区中最盛行，并且以22F、23A和35B的顺序盛行。在美国及欧洲共同盛行的血清型为22F和33F，并且后续盛行血清型报导为10A和11A。因此，添加在亚洲盛行的六个血清型(10A、11A、15B、22F、23A和35B)，并且添加在欧洲及美国流行的四个血清型(10A、11A、22F和35B)，由此选择最终血清型型态。
因此，基于调查在亚洲大陆中的国家(韩国、中国、日本、新加坡、澳大利亚和印度)中盛行的血清型的结果，本案发明人最终选择血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B作为在亚洲国家和地区中盛行的血清型，并且开发将对应六个类型添加至传统PCV13的最终PCV19形式。
因为疫苗接种为国家产业，所以检查是否考虑到疫苗接种率将疫苗包括在国家免费疫苗计划中是至关重要的。包括在疫苗计划(NIP)中的疫苗的类型及疫苗接种的目标取决于每个国家的经济水平及卫生当局的位置而极大地不同。其中，肺炎球菌偶联疫苗是包括在昂贵疫苗中的疫苗之一，并且仅世界上的少数国家将该疫苗包括在国家免费疫苗计划中。日本运作类似于其他先进国家的国家免费疫苗计划，显示与美国及欧洲类似的肺炎球菌接种率，并且因此，血清型置换在与欧洲及美国的时间类似的时间发生。亚洲国家和地区之间的血清型置换的差异可归因种族之间的差异。然而，可发现血清型置换的共同特性，其不同于在欧洲和美国盛行的非Prevenar 13血清型。对于欧洲和美国共同盛行的22F及33F血清型，在发生血清型置换的亚洲国家和地区中，33F血清型仅在澳大利亚发现，但是不在韩国、日本、新加坡、或印度发现。不同于欧洲及美国，15A、15B、22F和23A血清型在亚洲国家和地区盛行，显示与在欧洲和美国盛行的血清型的差异。
33F血清型也不是在中国台湾地区发现。
包括本发明的六个新颖血清型(10A、11A、15B、22F、23A和35B)的19价肺炎球菌偶联物组合物用来在人类中诱导针对由肺炎球菌感染造成的疾病的功能性免疫反应。更具体地，在一实施方式中，人类受试者为老年受试者，并且疾病为肺炎或侵袭性肺炎球菌疾病。更具体地，在一实施方式中，老年受试者为至少50岁。更具体地，在一实施方式中，老年受试者为至少55岁。更具体地，在一实施方式中，老年受试者为至少60岁。
更具体地，在一实施方式中，人类受试者为婴儿，并且疾病为肺炎、侵袭性肺炎球菌疾病(invasive pneumococcus disease；IPD)、或急性中耳炎(acute otitis media；AOM)。
更具体地，在一实施方式中，婴儿为0至2岁或2至15个月龄。
在另一实施方式中，人类受试者为6周龄至17岁龄，并且疾病为肺炎、侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)、或急性中耳炎(AOM)。在具体实施方式中，人类受试者为6周龄至5岁龄。在另一实施方式中，人类受试者为5周龄至17岁龄。
本发明提供包括荚膜多糖-蛋白偶联物的多价免疫原性组合物。荚膜多糖-蛋白偶联物包括其中Prevenar 13包括于疫苗中的所有血清型，并且进一步包括一种或多种选自由10A、11A、15B、22F、23A和35B组成的组的血清型。也就是说，本发明是包括十四种或更多种不同多糖-蛋白偶联物以及生理上可接受的载体的多价免疫原性组合物。偶联物的每一个包括偶联至载体蛋白的不同血清型的源自肺炎球菌的荚膜多糖。
荚膜多糖可使用本领域技术人员已知的标准技术来制造。荚膜多糖可减少尺寸以便减少活化荚膜多糖的黏度或增加溶解性。在本发明的一实施方式中，荚膜多糖被制造为以下荚膜多糖，该荚膜多糖包括由肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F组成的十三种血清型和选自由血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B组成的组的一种或多种血清型。
这些肺炎球菌偶联物使用单独过程来制造并且配制成单一剂型。举例而言，每个肺炎球菌多糖血清型在基于大豆的培养基中增殖，然后单独多糖使用离心、沉淀和超滤来纯化。
载体蛋白优选为可以足够数量获得，以便具有足够纯度的无毒及非反应性蛋白。载体蛋白必须适合于标准偶联方法。在根据本发明的多价免疫原性组合物中，载体蛋白可为CRM197。CRM197是从白喉棒状杆菌菌株C7(β197)的培养物分离的白喉毒素的无毒变异体，该菌株在基于酪蛋白胺基酸及酵母萃取物的培养基中增殖。CRM197使用超滤、硫酸铵沉淀和离子交换层析来纯化。CRM197可使用基因重组根据美国专利第5,614,382号来制造。
其他白喉类毒素也可用作载体蛋白。其他合适载体蛋白的示例包括破伤风类毒素、百日咳类毒素、霍乱类毒素和灭活细菌毒素诸如大肠杆菌及铜绿假单胞菌来源的外毒素A。还可使用细菌外膜蛋白，举例而言，外膜复合物c(outer membrane complex c；OMPC)、膜孔蛋白、运铁蛋白组合蛋白、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面蛋白A(pneumococcussurface protein A；PspA)、肺炎球菌黏附素蛋白(pneumococcus adhesin protein；PsaA)、源自A组或B组链球菌的C5a肽酶、或流感嗜血杆菌蛋白D。其他蛋白诸如卵白蛋白、匙孔血蓝蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)、或结核菌素的纯化蛋白衍生物(PPD)也可用作载体蛋白。白喉毒素变异体诸如CRM173、CRM228和CRM45也可用作载体蛋白。
为了使载体蛋白与多糖偶联，可使用通常已知偶联方法。举例而言，可使用还原性胺化方法、CDAP偶联方法、或硫醇-马来酰亚胺方法，但不限于此。为了制造与载体蛋白反应的糖类，纯化多糖可化学活化。一旦多糖活化，荚膜多糖一个接一个地偶联至载体蛋白以形成糖偶联物。在一实施方式中，各荚膜多糖偶联至相同载体蛋白。多糖的化学活化及随后多糖偶联至载体蛋白可使用已知方法来执行(美国专利第4,673,574号及第4,902,506号)。
所获得的多糖-蛋白偶联物可使用各种方法来纯化(也就是说，多糖-蛋白偶联物的量可增加)。这些方法的示例包括浓缩/渗析过滤过程、管柱层析和多层过滤。经纯化多糖-蛋白偶联物可彼此混合以便配制本发明的免疫原性组合物，并且此组合物可用作疫苗。本发明的免疫原性组合物的制剂可使用在此项技术中公认的方法来执行。举例而言，十四种至十九种肺炎球菌偶联物的每一种可与生理上可接受的载体一起配制来制造组合物。载体的示例包括水、缓冲盐水、多元醇(例如：甘油、丙二醇或液体聚乙二醇)和葡萄糖溶液，但是不限于此。
在一实施方式中，本发明的免疫原性组合物包括一种或多种佐剂。如本文定义的，“佐剂”是用于增加本发明的免疫原性组合物的免疫原性的材料。因此，通常提供佐剂来增强免疫反应，并且为本领域技术人员所熟知的。适合于增加组合物的有效性的佐剂包括但不限于以下。
在具体实施方式中，铝盐被用作佐剂。铝盐佐剂可为铝沉淀疫苗或铝吸附疫苗。铝盐的示例包括水合氧化铝、氧化铝水合物和氧化铝三水合物(ATH)，但是不限于此。当氯化铝及磷酸钠以1:1的比率混合时，羟基磷酸铝硫酸盐得以沉淀。高剪切搅拌机用于使得沉淀物的大小为2至8μm，并且使用生理盐水执行渗析，随后灭菌，由此制造佐剂。在一实施方式中，商购Al(OH)3(举例而言，Alhydrogel或Superfos)用于吸附蛋白。每mg氢氧化铝可吸附50至200g蛋白，并且该比率取决于蛋白的pI及溶剂的pH。与具有较高pI的蛋白相比，具有低pI的蛋白更强地接合。铝盐形成缓慢释放抗原两至三周的抗原储集层，从而非特异性地活化巨噬细胞、补体和先天免疫机制。
本发明提供一种药物组合物(举例而言，疫苗制剂)，其用于诱导对于肺炎链球菌-荚膜多糖偶联物的免疫反应。该药物组合物包括免疫有效量的多价免疫原性组合物。
根据本发明的疫苗制剂可经由全身或黏膜途径来施用以便保护或治疗对肺炎球菌敏感的个人。如本文定义的，“有效量”是指诱导抗体达到能够显著减少肺炎球菌感染可能性或严重性的程度所需要的剂量。施用可包括肌肉内注射、腹膜内注射、真皮内注射或皮下注射；或黏膜施用口腔/消化道、呼吸道或生殖泌尿道。在一实施方式中，执行鼻内施用来治疗肺炎或中耳炎，并且这是因为鼻咽肺炎球菌可更有效地预防，从而减弱早期感染。
各疫苗剂量中的偶联物的量选择为足以诱导免疫保护反应而不会产生显著副作用的量。该量可取决于肺炎球菌的血清型而变化。通常，每个剂量可包括0.1至100μg，优选0.1至10μg，及更优选1至5μg的多糖，但不限于此。特异性疫苗的成分的最佳量可藉由涉及观察受试者中的合适免疫反应的标准研究来证实。举例而言，经由外推动物实验的结果，可判定在人类中的疫苗接种的剂量。此外，可在经验上判定该剂量。
在本发明的一实施方式中，本发明的疫苗组合物是灭菌液体制剂，其包括由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F组成的十三种血清型的荚膜多糖，每个荚膜多糖偶联至CRM197，并且还包括选自由血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B组成的组的一种或多种血清型的荚膜多糖。组合物可被配制成在0.5mL剂量中包括2μg的每种糖(在6B的情况下为4μg)、约34μg的CRM197载体蛋白、0.125mg铝元素的佐剂(0.5mg磷酸铝)、氯化钠和琥珀酸钠缓冲溶液作为赋形剂。液体可装入没有防腐剂的单一剂量注射器中。在振荡之后，液体疫苗立即呈现可肌肉内施用的均质白色悬浮液形式。
本发明的组合物可以单次施用剂量小瓶、多次施用剂量小瓶或预填充注射器形式来配制。
本发明的制剂可包括表面活性剂和诸如Tween 80或Span 85的表面活性剂的混合物。
在本发明的一实施方式中，本发明提供一种预防或治疗肺炎球菌相关疾病的方法。该方法包括以预防或治疗有效量来施用上述多价免疫原性组合物。
在本发明的一实施方式中，本发明提供一种肺炎球菌相关疾病的预防性或治疗性用途。该预防性或治疗性用途包括以预防或治疗有效量来施用上述多价免疫原性组合物。
包含Prevenar 13血清型
在北加利福尼亚，Prevenar 13血清型占婴儿及儿童中的所有侵袭性肺炎球菌疾病病例的90％以上。此外，在西欧，Prevenar 13血清型占婴儿及儿童中的所有侵袭性肺炎球菌疾病病例的超过70％。由于美国及欧洲为最大疫苗市场，因此没有理由从下一代肺炎球菌偶联疫苗移除任何Prevenar 13血清型，但是实际上优选添加其他血清型，由此扩展其适用范围。
添加6价血清型
Prevenar 13的血清型开发为在欧洲及美国流行的血清型，并且自从引入Prevenar 13，血清型置换现象在每个国家中发生，并且报导在亚洲、欧洲和美国之间显示差异。在本发明中，选择在引入Prevenar 13之后在亚洲、欧洲和美国盛行的血清型。关于每个国家中的肺炎球菌的疾病盛行率标准，选择1)5岁以下的儿童、2)在每个国家中引入Prevenar 13之后的疾病盛行率结果和3)在每个国家中所观察到的流行及不流行的血清型。选择在亚洲、欧洲和美国共同流行的血清型。
在下文，本发明经由实例来更详细地描述。然而，以下实例出于说明本发明的目的，并且本发明不应被视为受到这些实例的限制。
实例1.制造及纯化肺炎球菌荚膜多糖
肺炎球菌的培养及荚膜多糖的纯化使用本领域技术人员已知的方法来执行。每个肺炎球菌血清型可获自指定机构(Center for Disease Control；CDC，疾病控制及预防中心)。肺炎球菌使用具有荚膜的非移动性、革兰氏阳性特征、柳叶刀形双球菌和血液琼脂培养基中的α溶血现象来识别。血清型基于Quellung测试使用特异性抗血清来证实。
实例1-1.制造细胞库
十九种不同肺炎球菌血清型(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、11A、14、15B、18C、19A、19F、22F、23A、23F和35B)获自CDC(疾病控制及预防中心，美国)，其为美国的指定机构。
将肺炎球菌菌株在血液琼脂培养基上涂抹至分开单一菌落。在十个或更多个单一菌落之中，选择具有良好生长的单一菌落之后，使用不含有动物来源组分的液体培养基来执行接种，随后培养，由此制造含有合成甘油的研究细胞库(RCB)。
从证实具有独特血清型的多糖的表现的研究细胞库抽取一个小瓶，并且细胞在不含有动物来源组分的液体培养基中增殖。然后向其中添加合成甘油以便制造主细胞库。从主细胞库抽取一个小瓶，并且细胞在不含有动物来源组分的液体培养基中增殖。然后向其中添加合成甘油以便制造细胞库供制造。制造细胞库储存于-70℃或更低温度下以便用于下一个步骤。
实例1-2.发酵及分离多糖
将用于制造细胞库的一个小瓶解冻以便使用不含有动物来源组分的液体培养基来执行接种，从而开始次发酵。次培养在37±2℃下在未搅拌状态中执行直到实现预定真菌体浓度(光密度，OD600)为止，指示达到中间指数生长期的终点。使用在次培养中获得的培养基，在发酵装置中执行接种，该发酵装置含有不含有动物来源生组分的液体培养基，从而开始主发酵。
随后，执行培养，同时使用氢氧化钾溶液在37±2℃下调整培养基的pH。每2小时测量最佳细胞密度及包含于培养基中的葡萄糖的浓度。当培养基中的葡萄糖耗尽时，发酵终止。
发酵完成之后，将12％脱氧胆酸钠添加至培养物1小时直到最终浓度为0.12％为止，由此溶解细胞并且分离接合至细胞的多糖。
实例1-3.纯化荚膜多糖
将磷酸添加至用脱氧胆酸钠处理的样品之后，离心回收上清液。使回收上清液穿过深度过滤器，然后浓缩并且使用磷酸盐缓冲溶液来执行缓冲液交换。缓冲液交换之后，使样品穿过活性炭过滤器，并且然后使用以下两种方法移除杂质。
由于十七种血清型1、3、4、5、6A、6B、9V、10A、11A、15B、18C、19A、19F、22F、23A、23F和35B能够离子键结至CTAB(十六烷基三甲基铵溴化物)，因此执行CTAB过程。执行CTAB处理、离心、用氯化钠(NaCl)及碘化钠(NaI)处理和离心。
将磷酸铝凝胶(Algel)溶液添加至不与CTAB反应的两个血清型7F及14，从而执行反应。然后，使用经由离心获得的上清液。
经受杂质移除过程的两种类型的样品经受深度过滤及超滤(depth filter andultrafiltration；UF/DF)过程，然后转化成原始粉末形式，同时调节乙醇及氯化钠的量，随后储存。
实例1-4.溶解及水解荚膜多糖
将源自各每个血清型的荚膜多糖原始粉末溶解于注射用水中，以使得最终浓度在以下描述的范围内，并且使用0.45μm过滤器来过滤。
详细地，溶解血清型1、3和4以使得浓度在0.8至2.0mg/ml范围内，溶解血清型5、6B、9V、18C和19F以使得浓度在4至8mg/ml范围内，溶解血清型6A及19A以使得浓度在8至12mg/ml范围内，并且溶解血清型7F、10A、11A和23F以使得浓度在2至4mg/ml范围内，随后过滤。此外，溶解血清型15B、22F和35B以使得浓度在2至5mg/ml范围内，随后过滤。
在以下对于每个血清型描述的pH及温度范围中，溶液经受恒定温度处理。具体地，血清型1、3、5、6B、7F、10A、11A、14和23F在70至80℃下经受恒定温度处理过程隔夜，血清型6A及19F在70至80℃下经受恒定温度处理过程1至4小时，并且使用磷酸溶液，血清型9V及18C在65至80℃下在2.0的pH下经受恒定温度处理过程1至3小时。血清型22F、23A和35B在75至85℃下经受恒定温度处理过程隔夜，并且血清型4、15B和19A不水解。然后，执行冷却至21至24℃并且添加氢氧化钠直到实现6.0±1.0的目标pH为止，在此时刻，水解停止。
实例2.肺炎球菌荚膜多糖与CRM197蛋白载体的偶联和纯化
实例2-1.制备CRM197蛋白载体
CRM197蛋白载体购自美国Wyeth(Sanford，NC)以供制备。
实例2-2.使荚膜多糖与CRM197偶联
将氯化钠粉末添加至所有血清型以便制造2M NaCl多糖溶液。适合于各血清的CDAP(1-氰基-4-二甲基胺基吡啶鎓四氟硼酸盐)以每100ml的50/50乙腈/注射用水(v/v)溶液1g CDAP的比率溶解。详细地，基于多糖，在血清型6A及14的情况下，CDAP以1w/w％的重量比溶解，在血清型4的情况下，CDAP以2w/w％的重量比溶解，并且在血清型1、3、6B、7F、15B和19A的情况下，CDAP以3w/w％的重量比溶解。在其他血清型的情况下，CDAP以4w/w％的重量比溶解，并且将其添加至各多糖溶液。随后，在1至3分钟之后，在添加氢氧化钠溶液以便将pH提高至9.4至9.7之后，执行搅拌3至7分钟以使得多糖的羟基藉由CDAP来充分活化。基于多糖，将0.5至1.0w/w％的CRM197添加至各血清型的多糖溶液，由此执行偶联反应1至4小时。反应转换比使用HPLC-SEC来测量，并且必要时进一步添加CDAP。
实例2-3.终止偶联反应
基于对于所有血清型添加的1摩尔当量的CDAP，添加3至6摩尔当量的甘胺酸溶液，并且将pH调节至9.0，从而终止反应。偶联溶液在21至24℃下搅拌1小时，然后在2至8℃的低温下储存隔夜。
实例2-4.超滤
将稀释偶联混合物浓缩并且渗析，以便使用超滤过滤器使用最少20体积的缓冲溶液来过滤。缓冲溶液保持在5.5至6.5范围内的pH下，并且使用含有0.9％氯化钠的缓冲溶液。作为超滤过滤器，300kDa的馏分分子量的过滤器用于所有血清型，并且将渗透溶液丢弃。
实例2-5.无菌过滤
藉由渗析来过滤之后的残余液体使用缓冲溶液来稀释，以使得基于所包含多糖的浓度，其浓度小于0.4g/L，并且然后使用0.22μm过滤器来过滤。在制造过程期间控制过滤产物(糖或其残余DMAP的含量)。在制造过程期间控制经过滤的残余液体，由此判定是否需要额外浓缩、藉由渗析来过滤和/或稀释。
实例3.13价肺炎球菌疫苗的配制及免疫原性研究
实例3-1.配制13价肺炎球菌疫苗
获自实例2的最终整体浓缩物的最终体积基于批料体积及整体糖的浓度来计算。将0.85％氯化钠(生理盐水)、聚山梨酸酯80和琥珀酸盐缓冲溶液添加至预标记配制容器，随后添加整体浓缩物。其后，将制剂充分地混合并且经受使用0.2μm膜的无菌过滤。在添加整体磷酸铝过程期间，将配制整体适度地混合并且在完成其最终添加之后，并且检查pH，然后必要时进行调节。此外，配制整体产物最终储存于2至8℃下。所制造多价肺炎球菌偶联疫苗制剂展示在下表中。
[表1]
比较实例及实验实例的构成
(※Synflorix为GSK产品，其对应于11价)
所获得的疫苗组合物包括2μg的每个糖(在6B的情况下，4μg)、约35μg的CRM197载体蛋白、0.125mg铝元素的佐剂(0.5mg磷酸铝)、约4.25mg氯化钠、约295μg琥珀酸盐缓冲溶液和约100μg聚山梨酸酯80，其总量为0.5mL。
实例3-2.血清型特异性IgG浓度的ELISA测量
在上述实例中制造的各13价肺炎球菌疫苗组合物进行如下所述的测试，以便证实组合物是否具有在小鼠中诱导免疫反应的能力。对应免疫原性藉由经由抗原特异性ELISA来测量血清的IgG浓度来证实。
所配制各多价肺炎球菌疫苗组合物及作为对照组的Prevenar
在第0周、第2周和第4周以计划人类临床剂量来免疫接种于小鼠(C57BL/6)的肌肉中(各多糖的含量为4.4μg/mL，除了6B为8.8μg/mL的情况，其被视为100％，并且一些血清型的含量根据需要来调节)。在最后接种之后一周，收集每个血清。对于所收集血清，使用ELISA来测量血清型特异性IgG浓度。
此于下文详细地描述。使用将吸光率值减少至小于0.175的各血清的稀释倍数来执行分析。将血清型荚膜多糖以5μg/ml的浓度涂覆于96孔免疫板上，然后保持在4℃下。为了阻断非特异性接合，将使用5μg/ml细胞壁荚膜多糖(CWPS)及22F来稀释的血清添加至经涂布的板。2小时之后，使用作为HRP连接二级抗体的抗小鼠IgG来执行处理，并且所得板保持在室温下1小时。1小时之后，使用2N H2SO4将与HRP(3,3’,5,5’-四甲基联苯胺；TMB)反应的底物处理10分钟以便终止反应，并且然后在10分钟之后，测量450nm处的吸光率。
[表2]
第三次免疫接种之后一周，相对于13价血清型的IgG比较
(※+：证实对照组的一至三倍的效果)
本发明人将商购传统13价偶联物与制造多价混合疫苗之前的Prevenar 13的效果进行比较。因此，证实与13价免疫原性组合物的浓度依赖性IgG效价相关联的血清型和不与其相关联的其他血清型。此外，与Prevenar 13比较，证实不论浓度为何，确保了类似IgG效价(表2及图1)。
实例3-3.抗体功能的调理素测试(MOPA方法)
经由MOPA试验测试血清来评估抗体功能。将熟知方法(用于测量针对肺炎球菌的抗体功能的多重调理吞噬杀伤试验(UAB-MOPA)测试方法，2013)作为分析方法来执行，并且实验方法在下文简要地描述。
吞噬细胞经由补体及抗体来吞食病原体的过程被称为调理作用。为了证实藉由疫苗接种产生的血清型特异性抗体的能力，经由单一/多重调理吞噬检定来执行分析，其为使用调理过程的实验方法。将具有不同抗生素抗性、血清、补体和吞噬细胞的一种或两种或两种以上肺炎球菌血清型在一起培养，由此诱导吞噬过程。将各血清型涂抹在添加具有抗性的抗生素的琼脂培养基上，由此根据血清的稀释倍数来测量菌落的数目。在对照组中，菌株的50％移除率(50％发病率)基于100％菌株存活的菌落的数目(0％发病率)来测量，其中调理指数(opsonization index；OI)使用确保各样品的50％移除率的稀释倍数来比较。
[表3]
第三次免疫接种之后一周，相对于13价血清型的MOPA比较
(※+：证实对照组的一至三倍的效果/++：证实对照组的三至五倍的效果/+++：证实对照组的五至七倍的效果/++++：证实对照组的五至七倍的效果)
因此，证实所有血清型的抗体效价及OPA效价高于或类似于Prevenar 13，并且在13价免疫原性组合物中未证实较大免疫干扰效应。一些群组在预定血清型的预定施用浓度下呈现低效价，但是证实此现象是在7价免疫原性组合物的实验及一些论文中已经熟知的现象。在以上ELISA效价分析中，证实类似于Prevenar 13的效价。然而，相对于OPA的效价，在一些血清型的情况下，证实具有甚至高于及类似于Prevenar 13的效价的血清型以不同方式分布。此证明与ELISA结果相比，在OPA结果中，可靠性/鉴别能力较高(表3及图2)。
实例4.多价肺炎球菌疫苗的配制及免疫原性研究
实例4-1.多价肺炎球菌疫苗的配制
获自实例2的最终整体浓缩物的最终体积基于批料体积及整体糖的浓度来计算。将0.85％氯化钠(生理盐水)、聚山梨酸酯80和琥珀酸盐缓冲溶液添加至预标记配制容器，随后添加整体浓缩物。其后，将制剂充分地混合并且经受使用0.2μm膜的无菌过滤。在添加整体磷酸铝过程期间，将配制整体适度地混合并且在完成其最终添加之后，并且检查pH，然后必要时进行调节。配制整体产物储存于2至8℃下。四种类型的多价肺炎球菌偶联疫苗制剂显示在下表4中。
[表4]
比较实例及实验实例的构成
所获得的疫苗组合物包括2μg的每个糖(在6B的情况下，4μg)、约35μg的CRM197载体蛋白、0.125mg铝元素的佐剂(0.5mg磷酸铝)、约4.25mg氯化钠、约295μg琥珀酸缓冲溶液和约100μg的聚山梨酸酯80，其总量为0.5mL。
实例4-2.血清型特异性IgG浓度的ELISA测量
在上述实例中制造的各多价肺炎球菌疫苗组合物进行如下所述测试以便证实是否组合物具有在兔中诱导免疫反应的能力。对应免疫原性藉由经由抗原特异性ELISA来测量血清的IgG浓度来证实。
所配制各多价肺炎球菌疫苗组合物及作为对照组的Prevenar
在第0周、第2周和第4周以计划人类临床剂量来免疫接种于新西兰白兔的肌肉中(各多糖的含量为4.4μg/mL，除了6B为8.8μg/mL的情况，其被视为100％，并且一些血清型的含量根据需要来调节)。各血清在接种之后以两周间隔收集。对于所收集血清，血清型特异性IgG浓度使用多重珠粒检定来测量。此于下文详细地描述。
将其中磁性珠粒与十三种或十七种类型的多糖抗原偶联的溶液安置于96孔板中，然后与其连接。为了减少到最低限度非特异性抗原-抗体反应，每个个体的血清在室温下与1mg/mL的CWPS多-溶液(CWPS
Statens Serum Institut)反应30分钟以进行吸附，然后使用含有Tween 20的抗体稀释缓冲溶液以预定的稀释倍数进行稀释。将与十三种、十七种、十八种、或十九种类型的多糖抗原偶联的磁性珠粒得以连接的板用洗涤缓冲溶液洗涤两次。将预先吸附并且稀释的50μl血清安置在板上，然后在室温下反应30分钟。
将反应发生的板使用相同方法洗涤三次，及将R-PE山羊抗兔IgG(R-藻红蛋白山羊抗兔IgG)(1:500)添加至每个孔，随后在室温下反应30分钟。板使用上述方法洗涤三次，将80μl缓冲溶液添加至每个孔，并且使用多重读取器来测量荧光。出于客观免疫原性评估的目的，进一步分析藉由将作为对照组的Prevenar
免疫接种来收集的血液样品。
[表5]
第三次免疫接种之后一周，相对于17至19价血清型的IgG比较
| 血清型 | Prevenar 13 | PCV17-CRM<sub>197</sub> | PCV18-CRM<sub>197</sub> | PCV19-CRM<sub>197</sub> |
| 1 | + | ++ | + | + |
| 3 | + | ++ | + | + |
| 4 | + | ++ | ++ | ++ |
| 5 | + | ++ | ++ | ++ |
| 6A | + | ++ | ++ | ++ |
| 6B | + | ++ | ++ | ++ |
| 7F | + | ++ | +++ | ++ |
| 9V | + | + | ++ | + |
| 10A | - | ++ | ++ | ++ |
| 11A | - | ++ | ++ | ++ |
| 14 | + | + | + | + |
| 15B | - | ++ | ++ | ++ |
| 18C | + | +++ | +++ | +++ |
| 19A | + | ++ | ++ | ++ |
| 19F | + | ++ | ++ | ++ |
| 22F | - | ++ | ++ | ++ |
| 23A | - | N/A | ++ | ++ |
| 23F | + | ++ | +++ | +++ |
| 35B | - | N/A | N/A | ++ |
(※+：证实对照组的一至三倍的效果/++：证实对照组的三至五倍的效果/+++：证实对照组的五至七倍的效果)
因此，对于所有17价血清型，证实PCV17-CRM197呈现较高血清型特异性IgG浓度。在PCV17-CRM197的情况下，与Prevenar 13共同存在的血清型呈现等于或高于Prevenar 13的血清型特异性IgG浓度，并且所添加的血清型10A、11A、15B和22F各自呈现较高血清型特异性IgG浓度。
23A及35B是不包括在PPV23中的血清型，该PPV23是肺炎球菌多糖疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine；PPV)。23A及35B是迄今为止未用于肺炎疫苗中的血清型，并且是在亚洲及欧洲血清型置换之后引入的血清型之一。
对于包括PCV18-CRM197及PCV19-CRM197的所有血清型，证实23A及35B呈现较高血清型特异性IgG浓度。与Prevenar 13共同存在的血清型呈现等于或高于Prevenar 13的血清型特异性IgG浓度，并且所添加的血清型10A、11A、15B、22F、23A及35B各自呈现较高血清型特异性IgG浓度(表5)。
实例4-3.抗体功能的调理素测试(MOPA方法)
经由MOPA(多重调理吞噬试验)测试血清来评估抗体功能。将储存于-70℃或更低温度下的肺炎链球菌MOPA菌株稀释至对应最终稀释水平，以使得各菌株的浓度为约50000CFU/mL。从每个受试者取样等量血清，按照组来收集，并且连续稀释两倍以使得20μl的各血清保持在U底板上。将样品稀释之后，将对于各血清型制造的10μl菌株与稀释样品混合。将混合物在室温下反应30分钟，以使得肺炎链球菌及抗体良好混合。添加预分化HL-60细胞及补体的混合物并且在CO2培养基(37℃)中反应45分钟。降低温度以停止吞噬作用，并且将10μl反应溶液散布在预干燥琼脂板上30至60分钟并且允许吸收在板上20分钟直到反应溶液干燥为止。将25mg/mL的TTC储备溶液添加至所制造的迭合琼脂，并且向其中添加适合于对应菌株的抗体。混合物的混合完成之后，将约25mL的各混合物添加至板并且固化约30分钟。将完全固化板在CO2培养基(37℃)中培养12至18小时，然后计数菌落。MOPA效价表现为观察到50％发病率的稀释率。作为比较实例，将商购13价疫苗(Prevenar 13)应用于相同过程。
[表6]
第三次免疫接种之后一周，相对于17至19价血清型的MOPA比较
(※+:证实对照组的一至三倍的效果/++：证实对照组的三至五倍的效果/+++：证实对照组的五至七倍的效果)
因此，对于PCV17-CRM197，证实所有血清型显示优异程度的功能免疫原性。在PCV17-CRM197的情况下，与Prevenar 13共同存在的血清型呈现类似于或高于Prevenar 13的功能免疫原性，并且所添加的血清型10A、11A、15B和22F各自呈现较高功能免疫原性。
23A及35B是不包括在PPV23中的血清型，该PPV23是肺炎球菌多糖疫苗。因此，23A及35B已知不包括抗生素抗性菌株。因此，抗生素抗性菌株经制造用于MOPA分析中。抗性菌株基于UAB抗生素抗性菌株的制造方法(MOPA方案)来制造。制造之后，23A及35B血清型的特征藉由菌株的特征分析及鉴别来证实。
对于包括PCV18-CRM197及PCV19-CRM197的所有血清型，藉由实验来证实23A及35B产生优异血清型功能性抗体。与Prevenar 13共同存在的血清型提供等于或优于Prevenar 13的功能性抗体，并且所添加血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B各自提供优异功能性抗体。
此外，在以上结果中，PCV17、18和19组合物未呈现劣于作为阳性对照组的PCV13的免疫原性的血清型。最终证实类似于或高于PCV13的效价，因此最终证实PCV19组合物没有免疫干扰效应(表6)。
实例5.多价肺炎球菌疫苗的配制及免疫原性研究
实例5-1.多价肺炎球菌疫苗的配制
参考以上实例获得下列免疫原性组合物，并且各种构成的多价肺炎球菌偶联疫苗制剂在下表中示出。
[表7]
比较实例及实验实例的构成
实例5-2.血清型特异性IgG浓度的ELISA测量
如以上实例，使用获自小鼠的血清来执行ELISA，并且结果如下。
[表8]
第三次免疫接种之后一周，相对于19价血清型的IgG比较
| 血清型 | Prevnar 13 | PCV19完全剂量 | PCV19-1/4剂量 | PCV19-1/16剂量 |
| 1 | + | ++ | + | + |
| 3 | + | + | + | + |
| 4 | + | + | ++ | ++ |
| 5 | + | ++ | ++ | ++ |
| 6A | + | ++ | ++ | + |
| 6B | + | + | + | ++ |
| 7F | + | + | + | + |
| 9V | + | + | + | + |
| 10A | N/A | + | + | + |
| 11A | N/A | + | + | + |
| 14 | + | + | ++ | ++ |
| 15B | N/A | + | ++ | ++ |
| 18C | + | + | + | + |
| 19A | + | + | ++ | ++ |
| 19F | + | + | ++ | ++ |
| 22F | N/A | ++ | ++ | ++ |
| 23A | N/A | + | ++ | + |
| 23F | + | + | + | + |
| 35B | N/A | ++ | + | + |
(※+:证实对照组的一至三倍的效果/++：证实对照组的三至五倍的效果)
因此，对于所有十九种血清型，证实PCV19-CRM197完全剂量产生较高血清型特异性IgG浓度。在PCV19-CRM197的情况下，与Prevenar 13共同存在的血清型呈现等于或高于Prevenar 13的血清型特异性IgG浓度，并且所添加的血清型10A、11A、15B和22F各自呈现较高血清型特异性IgG浓度。
与Prevenar 13共同存在的血清型呈现等于或高于Prevenar 13的血清型特异性IgG浓度，并且所添加的血清型10A、11A、15B、22F、23A及35B各自呈现较高血清型特异性IgG浓度(表8)。
实例5-3.抗体功能的调理素测试(MOPA方法)
使用获自小鼠的血清参考以上实例来执行OPA分析，并且结果如下。
[表9]
第三次免疫接种之后一周，相对于19价血清型的MOPA比较
(※+:证实对照组的一至三倍的效果/++：证实对照组的三至五倍的效果/+++：证实对照组的五至七倍的效果)
因此，在所有PCV19-CRM197完全、1/4和1/16剂量组中，证实所有血清型呈现等于或高于Prevenar 13的功能性抗体效价。
对于包括PCV19完全、1/4和1/16剂量组的几乎所有血清型，证实23A及35B产生优异血清型功能性抗体。与Prevenar 13共同存在的血清型提供等于或优于Prevenar 13的功能性抗体，并且所添加血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B各自提供优异功能性抗体。
此外，在以上结果中，PCV19组合物未显示劣于作为阳性对照组的PCV13的免疫原性的血清型。最终证实类似于或高于PCV13的效价，因此再次证实PCV19组合物不具有免疫干扰效应(表9)。
Claims (12)
1.一种多价免疫原性组合物，其包含：
多个多糖-蛋白偶联物，
其中，所述多糖-蛋白偶联物中的每一个包括偶联至载体蛋白的不同血清型的源自肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的荚膜多糖，并且
所述荚膜多糖包括：
a)选自由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、和23F组成的组的一种或多种血清型的荚膜多糖；和
b)选自由血清型10A、11A、15B、22F、23A和35B组成的组的一种或多种血清型的荚膜多糖。
2.如权利要求1所述的多价免疫原性组合物，其中，所述a)中荚膜多糖是由血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F组成的十三种血清型。
3.如权利要求1所述的多价免疫原性组合物，其中，所述载体蛋白为选自由白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳类毒素、霍乱类毒素、源自大肠杆菌(E.coli)的灭活毒素、源自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的灭活毒素和细菌外膜蛋白(OMP)组成的组的任一种。
4.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中，所述白喉类毒素为选自由CRM197、CRM173、CRM228和CRM45组成的组的任一种。
5.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其中，使所述荚膜多糖与所述载体蛋白偶联的方法为选自由CDAP偶联方法、还原性胺化方法和硫醇-马来酰亚胺方法组成的组的一种或多种。
6.如权利要求1所述的多价免疫原性组合物，其进一步包含佐剂。
7.如权利要求6所述的多价免疫原性组合物，其中，所述佐剂为铝盐。
8.如权利要求7所述的多价免疫原性组合物，其中，所述铝盐为选自由磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝组成的组的任一种。
9.如权利要求1所述的多价免疫原性组合物，其中，所述多价免疫原性组合物包括0.1至100μg的量的多糖。
10.一种用于诱导对于肺炎链球菌-荚膜多糖偶联物的免疫反应的药物组合物，其包含：
免疫有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的多价免疫原性组合物。
11.一种预防或治疗肺炎球菌相关疾病的方法，其包括：
以预防或治疗有效量来施用根据权利要求1至9中任一项所述的多价免疫原性组合物。
12.一种肺炎球菌相关疾病的预防性或治疗性用途，其包括：
以预防或治疗有效量来施用根据权利要求1至9中任一项所述的多价免疫原性组合物。
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