JP2022540718A - 球菌多糖類-タンパク質接合体を含む免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
北カリフォルニアでは、プレベナー13血清型が幼児及び小児における侵襲性肺炎球菌疾患の全ての症例の90%以上を占めた。さらに、西ヨーロッパでは、プレベナー13血清型が幼児及び小児における侵襲性肺炎球菌疾患の全ての症例の70%以上を占めた。米国とヨーロッパは最大のワクチン販売市場であるため、次世代肺炎球菌接合ワクチンからどのプレベナー13血清型も除く理由がなく、むしろ血清型を追加して適用範囲をさらに広げることが好ましい。
プレベナー13の血清型は、ヨーロッパ、米国で流行する血清型で開発され、プレベナー13の導入以降、国ごとに血清型の置換現象が発生しており、これは、アジアとヨーロッパ、米国とで相違を示していると報告されている。本発明では、プレベナー13の導入以降、アジアとヨーロッパ/米国とで流行している血清型を選定した。各国の肺炎球菌の発病率の基準は、1)5歳以下の子供、2)各国のプレベナー13の導入以降の発病率の結果、3)流行/非流行血清型を調査し、各国別の流行/非流行血清型を選定し、アジア/ヨーロッパ/米国の共通流行血清型を選定した。
肺炎球菌の培養及び莢膜多糖類の精製は、当業者に公知の方法によって行った。肺炎球菌の各血清型は、受託機関(CDC、Center for Disease Controland Prevention)から入手することができる。莢膜と非運動性、グラム陽性、Lancet-shaped双球菌、血液寒天培地でアルファ溶血現象によって肺炎球菌を同定した。血清型は、特定の抗血清を用いたQuellung Testに基づいて確認した。
19種の各々異なる血清型(1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、10A、11A、14、15B、18C、19A、19F、22F、23A、23F及び35B)を有する肺炎球菌を受託機関である米国CDC(Center for Disease Control and Prevention、US)から入手した。
製造用細胞バンクのうち1個のバイアルを解凍し、動物由来の成分を含まない液状培地に接種して種発酵を始めた。一定の菌体濃度(Optical Density、OD600)に達して中間-指数増殖期の終末点に達するまで、無撹拌の状態で37±2℃で種培養を行った。種培養で得た培養液を動物由来の成分を含まない液状培地を含有する発酵器に接種して主発酵(Main Fermentation)を始めた。
ソジウムデオキシコレートが処理されたサンプルにリン酸を加えた後、遠心分離を通じて上清液を回収した。回収した上清液をDepth Filterに通した後、濃縮及びリン酸緩衝溶液でバッファー交換を行った。バッファー交換の後、サンプルを炭素活性炭フィルター(Active Carbon Filter)に通した後、下記のような2つの方法で不純物の除去を行った。
各血清型由来の莢膜多糖類原末を、最終濃度範囲が下記の範囲となるように注射用水に溶解し、0.45μmフィルターを通してろ過した。
実施例2-1.CRM197タンパク質運搬体の準備
CRM197タンパク質運搬体は、米国のワイス(Wyeth、Sanford、NC)から購入して準備した。
全ての血清型に塩化ナトリウム粉末を加えて2M NaCl多糖類溶液を製造した。各血清ごとに適切なCDAP(1-Cyano-4-dimethylaminopyridinium Tetrafluoroborate)を50/50アセトニトリル/注射用水(v/v)溶液100ml当りCDAP1gの割合で溶解した。詳細には、血清型6A及び14の場合、多糖対比CDAP1w/w%を、血清型4の場合、2w/w%を、血清型1、3、6B、7F15B及び19Aの場合、3w/w%を、その他の血清型の場合、4w/w%の重量比率で溶解し、各々の多糖類溶液に加えた。次いで、1~3分後に水酸化ナトリウム溶液を加えてpH9.4~9.7に上昇させた後、多糖類のヒドロキシル基がCDAPによって十分活性化できるように3~7分間撹拌した。多糖対比CRM1970.5-1.0w/w%を各血清型の多糖溶液に加えて1時間~4時間の間に接合反応を行い、HPLC-SECを用いて反応転化率を測定し、必要に応じてCDAPをさらに投入した。
全ての血清型に対して加えたCDAP1モル当量に対して3~6モル当量のグリシン溶液を加え、pHを9.0に調整して反応を終結した。接合溶液を21~24℃で1時間撹拌した後、2~8℃の低温で一晩保管した。
希釈した接合混合物を最低20容量の緩衝液を用いて限外ろ過フィルターに濃縮及び透析ろ過した。ここで、緩衝液はpH5.5~6.5の範囲を維持し、0.9%塩化ナトリウムを含む緩衝液を使用した。限外ろ過フィルターの分画分子量は、全ての血清型において300kDaを使用して実施し、透過液は廃棄した。
透析ろ過後の残留液を、緩衝液を用いて多糖含有量濃度基準に0.4g/L未満となるように希釈し、0.22μmフィルターを通してろ過した。ろ過された生成物に対して製造過程中で制御(糖類含有量、残留DMAP)を行った。ろ過された残留液に対して製造過程中で制御を行い、追加の濃縮、透析ろ過及び/または希釈が必要であるのか否かを決定した。
実施例3-1.13価肺炎球菌ワクチンの製剤化
実施例2から得られた最終バルク(bulk)濃縮物の最終容積は、バッチ(batch)容積及びバルク糖類濃度に基づいて計算した。0.85%塩化ナトリウム(生理食塩水)、ポリソルベート80及びサクシネート緩衝液を予備標識した剤形容器に加えた後、バルク濃縮物を加えた。その後、製剤を完全に混合し、0.2μmの膜を用いて滅菌ろ過した。バルクアルミニウムホスフェートの添加過程中及び最終添加完了後の剤形化したバルクを穏やかに混合し、pHを確認した後、必要に応じてそれを調整した。さらに、剤形化したバルク生成物は、2℃~8℃で最終貯蔵した。下記の表に製造した多価肺炎球菌接合体ワクチン剤形を示す。
前記実施例で製造した各々の13価の肺炎球菌ワクチン組成物がマウスにおいて免疫反応を誘発する能力を有するか否かを確認するために、以下のように実験した。当該免疫原性は、抗原-特異的ELISAを通じて血清IgG濃度を測定して確認した。
抗体機能は、MOPA検定により血清を試験することによって評価した。分析法は、既知の方法(肺炎球菌に対する抗体機能測定のためのmultiplexed opsonophagocytic killing assay(UAB-MOPA)試験方法、2013)で行い、大概の実験方法は、以下の通りである。
実施例4-1.多価肺炎球菌ワクチンの製剤化
実施例2から得られた最終バルク(Bulk)濃縮物の最終容積は、バッチ(Batch)容積及びバルク糖類濃度に基づいて計算した。0.85%塩化ナトリウム(生理食塩水)、ポリソルベート80及びサクシネート緩衝液を予備標識した剤形容器に加えた後、バルク濃縮物を加えた。その後、製剤を完全に混合し、0.2μmの膜を用いて滅菌ろ過した。バルクアルミニウムホスフェートの添加過程及び最終添加完了後の剤形化したバルクを穏やかに混合し、pHを確認して必要に応じてそれを調整した。剤形化したバルク生成物を2~8℃で貯蔵した。下記の表に、4類型の多価肺炎球菌接合体ワクチン剤形を示した。
前記実施例で製造した各々の多価肺炎球菌ワクチン組成物がウサギにおいて免疫反応を誘導する能力を有するか否かを確認するため、以下のように実験を行った。当該免疫原性は、抗原特異的ELISAを通じて血清IgG濃度を測定して確認した。
抗体機能は、MOPA(Multiplex Opsonophagocytosis Assay)検定により血清を試験することによって評価した。各菌株の濃度が約50,000CFU/mLとなるように、-70℃以下で貯蔵した肺炎連鎖球菌MOPA株を相応する最終希釈度に希釈した。等価量の血清を各対象からサンプリングし、グループごとに集め、20μlの血清がU底プレートに残るように2倍連続希釈した。サンプルを希釈した後、各血清型に対して製造した10μlの菌株を希釈したサンプルと混合し、肺炎連鎖球菌と抗体がよく混合されるように混合物を室温で30分間反応させた。予備分化させたHL-60細胞と補体との混合物を加え、CO2培養器(37℃)で45分間反応させた。温度を下げて食菌作用を中断し、10μlの反応溶液を30~60分間予備乾燥した寒天プレート上にスポット(Spotting)した後、乾燥するまで20分間プレート上に吸収されるようにした。 25mg/mL TTCストック溶液を製造したオーバーレイ寒天(Overlay Agar)に加え、相応する菌株に適合な抗体をこれに加えた。混合物を完全に混合した後、約25mLの混合物をプレートに加え、約30分間硬化させた。完全に硬化したプレートをCO2培養器(37℃)で12~18時間培養した後、コロニーを計数した。MOPA力価は、50%死滅が観察される希釈率で表された。比較例として、商業的に利用可能な13価ワクチン(プレベナー13)を同一の過程に適用した。
実施例5-1.多価肺炎球菌ワクチンの製剤化
前記実施例を参考にして、下記のような免疫原性組成物を作製し、下記表に各構成の多価肺炎球菌接合体ワクチン剤形を示した。
前記実施例のように、マウスから得られた血清を用いてELISAを行い、その結果は、以下の通りである。
前記実施例を参考にして、マウスから得られた血清を用いてOPA分析を行い、その結果は、以下の通りである。
Claims (12)
- 多糖類-タンパク質接合体を含む多価免疫原性組成物であって、各々の接合体が運搬体タンパク質に接合された異なる血清型のストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)由来の莢膜多糖類(capsular polysaccharide)を含み、
前記莢膜多糖類は、
a)血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F及び23Fからなる群より選択される少なくとも1つ以上の血清型の莢膜多糖類;及び
b)血清型10A、11A、15B、22F、23A及び35Bからなる群より選択される少なくとも1つ以上の血清型の莢膜多糖類を含む、
多価免疫原性組成物。 - 前記a)莢膜多糖類は、血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F及び23Fからなる13個の血清型であることを特徴とする、請求項1に記載の多価免疫原性組成物。
- 前記運搬体タンパク質は、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、大腸菌由来不活性化毒素、シュードモナス エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)由来不活性化毒素及び細菌外膜タンパク質(OMP)からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の多価免疫原性組成物。
- 前記ジフテリアトキソイドは、CRM197、CRM173、CRM228及びCRM45からなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記莢膜多糖類と前記運搬体タンパク質との接合方法は、CDAP接合法、リダクティブアミネーション法及びチオール-マレミド(Thiol-Malemide)法からなる群より選択される少なくとも1つであることを特徴とする、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1に記載の多価免疫原性組成物。
- 前記アジュバントは、アルミニウム塩であることを特徴とする、請求項6に記載の多価免疫原性組成物。
- 前記アルミニウム塩は、アルミニウムホスフェート、アルミニウムサルフェート及びアルミニウムヒドロキシドからなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項7に記載の多価免疫原性組成物。
- 前記多価免疫原性組成物は、0.1~100μgの用量の多糖類を含む、請求項1に記載の多価免疫原性組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の多価免疫原性組成物の免疫学的有効量を含む、ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖類接合体に対する免疫反応を誘導するための、薬学組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の多価免疫原性組成物を予防または治療学的に有効な量で投与するステップを含む、肺炎球菌関連疾患の予防または治療方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の多価免疫原性組成物を予防または治療学的に有効な量で投与するステップを含む、肺炎球菌関連疾患の予防または治療用途。
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