CN114350518B - 仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药物实验的技术领域，本申请提供一种仿生肝微流控细胞培养‑药物筛选芯片，其至少包括：核心板层、底部板层和顶部板层；该核心板层，以及从所述顶部板层贯穿至所述底部板层的仿生中央静脉通道；所述核心板层，包括：若干个周向环绕排列的肝细胞培养室，以及设置在相邻的所述肝细胞培养室之间的仿生毛细血管通道，所述仿生中央静脉通道贯穿于所述若干个周向环绕排列的肝细胞培养室的中央位置；所述底部板层，位于所述核心板层下方，包括血管通道，所述血管通道与所述仿生中央静脉通道相连；所述顶部板层，位于所述核心板层上方，设置控流接驳口。本申请所提供的方案能够得到更为准确的肝脏细胞对药物的代谢数据。

Description

仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片
技术领域
本申请涉及药物实验的技术领域，具体而言，本申请涉及一种仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片。
背景技术
目前，药物检测与毒性筛选、疾病建模、疾病相关病理生理学研究、胞间相互作用等方面领域的关键问题之一就是如何体外构建组织结构的仿生。以药物筛选为例，即精准的模拟体内亚细胞结构和细胞生理反应，从而准确的预测药物在体内毒性反应。新药研发通常包括临床前的药物安全性评价，比如生物化学分析，细胞学实验和动物毒性实验，从而最终运用到人体。然而大部分候选新药在Ⅲ期药物临床实验中遭到淘汰，因此好的药物筛选平台可以避免后期药物开发成本浪费，同时也可减少实验动物的使用。传统的药物筛选采用体外二维静态培养和实验动物筛选药物。但是，二维静态培养不能充分的模拟体内细胞状态，细胞极性得不到恢复，药物清除缓慢，代谢物不断增多，与体内细胞生理状态存在差异，不能提供药物作用后细胞精准的生理反应。实验动物筛选药物虽然提供了细胞与细胞之间，内部组织和器官之间的沟通交流，但实验周期长，动物消耗量大，成本高。同时存在种属差异，一定程度上，某些数据并不与人体生理相关。
药物代谢虽说在肝脏完成，且肝脏中的功能单位肝小叶在药物代谢发挥比较重要的作用，但是在目前的大部分的体外研究中，对于口服药物的毒性在肝脏药物反应研究中，仍缺乏关于肝小叶对应的研究芯片。
发明内容
针对如何实现肝脏的功能单位肝小叶就体外药物代谢研究的目的，本申请提供一种仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片。
本申请所提供的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，至少包括：核心板层、底部板层和顶部板层，以及从所述顶部板层贯穿至所述底部板层的仿生中央静脉通道；
所述核心板层，包括：若干个周向环绕排列的肝细胞培养室，以及设置在相邻的所述肝细胞培养室之间的仿生毛细血管通道，所述仿生中央静脉通道贯穿于所述若干个周向环绕排列的肝细胞培养室的中央位置；
所述底部板层，位于所述核心板层下方，包括血管通道，所述血管通道与所述仿生中央静脉通道相连；
所述顶部板层，位于所述核心板层上方，设置控流接驳口。
在可选实施例中，每个所述肝细胞培养室为三角形凹槽，六个所述肝细胞培养室围设形成一个六边形的仿生肝小叶培养室。
在可选实施例中，所述仿生毛细血管通道包括：相邻两个所述肝细胞培养室之间设置的肝血窦腔，每个所述肝血窦腔的两侧与相邻的所述肝细胞培养室通过侧壁甬道相互贯通。
在可选实施例中，所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，还包括设置在所述核心板层和底部板层之间的第四板层，所述第四板层上对应每个所述肝血窦腔下方设置栅栏结构，所述栅栏结构与其对应的所述肝血窦腔相通。
在可选实施例中，每个所述肝血窦腔所对应的栅栏结构包括两列栅栏。
在可选实施例中，每列所述栅栏为微柱间隙。
在可选实施例中，所述控流接驳口，还包括：导入孔；
所述导入孔位于所述仿生中央静脉通道垂直延伸至所述顶部板层的相交处。
在可选实施例中，所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，还包括设置在所述核心板层和顶部板层之间的第二板层，所述第二板层上设置分别与每个所述肝细胞培养室相连的仿生导管，每个仿生导管分别与所述仿生中央静脉通道相连。
在可选实施例中，所述控流接驳口包括：流出孔；
每个所述肝血窦腔的末端与流出汇聚通道相连，由所述流出汇聚通道相连汇聚于所述流出孔上，所述流出孔贯通至所述顶部板层。
在可选实施例中，所述血管通道与内皮细胞导入通道相连。
本申请提供的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其有益效果为：
(1)模拟了口服药物在肝脏代谢的过程，全面地模拟口服药物在机体的药物动力学；
(2)在该仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片上，可通过调整底部板层的血管通道与其他仿生结构实现两者的联合反应，可以灵活模拟肝脏与其他器官的药物反应的研究；
(3)通过多个板层的物理分区，成功模拟肝脏的最小功能单元肝小叶的反应结构，并通过该多个板层的反应结构来模拟药物的代谢过程，更符合解剖学中的实际情况。
本申请附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，这些将从下面的描述中变得明显，或通过实践了解到。
附图说明
上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本申请的一个实施例所提供的核心板层的结构示意图；
图2为本申请的一个实施例所提供的底部板层的结构示意图；
图3为本申请的一个实施例所提供的顶部板层的结构示意图；
图4为本申请的一个实施例所提供的第四板层的结构示意图；
图5为本申请的一个实施例所提供的第二板层的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和示例性实施例对本申请作进一步地描述，其中附图中相同的标号全部指的是相同的部件。此外，如果已知技术的详细描述对于示出本申请的特征是不必要的，则将其省略。
为了实现肝脏的功能单位肝小叶就体外药物代谢研究的目的，本申请提供了一种仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，由多各板层叠加构成。在本申请以下的描述中，将该仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，简称为芯片，并对其结构以及工作原理进行详细说明。
在本申请的实施例中，该芯片至少包括由上至下依次叠加的顶部板层300、核心板层100和底部板层200和仿生中央静脉通道125。该仿生中央静脉通道125从顶部板层300，通过核心板层100再贯穿到达底部板层200。
而该芯片的各个板层可采用PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)制作。
该芯片，包括：若干个肝细胞培养室121，该多个肝细胞培养室121周向环绕排列，形成一个肝小叶的仿生结构。仿生中央静脉通道125贯穿于该肝细胞的仿生结构的中央位置，即位于周向环绕排列的多个肝细胞培养室121的中心轴上。
而在相邻两个肝细胞培养室121之间设置有仿生毛细血管通道122，通过该仿生毛细血管通道122，同一个肝细胞的仿生结构的肝细胞培养室121之间能够实现物质交换。
参考图2，位于核心板层100的下方，为底部板层200。该底部板层200设置有血管通道210，该血管通道210一端与仿生中央静脉通道125相连，另一端可与其他仿生区域或仿生芯片实现物质交换，如仿生肠细胞区域或仿生肠道芯片等与肝脏发生物质交换的仿生结构。
参考图3，位于核心板层100的上方，包括顶部板层300。该顶部板层300设置控流接驳口，以便芯片中注入反应物质和输出反应后得到物质，模拟肝脏对药物的吸收和排出的过程。
本申请所提供的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，能够在体外药物实验中，通过多个板层结构模拟肝小叶的药物反应区域和药物的流动空间，使得体外的药物的肝脏代谢过程能够接近于实际的肝脏代谢过程，为药物在体外的肝脏代谢实验提供一个更接近体内的代谢环境，有助于得到更为准确的药物代谢数据。
在上述实施例的基础上，在核心板层100上设置的周向环绕排列的肝细胞培养室121均为三角形凹槽。在本实施例中，每六个肝细胞培养室121围设形成一个六边形的仿生肝小叶培养室，模拟肝小叶的组成结构。
对于连接于相邻的两个肝细胞培养室121的仿生毛细血管通道122，包括肝血窦腔123和侧壁甬道124。其中，肝血窦腔123位于相邻的两个肝细胞培养室121之间，每个肝细胞培养室121通过其两侧的侧壁甬道124与对应一侧的肝细胞培养室121进行连通。
参考图4，在该核心板层100和底部板层200之间，还设置有第四板层400。该第四板层400上设置有栅栏结构410。在本实施例中，一组栅栏结构410对应一肝血窦腔123，每组栅栏结构410与对应的肝血窦腔123相嵌合。即肝血窦腔123从肝细胞培养室121所获取的物质达到与其对应的栅栏结构410上。
在本实施例中，上述的每组栅栏结构410包括两列栅栏411，每列栅栏411为微柱间隙。每个栅栏411直径很小，栅栏411与肝细胞培养室121相通，因此位于栅栏411的上侧附着肝细胞。而栅栏411的下侧由于之前通入内皮细胞并倒置若干小时在形成内皮细胞层。所以，在本实施例中，该栅栏结构410起到将肝细胞和内皮细胞层进行区分，内皮细胞层位于栅栏411的下侧，肝细胞位于栅栏411的上侧，以此形成体内肝血窦状结构。
控流接驳口还包括导入孔314。该导入孔314位于该仿生中央静脉通道125垂直延伸至顶部板层300的相交处，用于通过该导入孔314，经过仿生中央静脉通道125向各个肝细胞培养室121注入肝细胞混悬液。
参考图5，在核心板层100上方和顶层板层之间还设置第二板层500。该第二板层500上，以中央静脉通道作为中心，进行分散，形成其下方的肝细胞培养室121对应的仿生导管510，并且，该仿生导管510与其对应的肝细胞培养室121相通。根据该结构，从中央静脉通道进行导入的物质，能够通过该第二板层500上的各个仿生导管510注入至核心板层100的肝细胞培养室121所形成的三角形凹槽内。
在此基础上，利用肝细胞培养室121之间的仿生毛细血管通道122，将物质传送至位于第四板层400的栅栏结构410处。
如图1所示，在本实施例中，控流接驳口还包括流出孔315。在核心板层100上的每个肝血窦腔123的末端，即肝血窦腔123远离仿生中央静脉通道125的一端，与流出汇聚通道126相连。在本实施例中，在仿生肝小叶培养室的区域外围设置一外绕该仿生肝小叶培养室的矩形通道，该矩形通道为与每个肝血窦腔123的末端相连的流出汇聚通道126。流出孔315延伸至核心板层100，与该流出汇聚通道126相交，其作用是可将经过仿生肝小叶培养室反应后的代谢物通过该矩形通道进行收集，并通过该流出孔315，从顶部板层300排出芯片。
对于上述提供的芯片的所有导入孔和流出孔，可以在顶部板层300对应的接口处设置对应的微量注射泵、注射器，和药物排除泵，以实现注入物质和排出物质的快速注入和排出。
上述的图1至图5为本申请的各实施例所提供的各个板层的立体结构示意图。
基于上述的芯片的结构，进行药物筛选实验流程可如下步骤：
第一，对芯片消毒；
第二，在芯片的各个板层之间形成物质层：
从导入孔314通过仿生中央静脉通道125向肝细胞培养室121注入Matrix胶原，向每个肝血窦腔123下方的栅栏411之间的间隙和侧壁附上Matrix胶原，并对各个板层进行Matrix固化。
第三，接种细胞：
通过内皮细胞导入通道(图中未示出)向血管通道通入内皮细胞悬液，该内皮细胞悬液通过仿生中央静脉通道125进入芯片的各个板层。倒置芯片6小时，等待内皮细胞附着于各个板层上以及第四板层400的栅栏411内侧。
然后，从导入孔314通入肝细胞悬液。肝细胞悬液通过仿生中央静脉通道125，再依次通过第二板层500的仿生导管510、第三板层的肝细胞培养室121、侧壁甬道124、肝血窦腔123和其下方的栅栏411，使得肝细胞附着在栅栏411上侧。
待肝细胞贴壁后，通过导入孔314向芯片通入培养基，对细胞进行灌流培养，培养2-3天。
第四，注入药物：
通过注射器接上蠕动泵持续缓慢分别通过导入孔314向芯片通入培养基，并且，从芯片的流出孔315接受流出液体，待肝细胞恢复状态后，选择通过导入孔314向芯片的通入液体中添加研究的药物成分。
具体地，将不同浓度下的药物成分加入培养液一同接入，随后作用于肝脏芯片，待作用48h-72h，通过CCK-8或其他活率测定试剂盒测定细胞活率，通过特定细胞免疫荧光染色观察细胞生长排列结构，用western blot、ELISA、qRT-PCR等方式测定其细胞代谢产物相应成分及基因表达。
其中，该培养基可采用William’s E基础培养基，10％胎牛血清，添加100U/ml青霉素钠、0.085％盐水溶解的100mg/ml硫酸链霉素。
综上所述，基于本申请所提供的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，首先，能够在芯片中模拟口服药物在肝脏代谢的过程，全面地模拟口服药物在机体的药物动力学；第二，在该仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片上，可通过调整底部板层的血管通道与其他仿生结构实现两者的联合反应，可以灵活模拟肝脏与其他器官的药物反应的研究；第三，通过多个板层的物理分区，成功模拟肝脏的最小功能单元肝小叶的反应结构，并通过该多个板层的反应结构来模拟药物的代谢过程，更符合解剖学中的实际情况。
以上描述仅为本申请的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的公开范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离上述公开构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本申请中公开的(但不限于)具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

Claims (8)

1.一种仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，至少包括：核心板层、第四板层、底部板层和顶部板层以及从所述顶部板层贯穿至所述底部板层的仿生中央静脉通道；
所述核心板层，包括：若干个周向环绕排列的三角形凹槽的肝细胞培养室，以及设置在相邻的所述肝细胞培养室之间的仿生毛细血管通道，所述仿生中央静脉通道贯穿于所述若干个周向环绕排列的肝细胞培养室的中央位置；其中，所述仿生毛细血管通道包括：相邻两个所述肝细胞培养室之间设置的肝血窦腔，每个所述肝血窦腔的两侧与相邻的所述肝细胞培养室通过侧壁甬道相互贯通；
所述底部板层，位于所述核心板层下方，包括血管通道，所述血管通道与所述仿生中央静脉通道相连；
所述顶部板层，位于所述核心板层上方，设置控流接驳口；
所述第四板层，设置在所述核心板层和底部板层之间，所述第四板层上对应每个所述肝血窦腔下方设置栅栏结构，所述栅栏结构与其对应的所述肝血窦腔相通；其中，所述栅栏用于将其上侧附着的肝细胞与其下侧的内皮细胞进行区分，形成体内肝血窦状结构。
2.根据权利要求1所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
所述肝细胞培养室的数量为六个；
六个所述肝细胞培养室围设形成一个六边形的仿生肝小叶培养室。
3.根据权利要求2所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
每个所述肝血窦腔所对应的栅栏结构包括两列栅栏。
4.根据权利要求3所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
每列所述栅栏为微柱间隙。
5.根据权利要求1所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
所述控流接驳口，还包括：导入孔；
所述导入孔位于所述仿生中央静脉通道垂直延伸至所述顶部板层的相交处。
6.根据权利要求5所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
还包括设置在所述核心板层和顶部板层之间的第二板层，所述第二板层上设置分别与每个所述肝细胞培养室相连的仿生导管，每个仿生导管分别与所述仿生中央静脉通道相连。
7.根据权利要求2所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
所述控流接驳口包括：流出孔；
每个所述肝血窦腔的末端与流出汇聚通道相连，由所述流出汇聚通道相连汇聚于所述流出孔上，所述流出孔贯通至所述顶部板层。
8.根据权利要求1所述的仿生肝微流控细胞培养-药物筛选芯片，其特征在于，
所述血管通道与内皮细胞导入通道相连。
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