CN114349699A - 一种(r)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑2‑(4‑甲氧苄基)‑4‑亚甲基‑1‑对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法。本合成方法以(S,E)‑N‑(2‑(4‑甲氧苯基)亚乙基)‑叔丁基亚砜为起始原料，通过aza‑reformatsky反应、还原反应（将酯键还原为醇）、取代和闭环反应、水解和取代反应，最终得到目标产物。本发明的方法具有收率高、反应条件不苛刻、工序步骤少等优点，具有工业化放大生产的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别是涉及一种(R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法。
背景技术
(-)-aphanorphine是从淡水蓝绿海藻中分离出来的海洋生物碱，它与其他具有生物活性的苯吗啡类生物碱有相同的结构特征，是一个极具镇痛活性潜力的化合物。
文献《Enantiocontrolled Synthesis of (-)-9-epi-Pentazocine and (-)-Aphanorphine》Org. Lett. 2008,Vol10,No.12,2457-2460公开了(-)-aphanorphine 的合成方法，其中包括一个关键的中间体(R)-2-(4-甲氧甲苯基)-4-甲烯基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成。但是，该方法的成吡咯环的关键步骤中使用了较贵的金属元素催化剂铟，而本发明避免使用昂贵的过渡金属元素，降低了成本。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种(R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，具有收率高、反应条件不苛刻、工序步骤少等优点，具有工业化放大生产的潜力。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种(R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：以(S,E)-N-(2-(4-甲氧苯基)亚乙基)-叔丁基亚砜（化合物1）为起始原料，与2-溴甲基丙烯酸酯乙酯（化合物2）反应得到(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊酸乙酯（化合物3）；
步骤2：(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊酸乙酯通过还原反应得到(S)-N-[(R)-4-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亚磺酰胺（化合物4）；
步骤3：(S)-N-[(R)-4-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亚磺酰胺与甲基磺酰发生取代反应得到中间体(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基胺基｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊烃甲磺酸酯（化合物4-1），再进行闭环反应得到(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基] -2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷（化合物5）；
步骤4：(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基]-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷在酸性条件下叔丁基亚磺酰胺键水解得到(R)-2-(4-甲氧基苄基)-4-亚甲基吡咯烷（化合物5-1），再与对甲基苯磺酰氯进行取代反应得到
(R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷（化合物6）。
具体的：
步骤1中，反应试剂为锌粉（Zn）、氯化锂（LiCl），溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。作为本发明申请的关键步骤，第一步中，通过aza-reformatsky反应的高手性准确性，利用分子自身手性硫原子的诱导能够准确制备得到预设手性的目标产物，反应温度范围是-10~10℃。
步骤2中，还原剂为二异丁基氢化铝（DIBAL-H）或四氢铝锂中，溶剂为二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环中的一种或多种，反应温度范围是-78℃~-60℃。
步骤3中，取代反应在三乙胺（NEt3）、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种作为缚酸剂的条件下进行，反应温度范围是0℃-35℃；闭环反应在钠氢（NaH）为碱、四氢呋喃（THF）、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种为溶剂的条件下进行，反应温度范围是45℃~55℃。
步骤4中，(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基]-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷）在酸性条件下（盐酸/甲醇溶液、乙酰氯/甲醇、盐酸/乙醇溶液等）叔丁基亚磺酰胺键水解；取代反应条件下（条件为三乙胺（NEt3）和/或N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，反应的温度范围是0℃-35℃）1位胺基进一步与TsCl（对甲基苯磺酰氯）发生取代反应，得到目标产物。
通过本发明的工艺，得到的目标产物 (R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的纯度≥98.5%，总收率≥15%。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果
第一，现有技术中，文献《Enantioselectice aza-reformatsky Reaction withKetimines》Org. Lett. 2019,21,9473-9477公开aza-reformatsky反应的优势，但是该文献公开的是膦酰基底物，和本发明结构有较大区别，且需要经过手性催化剂的诱导，而本发明的底物利用分子自身手性硫原子的诱导，生成立体单一的R构型产物，避免了反式结构的大量存在而难以提纯的缺陷。并且得到的酯基团在二异丁基氢化铝的还原下副反应少、收率及纯度高。
第二、本发明合成工艺中所用试剂均为常用试剂，如锌粉、氯化锂等，价格低、操作条件不苛刻。
第三、本发明的合成工艺几乎不产生有毒、刺激废气，产生的废液可以通过常规手段无公害处理。
附图说明
图1：(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基] -2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷（化合物5）核磁碳图。
图2：(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基] -2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷（化合物5）核磁氢图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
步骤1（化合物3的合成）：
原料来源：
(S,E)-N-(2-(4-甲氧苯基)亚乙基)-叔丁基亚砜：自制，纯度95%；
2-溴甲基丙烯酸酯乙酯：阿拉丁，纯度97%。
氯化锂、锌粉、氯化钠、无水硫酸钠、乙酸乙酯、DMF、石油醚、硅胶：分析纯，市售。
将1.5g锌粉、1.6g氯化锂、28mL DMF混合，降温至0℃，滴加1.5g (S,E)-N-(2-(4-甲氧苯基)亚乙基)-叔丁基亚砜与2-溴甲基丙烯酸酯乙酯溶液3.3mL（先将2-溴甲基丙烯酸酯乙酯溶于2mLDMF中），滴毕，0℃反应1h。加水淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，滤液进行静置分液，有机相用饱和食盐水洗5次，再用污水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过柱层析（固定相为硅胶、展开剂为石油醚和乙酸乙酯）得到(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊酸乙酯（化合物3）1.58g，收率63%。
本步骤中，溶剂也可以是DMSO或N-甲基吡咯烷酮，维持降温反应温度-10~10℃范围内。
步骤2（化合物4的合成）：
原料来源：
二氯甲烷、DIBAL-H、正己烷、酒石酸钠钾、无水硫酸钠、硅胶：分析纯，市售。
将化合物3（890mg）和24.3mL二氯甲烷混合，在氮气保护下降温至-78℃，滴入DIBAL-H的正己烷溶液（1M，9.7ml），维持-78℃~-60℃反应1h，加入饱和酒石酸钠钾淬灭反应，25℃下搅拌澄清，用二氯甲烷萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩，通过柱层析（固定相为硅胶、展开剂为石油醚和乙酸乙酯）得到(S)-N-[(R)-4-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亚磺酰胺（化合物4）428mg，收率54%。
在另一实施例中，采用四氢锂铝作为还原剂，反应溶剂为THF，收率为52.4%。
步骤3（化合物5的合成）：
原料来源：
二氯甲烷、三乙胺、甲基磺酰氯、乙酸乙酯、无水硫酸钠、THF、NaH、氯化铵、硅胶：分析纯，市售。
将(S)-N-[(R)-4-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亚磺酰胺 52.1mg、二氯甲烷1.6mL、三乙胺58微升、甲基磺酰氯16微升混合，25℃下反应1h，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩液和1.6ml的THF、7.8mg的NaH混合，升温至50℃反应0.5h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析（固定相为硅胶、展开剂为石油醚和乙酸乙酯）得到(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基] -2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷31.5mg，收率64%。
本步骤的反应溶剂还可以是乙醚或甲基叔丁基醚，收率相近。
步骤4（化合物6的合成）：
原料来源：
甲醇、HCl、碳酸氢钠、乙酸乙酯、无水硫酸钠、THF、三乙胺、甲基磺酰氯：分析纯，市售。
将(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基] -2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷50mg、甲醇1mL混合，降温至0℃，加入HCl的甲醇溶液（2mol/g，0.4mL）保温反应0.5h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。再用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后加入1.5ml的THF、114微升的三乙胺、12.5微升的甲基磺酰氯，25℃反应0.5h，再加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析（固定相为硅胶、展开剂为石油醚和乙酸乙酯）纯化后得到(R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷38.5mg，收率67%。
在另一实施例中，反应溶剂为乙酰氯/甲醇，缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
Claims (5)
1.一种 (R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以(S,E)-N-(2-(4-甲氧苯基)亚乙基)-叔丁基亚砜为起始原料，与2-溴甲基丙烯酸酯乙酯反应得到(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊酸乙酯
步骤2：(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基]胺｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊酸乙酯通过还原反应得到(S)-N-[(R)-4-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亚磺酰胺
步骤3：(S)-N-[(R)-4-(羟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-戊-4-烯-2-取代]-叔丁基亚磺酰胺与甲基磺酰发生取代反应得到中间体(R)-4-｛[(S)-叔丁亚磺酰基胺基｝-5-(4-甲氧苯基)-2-亚甲基戊烃甲磺酸酯，再进行闭环反应得到(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基] -2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷
步骤4：(R)-1-[(S)-叔丁亚磺酰基]-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基吡咯烷在酸性条件下叔丁基亚磺酰胺键水解得到(R)-2-(4-甲氧基苄基)-4-亚甲基吡咯烷，再与对甲基苯磺酰氯进行取代反应得到(R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷
2.根据权利要求1所述的 (R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤1中，反应试剂为锌粉、氯化锂，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，反应温度范围是-10℃~10℃。
3.根据权利要求1所述的 (R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤2中，还原剂为二异丁基氢化铝或四氢铝锂，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环中的一种或多种，反应温度范围是-78℃~-60℃。
4.根据权利要求1所述的 (R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤3中，取代反应在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种作为缚酸剂的条件下进行，反应温度范围是0℃-35℃；闭环反应在钠氢为碱、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种为溶剂的条件下进行，反应温度范围是45℃~55℃。
5.根据权利要求1所述的 (R)-2-(4-甲氧苄基)-4-亚甲基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤4中，水解反应在盐酸/甲醇、乙酰氯/甲醇、盐酸/乙醇溶液中进行，反应温度范围是-5℃~10℃；取代反应的条件为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，反应温度范围是0℃-35℃。
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