CN114349653A - 一种曲尼斯特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种曲尼斯特的合成方法，属于有机合成技术领域。步骤包括3,4‑二甲氧基肉桂酰氯合成、曲尼斯特甲酯合成、曲尼斯特甲酯的纯化和曲尼斯特合成四个步骤。通过本发明合成方法获得了纯度高达99.8％的曲尼斯特，且得率超过了90％。本发明避免了固体废渣的产生，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种曲尼斯特的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
曲尼斯特是一种临床抗过敏药物，对哮喘和过敏性皮炎具有较好的效果和安全性。随着进一步的深入研究发现，曲尼斯特对其他病症的作用也逐步被发掘出来。中国科学技术大学发现曲尼斯特可直接结合NLRP3蛋白，通过抑制NLRP3蛋白的多聚从而抑制后续NLRP3炎症小体的组装和活化以及IL-1等炎性细胞因子的产生。国内张国毅报告用曲尼斯特治疗13例严重特应性皮炎患者，总有效率为76.9％。除此之外，研究发现曲尼斯特对荨麻疹等皮肤相关病状都有较好的作用。
CN104693063 A中介绍使用3,4-二甲氧基肉桂酸与临氨基苯甲酸甲酯使用DCC进行综合反应，得到曲尼斯特甲酯，然后进行酯的水解，再经纯化得到曲尼斯特终产物；此专利中，使用DCC做为缩合剂，反应会生成大量的DCU固体废渣。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种曲尼斯特的合成方法，本发明合成方法避免了反应会产生DCU固体废渣的问题，同时获得的曲尼斯特的纯度高，产率高。本发明的技术方案如下：
一种曲尼斯特的合成方法，反应式如式一所示：
具体步骤如下：
(1)3,4-二甲氧基肉桂酰氯合成：在三口烧瓶中加入3,4-二甲氧基肉桂酸，氯化亚砜，加装干燥管，升温于回流温度反应，旋除氯化亚砜后，使用二氯甲烷带3次，得到粗品；优选的，3,4-二甲氧基肉桂酸与氯化亚砜的质量体积比为1:3，g/mL。
(2)曲尼斯特甲酯合成：在三口烧瓶中加入临氨基苯甲酸甲酯、缚酸剂和二氯甲烷，将3,4-二甲氧基肉桂酰氯溶于二氯甲烷中，氮气保护，开始滴入酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0～5度条件下缓慢滴入，保温反应，除去反应体系中的二氯甲烷后，用甲醇带干后，得到粗品。优选的，所述缚酸剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
(3)曲尼斯特甲酯的纯化：在三口烧瓶中，加入曲尼斯特甲酯粗品，甲醇，滴加氯化亚砜，回流搅拌后，旋出甲醇，冷却至室温，过滤所得固体，用甲醇淋洗后，得到纯品曲尼斯特甲酯；
(4)曲尼斯特合成：在三口烧瓶中，加入纯品曲尼斯特甲酯，甲醇，加入氢氧化钠溶于水中的碱液，待反应完全后，旋除甲醇，加入盐酸调pH至酸性，所得固体过滤后，用乙醇淋洗后得到纯品曲尼斯特。优选的，盐酸的浓度为6M。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明通过3,4-二甲氧基肉桂酰氯合成、曲尼斯特甲酯合成、曲尼斯特甲酯的纯化以及最后曲尼斯特合成，最终获得了纯度高达99.8％的曲尼斯特，且得率超过了90％。在3,4-二甲氧基肉桂酰氯合成步骤中，减少了氯化亚砜的用量，使得污染更少，且降低了生产成本；在曲尼斯特甲酯的纯化步骤中，使用氯化亚砜在甲醇中将肉桂酸和肉桂酸胺盐全部转变成为肉桂酸甲酯，样所有的杂质都转变成了小极性的除杂，方便除去。
附图说明
图1为曲尼司特甲酯氢谱图；
图2为曲尼司特甲酯碳谱图；
图3为曲尼司特氢谱图；
图4为曲尼司特碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
3,4-二甲氧基肉桂酰氯(式Ⅰ所示)合成：
实施例1
在100mL三口烧瓶中加入30g3,4-二甲氧基肉桂酸，90mL氯化亚砜，加装干燥管，升温于回流温度反应3小时，旋除氯化亚砜后，使用二氯甲烷带3次后直接准备进行下一步反应。得到粗品32.5g。
对比例1
在100mL三口烧瓶中加入5g3,4-二甲氧基肉桂酸，50mL氯化亚砜，加装干燥管，升温于回流温度反应3小时，旋除氯化亚砜后，使用二氯甲烷带3次后直接准备进行下一步反应。得到粗品5.4g。
实施例1和对比例1是对氯化亚砜的减少用量的验证，减少氯化亚砜的用量，污染更少，减低了成本，同时根据反应后处理的结果发现总得率均大于99％，且经过后续工艺的验证，终产物得率稳定。
曲尼斯特甲酯(式Ⅱ所示)合成：
实施例2
在500mL三口烧瓶中加入19.7g临氨基苯甲酸甲酯、7.4g三乙胺和170mL二氯甲烷，将32.5g 3,4-二甲氧基肉桂酰氯溶于65mL二氯甲烷中，氮气保护，开始滴入酰氯的二氯甲烷溶液，保持0～5度条件下缓慢滴入，保温反应4小时后，除去反应体系中的二氯甲烷后，用100mL甲醇带干后，得到粗品38.3g，粗品得率78.6％。
实施例3
在500mL三口烧瓶中加入20.0g临氨基苯甲酸甲酯、9.4gN,N-二异丙基乙胺和180mL二氯甲烷，将34.5g 3,4-二甲氧基肉桂酰氯溶于70mL二氯甲烷中，氮气保护，降温至0度，开始滴入酰氯的二氯甲烷溶液，保持0～5度条件下缓慢滴入，保温反应4小时后，除去反应体系中的二氯甲烷后，用100mL甲醇带干后，得到粗品41.6g，粗品得率80.1％。
在实施例2和实施例3中使用两种不同的缚酸剂，使用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺反应时，在产物中均有一个杂质比较明显，后经纯化后氢谱确认，是3,4-二甲氧基肉桂酸与缚酸剂形成的氨盐，曲尼司特甲酯氢谱图如图1所示，曲尼司特甲酯碳谱图如图2所示。
曲尼斯特甲酯的纯化：
实施例4
在100mL三口烧瓶中，加入曲尼斯特甲酯粗品10g，甲醇50mL，滴加2g氯化亚砜，回流搅拌2小时后，旋出30mL甲醇，冷却至室温，过滤所得固体，用冷的甲醇淋洗后，得到5.3g纯品曲尼斯特甲酯。HPLC检测纯度99％。
对比例2
取上述曲尼斯特甲酯粗品5g，尝试使得乙醇/甲醇重结晶，分别得到3.5g/3.6g结晶体，经TLC和HPLC检测纯度只能达到98％。
曲尼斯特(式Ⅲ所示)合成：
实施例5
在50mL三口烧瓶中，加入纯品曲尼斯特甲酯纯品3g,甲醇6mL，加入0.3g氢氧化钠溶于6mL水中的碱液，待反应完全后，旋除甲醇，加入6M盐酸调pH至酸性，所得固体过滤后，用冷的乙醇淋洗后得到纯品曲尼斯特2.6g，得率90.4％，熔点210.1℃，纯度99.8％。曲尼司特氢谱图如图3所示，曲尼司特碳谱图如图4所示。
Claims (5)
1.一种曲尼斯特的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应式如式一所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤如下：
(1)3,4-二甲氧基肉桂酰氯合成：在三口烧瓶中加入3,4-二甲氧基肉桂酸，氯化亚砜，加装干燥管，升温于回流温度反应，旋除氯化亚砜后，使用二氯甲烷带3次，得到粗品；
(2)曲尼斯特甲酯合成：在三口烧瓶中加入临氨基苯甲酸甲酯、缚酸剂和二氯甲烷，将3,4-二甲氧基肉桂酰氯溶于二氯甲烷中，氮气保护，开始滴入酰氯的二氯甲烷溶液，保持温度在0～5度条件下缓慢滴入，保温反应，除去反应体系中的二氯甲烷后，用甲醇带干后，得到粗品；
(3)曲尼斯特甲酯的纯化：在三口烧瓶中，加入曲尼斯特甲酯粗品，甲醇，滴加氯化亚砜，回流搅拌后，旋出甲醇，冷却至室温，过滤所得固体，用甲醇淋洗后，得到纯品曲尼斯特甲酯；
(4)曲尼斯特合成：在三口烧瓶中，加入纯品曲尼斯特甲酯，甲醇，加入氢氧化钠溶于水中的碱液，待反应完全后，旋除甲醇，加入盐酸调pH至酸性，所得固体过滤后，用乙醇淋洗后得到纯品曲尼斯特。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述3,4-二甲氧基肉桂酸与氯化亚砜的质量体积比为1:3，g/mL。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述缚酸剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中盐酸的浓度为6M。
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Inventor after: Zhang Tian Inventor after: Mao Yu Inventor after: Feng Miao Inventor before: Zhang Tian Inventor before: Mao Yu |
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