CN114306425A - 一种经典名方苓桂术甘汤的制备工艺和整体质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药分析技术领域，具体涉及一种经典名方苓桂术甘汤的制备工艺和整体质量控制方法。制备工艺为茯苓先浸泡，再与桂枝、白术、甘草等一起浸泡，武火煮沸，再以文火煎煮至终点。整体质量控制方法通过干膏得率和特征图谱建立基于层次分析法的权重，进而活动整体质量控制指标。本发明的积极进步效果在于：本发明建立了特征图谱、有效成分、干膏得率等定性和定量指标相融合的整体质量控制方法，该方法操作简便快捷，检测成本较低，能有效全面的保障产品的质量，保证了产品的稳定性和质量可控性。
Description
技术领域
本发明属于中药分析技术领域，具体涉及一种经典名方苓桂术甘汤的制备工艺和整体质量控制方法。
背景技术
国家药监局发布的《中药注册分类及申报资料要求》中将古代经典名方中药复方制剂单独作为一个注册分类，该类新药开发的一个显著特征在于必须以传统临床用汤剂作为参比制剂。传统临床用汤剂记载的制备工艺或仅为“水煎服”等无详细工艺制法，或先用武火煮沸后，改用文火慢煎等，或仅有溶剂用量或煮至程度等参数，工艺参数不够细化，操作者难以掌握，而煎煮工艺参数对汤剂疗效有较大影响，因此，为了制备与传统临床用汤剂质量一致的参比制剂，有必要研究煎煮工艺参数对汤剂质量的影响。
苓桂术甘汤出自东汉·张仲景《金匮要略》，方剂组成、制法及服法为“茯苓四两桂枝三两白术三两甘草二两，右四味，以水六升，煮取三升，分温三服，小便则利。”[5]，是治疗脾虚痰饮病的代表方剂，在2018年国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录(第一批)》中为第19方。其基源、炮制、度量衡换算在古代经典名方关键信息表中已被列出,汤剂制法仅有水的用量和煮至程度，而浸泡时间，煎药用火功率均未明确，难以保障苓桂术甘汤产品质量的一致性。
目前中药的整体质量控制方法主要包括指纹图谱或特征图谱、多成分含量测定等方法。其中指纹图谱或特征图谱主要通过相似度或相对保留时间进行定性质量控制，多成分含量测定通过对处方中药材的多个指标成分进行含量测定来进行定量质量控制。苓桂术甘汤已建立了指纹图谱和甘草苷、甘草酸、肉桂酸、白术内酯Ⅲ等指标成分的含量测定方法(罗珊.苓桂术甘汤药效物质基础及质量控制方法研究[D].浙江大学,2020.)。但是，苓桂术甘汤的定性和定量质量控制方法尚未能有效的融合，并用于其整体质量控制，这也影响了对苓桂术甘汤产品质量的一致性的保障。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种经典名方苓桂术甘汤的制备工艺。
本发明另一目的在于提供了一种经典名方苓桂术甘汤的整体质量控制方法。
采用的技术方案是：
本发明的经典名方苓桂术甘汤的制备工艺是取茯苓55.2g，加纯水1200ml浸泡1h后，加入桂枝41.4g、白术41.4g、甘草27.6g，一并浸泡30min，以武火功率2000W煮沸，再以文火功率800W煎煮至约600ml，停止加热，趁热用过滤，放冷即得。
本发明进一步提供经典名方苓桂术甘汤的整体质量控制方法，所述方法包括以下步骤：
(1)干膏得率的测定:取煎煮液50ml置于100ml蒸发皿中水浴蒸干，真空干燥箱60℃干燥至恒重，减重法称量得到50mL干膏质量，干膏得率＝提取液总体积×干膏质量/(取样体积×药材总质量；
(2)特征图谱建立:取煎煮液用0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液为供试品溶液，建立样品的特征图谱，色谱条件为：C18色谱柱(4.6mm×250mm×5μm)，流动相乙腈(A)-0.1％磷酸水(B)，梯度洗脱(0～10min，5％～10％A；10～20min，10％～20％A；20～30min，20％A；30～38min，20％～22％A；38～40min，22％～30％A；40～60min，30％～50％A；60～70min，50％～100％A)，流速1mL/min，检测波长280nm，柱温30℃，进样量10μl；
(3)基于层次分析法的权重确定：以相同积分条件下图谱显示的峰数和甘草苷、肉桂酸、桂皮醛、甘草酸铵4种成分峰面积以及干膏得率为指标，根据3类指标重要性的程度，确定各指标的优先顺序，再采用1-9标度法对5项指标进行两两比较评判重要性，按照几何平均法，计算各指标的权重系数。
根据下列公式，计算初始权重系数(wi，)、归一化权重系数(wi)、矩阵的最大特征值(λmax)。
CI＝(λmax-m)/(m-1),CR＝CI/RI
式中，i为判断优先矩阵的列，j为判断优先矩阵的行，若i与j的重要性之比为aij，则j与i的重要性之比为1/aij：m为指标的个数，λmax为最大特征根，RI为判断矩阵的平均随机一致性指标。对求得的权重系数进行一致性检验，计算一致性指标(CI)、随机一致性比率(CR)。
(4)整体质量控制指标的建立
根据步骤(3)所得权重系数，计算综合评分。综合评分为各指标评分之和，各指标评分＝各指标/该指标最大值*该指标权重系数。以综合评分值作为整体质量控制指标。
本发明的积极进步效果在于：本发明建立了特征图谱、有效成分、干膏得率等定性和定量指标相融合的整体质量控制方法，该方法操作简便快捷，检测成本较低，能有效全面的保障产品的质量，保证了产品的稳定性和质量可控性。
附图说明
图1为实施例1中制备的苓桂术甘汤样品的特征图谱图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
1.工艺参数水平的选择
1.1浸泡时间水平的确定
在对饮片茯苓块的浸泡时间进行考察时，发现在浸泡24h后，茯苓块未完全浸透，考虑到茯苓为本方君药，是针对主病、主证起主要治疗作用的药物，故先将茯苓在水中浸泡1h后，再将其它三味药材加入浸泡。考虑到浸泡总时间不宜过久，结合正交试验设计，将其它三味药材加入后的浸泡时间考察确定为30min、45min、60min三个水平。
1.2武火功率与文火功率水平的确定
参考《北京市中药饮片炮制规范》与《福建省中药炮制规范》文火武火温度范围，结合九阳电陶炉功率档位所对应的温度档位，结果见表1，确定武火功率为1600W、1800W、2000W，文火功率为400W、600W、800W。
表1文火武火功率对应温度与九阳电陶炉功率所对应温度
1.3正交试验设计与实验
根据上述确定的因素水平数，按表2的因素和水平进行正交实验，取茯苓55.2g，加纯水1200ml浸泡1h后，加入桂枝41.4g、白术41.4g、甘草27.6g，合并浸泡，武火煮沸后以文火煎煮至约600ml，停止加热，趁热用100目纱布四层过滤，放冷即得。
表2正交实验因素和水平设置
| 合并浸泡时间(min) | 武火功率(W) | 文火功率(W) | |
| 水平1 | 30 | 1600W | 400W |
| 水平1 | 45 | 1800W | 600W |
| 水平1 | 60 | 2000W | 800W |
2.整体质量控制方法的建立
2.1干膏得率的测定
取煎煮液50ml置于100ml蒸发皿中水浴蒸干，真空干燥箱60℃干燥至恒重，减重法称量得到50mL干膏质量，干膏得率＝提取液总体积×干膏质量/(取样体积×药材总质量。
2.2特征图谱的建立
取煎煮液用0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液为供试品溶液，测定样品的特征图谱，色谱条件为：Shim-pack VP-ODS C18色谱柱(4.6mm×250mm×5μm)，流动相乙腈(A)-0.1％磷酸水(B)，梯度洗脱(0～10min，5％～10％A；10～20min，10％～20％A；20～30min，20％A；30～38min，20％～22％A；38～40min，22％～30％A；40～60min，30％～50％A；60～70min，50％～100％A)，流速1mL/min，检测波长280nm，柱温30℃，进样量10μl。
3个因素3种水平的9个实验的特征图谱见附图1，运用中国药典委员会《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》(2012版)，采用中位数法，时间窗宽度0.1，计算9个实验特征图谱的相似度(表3)，结果显示，9个实验特征图谱相似度最小的为0.988，显示9个实验的特征图谱高度相似，说明3个因素不同水平的组合对特征图谱影响具有高度一致性。
表3特征图谱相似度计算结果
2.3基于层次分析法的权重确定
以相同积分条件下图谱显示的峰数和甘草苷、肉桂酸、桂皮醛、甘草酸铵4种成分以及干膏得率为指标，根据3类指标重要性的程度，确定各指标的优先顺序为峰数＞肉桂酸峰面积＝甘草苷峰面积＝甘草酸铵峰面积＝桂皮醛峰面积＞干膏率，采用1-9标度法对5项指标进行两两比较评判重要性，按照几何平均法，计算各指标的权重系数。各指标成分评分标准见表4，各评价指标两两比较的判断优选矩阵见表5。
根据下列公式，计算初始权重系数(wi，)、归一化权重系数(wi)、矩阵的最大特征值(λmax)。
CI＝(λmax-m)/(m-1),CR＝CI/RI
式中，i为判断优先矩阵的列，j为判断优先矩阵的行，若i与j的重要性之比为aij，则j与i的重要性之比为1/aij：m为指标的个数，λmax为最大特征根，RI为判断矩阵的平均随机一致性指标。对求得的权重系数进行一致性检验，计算一致性指标(CI)、随机一致性比率(CR)。
查表可知RI＝1.26。对求得的权重系数进行一致性检验，计算一致性指标(CI)、随机一致性比率(CR)，见表5。使用AHP分析软件进行具体计算，求得峰数、桂皮醛峰面积、甘草苷峰面积、甘草酸铵峰面积、肉桂酸峰面积和干膏率各指标权重系数分别为0.3848、0.1406、0.1406、0.1406、0.1406和0.0528。随机一致性比率CR＝CI/RI，当CR＜0.1时，判断矩阵具有满意的一致性及权重计算正确性。本次试验的一致性比率为CR＝0.0062＜0.1，表明权重计算正确、合理，可用于苓桂术甘汤煎煮工艺的综合评分。
表4评价指标各层次评分标准
表5各指标成对比较的判断优选矩阵
2.4整体质量控制指标的建立
根据“2.3”所得权重系数，计算综合评分。综合评分＝峰数/最大峰数*0.3848+桂皮醛峰面积/最大桂皮醛峰面积*0.1406+甘草苷峰面积/最大甘草苷峰面积*0.1406+甘草酸铵峰面积/最大甘草酸铵峰面积*0.1406+肉桂酸峰面积/最大肉桂酸峰面积*0.1406+干膏率/最大干膏率*0.0528。以综合评分值为苓桂术甘汤的整体质量控制指标。
2.5应用整体质量控制方法进行工艺参数优选
应用整体质量控制方法对苓桂术甘汤正交试验进行优选，正交实验结果见表6，方差分析结果见表7-9。正交试验的直观分析显示3个因素3种水平的极差值均较少，导致甘草苷、肉桂酸、甘草酸铵、桂皮醛、干膏得率极差最大的因素分别是浸泡时间、武火功率、文火功率，其中文火功率对桂皮醛的峰面积和干膏得率的影响有统计学差异，分别随文火功率的升高而升高、降低。方差分析显示在设定的3个水平内3种因素对多指标综合评分为代表的汤剂整体质量影响较少，表明选定的工艺参数对汤剂整体质量影响不明显。
表6煎煮工艺正交试验设计及结果
注：甘草苷等4种成分的指标值为其峰面积
表7桂皮醛峰面积方差分析结果
表8干膏得率方差分析结果
表9综合评分方差分析结果
注：F0.05(2，2)＝19.00，F0.1(2，2)＝9.00
按照经典名方开发的规定，汤剂可以开发成颗粒剂。同时由于日服用量为165.5g，过高的浸膏得率会导致日服用量过大，降低患者的顺应性，故结合工艺因素影响各分指标和整体质量的研究结果，工艺参数宜定为，茯苓先浸泡1h后合并全方浸泡30min，武火功率2000W，文火功率800W。
Claims (2)
1.一种经典名方苓桂术甘汤的制备工艺，其特征在于，取茯苓55.2g，加纯水1200ml浸泡1h后，加入桂枝41.4g、白术41.4g、甘草27.6g，一并浸泡30min，以武火功率2000W煮沸，再以文火功率800W煎煮至约600ml，停止加热，趁热用过滤，放冷即得。
2.如权利要求1所述的一种经典名方苓桂术甘汤的整体质量控制方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)干膏得率的测定:取煎煮液50ml置于100ml蒸发皿中水浴蒸干，真空干燥箱60℃干燥至恒重，减重法称量得到50mL干膏质量，干膏得率＝提取液总体积×干膏质量/(取样体积×药材总质量；
(2)特征图谱建立:取煎煮液用0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液为供试品溶液，建立样品的特征图谱，色谱条件为：C18色谱柱(4.6mm×250mm×5μm)，流动相乙腈(A)-0.1％磷酸水(B)，梯度洗脱(0～10min，5％～10％A；10～20min，10％～20％A；20～30min，20％A；30～38min，20％～22％A；38～40min，22％～30％A；40～60min，30％～50％A；60～70min，50％～100％A)，流速1mL/min，检测波长280nm，柱温30℃，进样量10μl；
(3)基于层次分析法的权重确定：以相同积分条件下图谱显示的峰数和甘草苷、肉桂酸、桂皮醛、甘草酸铵4种成分峰面积以及干膏得率为指标，根据3类指标重要性的程度，确定各指标的优先顺序，再采用1-9标度法对5项指标进行两两比较评判重要性，按照几何平均法，计算各指标的权重系数；
根据下列公式，计算初始权重系数(wi，)、归一化权重系数(wi)、矩阵的最大特征值(λmax)；
Wi′＝(ai1ai2…aim)1/m,
CI＝(λmax-m)/(m-1),CR＝CI/RI
式中，i为判断优先矩阵的列，j为判断优先矩阵的行，若i与j的重要性之比为aij，则j与i的重要性之比为1/aij：m为指标的个数，λmax为最大特征根，RI为判断矩阵的平均随机一致性指标,对求得的权重系数进行一致性检验，计算一致性指标(CI)、随机一致性比率(CR)；
(4)整体质量控制指标的建立
根据步骤(3)所得权重系数，计算综合评分,综合评分为各指标评分之和，各指标评分＝各指标/该指标最大值*该指标权重系数,以综合评分值作为整体质量控制指标。
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