CN114306106A - 皮肤用组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种皮肤用组合物及其用途。具体地，提供了一种组合物的用途，用于制备：(a)用于祛痘的化妆品；或(b)治疗和/或预防痤疮的药物；其中，所述组合物包括：(a)第一活性成分：壬二酸；和(b)第二活性成分：生物多糖。本发明首次发现壬二酸和生物多糖在治疗痤疮方面具有协同作用，且两者组合使用可以显著降低壬二酸引起的刺痛和/或瘙痒等副作用，非常适合用于制备治疗痤疮的药物或祛痘化妆品。

Description

皮肤用组合物及其用途

技术领域

本发明涉及护肤领域。具体地，本发明涉及一种皮肤用祛痘和/或抗痤疮的组合物。

背景技术

痤疮又叫青春痘、暗疮、粉刺或毛囊炎，是由于毛囊及皮脂腺阻塞、发炎所引发的美容皮肤科最常见的一种皮肤病。好发于面部、颈部、胸背部、肩膀和上臂。多见于青春期，青春期内分泌发生改变，雄激素分泌增多，皮脂腺分泌旺盛，引起毛囊阻塞，此外细菌容易在毛囊中大量繁殖而引起的炎症反应。因而一般认为痤疮与内分泌、皮脂和微生物有关。其反复发作会在面部留下凹凸不平的瘢痕和青黑色钙化结节及色素沉着，对青少年的心理和社交产生极大影响。如不及时治疗或防治不当，将会留下终生难愈的瘢痕。

对于痤疮，目前市场上主要采用抗痤疮药物来治疗。主要包括抗雄性激素、抗菌素、维甲酸类等。抗雄性激素等激素类药物，易造成内分泌紊乱，影响性功能，还会影响骨骼发育，对青春期的患者影响巨大。抗生素类药物长期使用，细菌会产生耐药性，治疗效果日益下降，同时会导致菌群失调。维甲酸类药物经动物实验验证，具有很强的致畸性，皮肤局部外用维甲酸对处于胚胎敏感期的小鼠、大鼠、地鼠、兔母体有明确的胚胎毒性及致畸性，并可引起母体系统毒性，同时维甲酸还能引起肝损伤，临床用药的安全性仍需慎重评估。

然而这些药物长期应用使痤疮在治疗过程中易复发，易使细菌产生耐药性，加重内分泌紊乱，甚至可能诱发其他皮肤性疾病，长期的毒副作用给患者带来极大的身心痛苦。

因此急需提供一种安全、毒副作用小、效果更显著的祛痘组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全、毒副作用小、见效快的组合物及其祛痘和/或抗痤疮的用途。

本发明第一方面，提供了一种组合物的用途，用于制备：(a)用于祛痘的化妆品；或(b)治疗和/或预防痤疮的药物；

其中，所述组合物包括：

(a)第一活性成分：壬二酸；和

(b)第二活性成分：β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为β-D-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为β-1，3-葡聚糖，优选地，具有β-1，6-分支的β-1，3-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖包括n个式I所示的重复单元，

其中，a为≥0的整数，较佳地0-50，较佳地0-10，更佳地0-3，更佳地1-2，更佳地1；b为≥0的整数，较佳地为0-19，较佳地为0-4，更佳地为0-1，更佳地为0。式I是一个基础重复单元，可大量重复，以组成大分子β-葡聚糖，重复数n为≥3的整数，较佳地为30-60000，更佳地100-10000，如200、1000、2000、5000、8000或20000。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖的分支度(DB)为0.02-0.8，较佳地0.1-0.5，较佳地0.2-0.4。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖包括具有三螺旋立体结构的β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖的β-1，3-主链为三螺旋立体结构的主体。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖的β-1，6-分支位于三螺旋立体结构的外侧。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖的分子量≥2kD，较佳地2kD-40000kD，更佳地20kD-20000kD。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖的分子量可以为5kD-35000kD；10kD-30000kD；50kD-25000kD；100kD-20000kD；200kD-18000kD；400kD-16000kD；500kD-14000kD；1000kD-12000kD；2000kD-4000kD；3000kD-5000kD；4000kD-6000kD；5000kD-7000kD；6000kD-8000kD；7000kD-9000kD；或者8000kD-10000kD。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖选自下组：裂褶菌β-葡聚糖、香菇β-葡聚糖、小核菌β-葡聚糖、灰树花β-葡聚糖、侧耳多糖、蘑菇β-葡聚糖、酵母β-葡聚糖、燕麦β-葡聚糖、或其组合。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为裂褶菌β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述香菇β-葡聚糖为每5个β-1，3-的主链，带有2个β-1，6-的分支，且每个分支1个葡萄糖残基的β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖的纯度≥70％，较佳地≥90％，更佳地≥95％，更佳地≥99％。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖具有良好的稳定性。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖呈固态形式或液态形式，如β-葡聚糖固体颗粒或粉末、或β-葡聚糖水溶液。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖颗粒或粉末的粒径≤20mm，较佳地0.001-10mm，更佳地0.01-5mm，更佳地0.1-2mm。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为完全水溶的β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖(颗粒或粉末)具有良好的水溶性和/或天然可溶性。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖(颗粒或粉末)在25℃水(100g)中的溶解度≥0.0001g，较佳地0.01-50g，更佳地0.1-10g。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖(颗粒或粉末)在25℃水(100g)中的溶解度可以为0.1-100g；0.2-90g；0.5-80g；1-50g；或者，所述溶解度可以为0.1-0.3g；0.2-0.4g；0.3-0.5g；0.4-0.6g；0.5-0.7g；0.6-0.8g；0.7-0.9g；0.8-1g；或者1-3g；2-4g；3-5g；4-6g；5-7g；6-8g；7-9g；8-10g。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖溶液为β-葡聚糖在水中的溶液，即β-葡聚糖水溶液。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖(水)溶液粘度大；较佳地，质量浓度为0.5％的β-葡聚糖水溶液(30℃时)粘度≥40mPa·s，更佳地100-10000mPa·s，更佳地500-2000mPa·s。

在另一优选例中，所述质量浓度为0.5％的β-葡聚糖水溶液(30℃)粘度可以为50-10000mPa·s；100-9000mPa·s；200-8000mPa·s；300-7000mPa·s；400-6000mPa·s；450-5000mPa·s；500-5000mPa·s；550-4000mPa·s；600-3000mPa·s；650-2000mPa·s；700-1500mPa·s。

在另一优选例中，所述质量浓度为1％的β-葡聚糖的水溶液具有高澄清度或高透光率，所述质量浓度为1％的β-葡聚糖水溶液的透光率≥50％，较佳地≥80％，较佳地≥85％，更佳地≥95％；

在另一优选例中，所述β-葡聚糖溶液具有良好的稳定性。

在另一优选例中，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为20∶0.01～5。

在另一优选例中，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为20∶0.02～2.5；较佳地20∶0.025～2、20∶0.025～1、20∶0.025～0.5，如20∶0.05、20∶0.1、20∶0.2、20∶0.3、20∶0.4、20∶0.5、20∶0.6、20∶0.7、20∶0.8。

在另一优选例中，所述痤疮(青春痘)包括选自下组的一种或多种症状：白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿。

在另一优选例中，所述痤疮(青春痘)为破皮型痤疮和/或封闭型痤疮。

在另一优选例中，所述化妆品或药物为副作用降低的化妆品或药物。

在另一优选例中，所述副作用为壬二酸引起的副作用。

在另一优选例中，所述副作用选自下组：刺痛、瘙痒，或其组合。

在另一优选例中，所述祛痘还包括减少痘印的形成和/或降低痘印的程度。

在另一优选例中，所述痘印包括色素沉着、结节以及瘢痕。

在另一优选例中，所述组合物包括：

壬二酸5-30wt％；和

β-葡聚糖0.01-5wt％；和

化妆品学上或药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一优选例中，壬二酸占所述组合物总重量的6-29wt％，较佳地10-25wt％，较佳地10-20wt％，如12-25wt％或15-22wt％。

在另一优选例中，β-葡聚糖占所述组合物总重量的0.01-3wt％，较佳地0.02-2wt％，较佳地0.025-1wt％，更佳地0.05-0.5wt％或0.1-0.3wt％。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为裂褶菌β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述裂褶菌β-葡聚糖质量浓度为0.5％的水溶液(30℃，转子3，30rpm)的粘度≥400mPa·s，较佳地500-2000mPa·s，更佳地，1000-1600mPa.s。

在另一优选例中，所述裂褶菌β-葡聚糖的分子量为200kD-20000kD，较佳地400kD-10000kD，更佳地450kD-8000kD，最佳地1000kD-5000kD。

在另一优选例中，所述载体或赋形剂选自下组：保湿剂、肌肤调理剂、增稠剂、柔润剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、抗紫外线剂、成膜剂、油溶性凝胶化剂、有机改性粘土矿物、树脂、抗菌剂、香精、盐类、pH调节剂、调理剂、螯合剂、清凉剂、抗炎剂、皮肤美化用成分、维生素、氨基酸、核酸、包合化合物，溶剂(如水)，或其组合。

在另一优选例中，所述组合物中，包括1-25wt％的肌肤调理剂，较佳地2-20wt％，更佳地5-15wt％。

在另一优选例中，所述肌肤调理剂选自下组：红没药醇、尿囊素、金缕梅提取液、马齿苋提取物、黄芪提取物、龙胆抗刺激因子、甘草酸二钾、辛酰甘氨酸、积雪草提取物、吡咯烷酮羧酸锌、吡咯烷酮羧酸铜、大麻二酚、类蛇毒三肽、棕榈酰三肽、乙酰基二肽、乙酰基六肽，或其组合。

在另一优选例中，肌肤调理剂包括金缕梅提取物，较佳地，所述组合物中，包括1-12wt％的金缕梅提取物，较佳地，2-10wt％，更佳地，4-8wt％。

在另一优选例中，所述载体或赋形剂包括下组：保湿剂、增稠剂、柔润剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂和去离子水。

在另一优选例中，以组合物总重量计，所述组合物包括：

增稠剂0.1-5wt％、

保湿剂2-20wt％、

柔润剂0-15wt％、

乳化剂0-5wt％，和

抗氧化剂0-5wt％。

在另一优选例中，所述组合物中，包括0.5-2wt％的增稠剂。

在另一优选例中，所述组合物中，包括5-15wt％的保湿剂。

在另一优选例中，所述组合物中，包括0-10wt％柔润剂，较佳地1-10wt％。

在另一优选例中，所述组合物中，包括0.2-2wt％乳化剂，较佳地0.8-1.5wt％。

在另一优选例中，所述组合物中，包括0.2-2wt％抗氧化剂，较佳地0.5-1wt％。

在另一优选例中，所述组合物还包括防腐剂。

在另一优选例中，所述组合物中，包括20-80wt％去离子水。

在另一优选例中，所述组合物剂型选自下组：液体剂型、半固体或固体剂型，较佳地为膏剂、霜剂、乳剂、油剂、粉剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、洗剂、贴剂(sticks)。

在另一优选例中，所述组合物不含一种或多种选自下组的成分：抗生素、抑菌剂、维甲酸、激素。

在另一优选例中，所述裂褶菌β-葡聚糖的水溶液粘度大；较佳地，质量浓度为0.5％的水溶液(30℃，转子3，30rpm)粘度≥400mPa·s，更佳地500-2000mPa·s。

在另一优选例中，所述裂褶菌β-葡聚糖质量浓度为0.5％的水溶液透光率≥80％，较佳地≥85％，更佳地≥90％；

在另一优选例中，所述增稠剂选自下组：脂肪醇类、脂肪酸类、烷醇酰胺类、醚类、酯类、氧化胺类、纤维素类、聚丙烯酸类、天然胶质类、聚合物类增稠剂，或其组合。

在另一优选例中，所述保湿剂选自下组：多元醇类、天然保湿因子、氨基酸类、高分子生化分子，或其组合。

在另一优选例中，所述柔润剂选自下组：异壬酸异壬酯、季戊四醇四(乙基己酸)酯、鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、甘油三(乙基己酸)酯、代可可脂、葡萄籽油、乳木果油、棕榈酸异辛酯、荷荷芭油、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯类、澳洲坚果油、角鲨烷、茶花籽油、葡萄籽油、鸸鹋油，或其组合。

在另一优选例中，所述乳化剂选自下组：聚山梨醇酯-80、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、氢化卵磷脂、蜂蜡、多元醇酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、高分子乳化剂，或其组合。

在另一优选例中，所述抗氧化剂选自下组：维生素A、维生素E、半胱氨酸、抗坏血酸、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、辅酶Q10、生育酚乙酸酯、麦角硫因，或其组合。

在另一优选例中，所述防腐剂选自下组：酚类、酸类、尼泊金酯类、异噻唑啉酮类、脲类甲醛释放体、抑菌剂、以及不在防腐剂名录中但能够起到防腐作用的无添加类防腐剂(如己二醇、戊二醇、乙基己基甘油、对羟基苯乙酮等)，或其组合。

本发明第二方面，一种治疗和/或预防痤疮的方法，包括步骤：向有需要的对象施用有效量的组合物，

其中，所述组合物包括：

(a)第一活性成分：壬二酸；和

(b)第二活性成分：β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为裂褶菌β-葡聚糖。

在另一优选例中，所述施用为将本发明的组合物涂抹于痤疮患处。

在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如，人、大鼠、小鼠。

在另一优选例中，所述对象为孕妇、皮肤敏感者。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1：男性志愿者A试用配方III乳膏前后痤疮情况对比。

图2：男性志愿者A试用配方IV乳膏前后痤疮情况对比。

图3：男性志愿者B试用配方V乳膏前后痤疮情况对比。

图4：男性志愿者C试用配方VI乳膏前后痤疮情况对比。

图5：男性志愿者D试用配方VI乳膏前后痤疮情况对比。

图6：男性志愿者D试用配方VIII乳膏前后痤疮情况对比。

图7：女性志愿者E试用配方VII乳膏前后痤疮情况对比。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种祛痘组合物。本发明人意外的发现，壬二酸和与β-葡聚糖(尤其是裂褶菌β-葡聚糖)在治疗痤疮方面具有协同作用，只需添加极少量的β-葡聚糖即可显著增强痤疮的治疗效果，而且可以降低壬二酸引起的刺痛和/或瘙痒等副作用。在此基础上完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

如本文所用，术语“室温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。

活性成分

本发明提供了壬二酸和β-葡聚糖作为活性成分，联合应用在治疗痤疮方面的用途。

在另一优选例中，所述β-葡聚糖为裂褶菌β-葡聚糖。

如本文所用，术语“壬二酸”，俗名杜鹃花酸，指具有

结构的化合物。

如本文所用，术语“裂褶菌β-葡聚糖”指裂褶菌(Schizophyllum commune Fr.)产生的β-葡聚糖。通常可从裂褶菌子实体、发酵液和/或菌丝体提取得到。

优选地，所述裂褶菌β-葡聚糖的分子量为200kD-20000kD，较佳地400kD-10000kD，更佳地450kD-8000kD，最佳地1000kD-5000kD。

在另一优选例中，所述裂褶菌β-葡聚糖的水溶液粘度大；较佳地，质量浓度为0.5％的水溶液(30℃，转子3，30rpm)粘度≥400mPa·s，较佳地500-2000mPa·s，更佳地，1000-1600mPa.s。粘度可以反映β-葡聚糖的分子量。

在所述的活性成分组合中，第一活性成分和第二活性成分可以是相互独立的，也可以使组合在一起，以活性成分组合物的形成存在。

优选地，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为20∶0.01～5。

痤疮

如本文所用，所述“痤疮”、“痘”、“青春痘”可互换使用，指痤疮。通常，在化妆品领域称“痘”或“青春痘”，而在医学上称为“痤疮”。

如本文所用，痤疮类型主要包括：丘疹性痤疮、脓疱性痤疮、结节性痤疮、囊肿性痤疮。

丘疹性痤疮：炎性或非炎性的小颗粒痤疮，直径≤5mm，可分散或密集会成片出现。

脓疱性痤疮：以小脓疱为主，伴有炎性丘疹的痤疮，直径≤5mm，脓包内含有大量脓液，比较粘稠。

结节性痤疮：在脓疱性痤疮的基础上，毛囊皮脂内大量的角化物、皮脂和脓细胞堆积，使毛囊皮脂结构被破坏而形成高出于皮肤表面或在皮肤下的红色或浅色结节，侵犯部位较深，触感较硬，压之有的有痛感。

囊肿性痤疮：以大小不一的囊肿性包块为主，无尖，炎症较重，内含大量组织液，按压痛感强，常破溃溢脓。常伴有丘疹、结节、脓疱、脓肿等。

组合物及用途

本发明的组合物包括：

(a)第一活性成分：壬二酸；和

(b)第二活性成分：β-葡聚糖。

通常，所述第一活性成分和第二活性成分与化妆品学上或药学上可接受的载体或赋形剂一起制备成适合施用的组合物。

本发明的第一活性成分和第二活性成分在治疗痤疮方面具有协同效果，且令人意外地，β-葡聚糖(尤其是裂褶菌β-葡聚糖)可以降低壬二酸导致的副作用(如刺痛、瘙痒等)，所述上述活性成分的组合或组合物特别适合用于制备用于祛痘的化妆品；或治疗和/或预防痤疮的药物。

如本文所用，术语“化妆品学上可接受的”或“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“有效剂量”是指化妆品或药物的任何如下所述的量，当单独使用或与另一种治疗剂组合使用该量的药物时，可促进疾病消退，疾病消退表现为疾病症状的严重度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加。本发明药物的“治疗有效剂量”也包括“预防有效剂量”，“预防有效剂量”是药物的任何如下所述的量，当将该量的药物单独施用或者与另一种治疗剂组合施用于具有发生疾病的风险或者遭受疾病复发的受试者时，可抑制疾病的发生或复发。

本发明所述的“预防”和“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述组合物或药物组合物时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物将痤疮预防、减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。

优选地，所述载体或赋形剂选自下组：保湿剂、肌肤调理剂、增稠剂、柔润剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、抗紫外线剂、成膜剂、油溶性凝胶化剂、有机改性粘土矿物、树脂、香精、盐类、pH调节剂、调理剂、抗菌剂、螯合剂、清凉剂、抗炎剂、皮肤美化用成分、维生素、氨基酸、核酸、包合化合物，溶剂(如水)，或其组合。

所述增稠剂包括脂肪醇或脂肪酸如月桂醇、脂肪酸；烷醇酰胺类如椰油酰胺；醚类如鲸蜡醇聚氧乙烯(3)醚；酯类如PEG-40霍霍巴油；氧化胺类如小麦胚芽氨基丙基氧化胺；纤维素类如羧甲基纤维素；聚丙烯酸类如卡波姆；天然胶及其改性物如海藻酸钠、黄原胶；以及新型的聚合物增稠剂聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酰二甲基牛黄酸铵/vp共聚物等中的一种或者任意比例的两种以上。

所述保湿剂指多元醇类、天然保湿因子、氨基酸类、高分子生化分子保湿剂，及其组合，具体为甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、辛甘醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、PCA-Na、乳酸钠、尿素、水解蛋白、大豆蛋白、胶原蛋白、硫酸软骨素、神经酰胺、甜菜碱、海藻糖、乙酰壳糖胺、聚甘油醚-26、透明质酸钠、D-泛醇中的一种或任意比例的两种以上。

所述柔润剂是指各类合成酯以及天然的油脂如异壬酸异壬酯、季戊四醇四(乙基己酸)酯、鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油三(乙基己酸)酯、代可可脂、葡萄籽油、乳木果油、棕榈酸异辛酯、荷荷芭油、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯类、澳洲坚果油、角鲨烷、茶花籽油、葡萄籽油、鸸鹋油等中的一种或任意比例的两种以上。

所述肌肤调理剂是指具有消炎、抗敏、舒缓、抗氧化、控油等功效原料如红没药醇、尿囊素、金缕梅提取液、马齿苋提取物、黄芪提取物、龙胆抗刺激因子、甘草酸二钾、辛酰甘氨酸、积雪草提取物、吡咯烷酮羧酸锌、吡咯烷酮羧酸铜、大麻二酚、类蛇毒三肽、棕榈酰三肽、乙酰基二肽、乙酰基六肽等中的一种或任意比例的两种以上。所述提取物或提取液可采用本领域常用的为市售产品，如金缕梅提取物为金缕梅的天然粹取物，其可商业购得。

所述乳化剂为聚山梨醇酯-80、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、氢化卵磷脂、蜂蜡、多元醇酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、高分子乳化剂等中的一种或者任意比例的两种以上。

所述抗氧化剂为维生素A、维生素E、半胱氨酸、抗坏血酸、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、辅酶Q10、生育酚乙酸酯、麦角硫因等中的一种或任意比例的两种以上。

所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等尼泊金酯类；甲基异噻唑啉酮、甲基氯异噻唑啉酮等异噻唑啉酮类；DMDM乙内酰脲、咪唑烷基脲、双(羟甲基)咪唑烷基脲等甲醛释放体；戊二醇、己二醇、辛二醇、苯乙醇、苯丙醇、乙基己基甘油、甘油癸酸酯、癸酸、甘油辛酸酯、山梨坦辛酸酯、甘油十一碳烯酸酯、对羟基苯乙酮、乙酰丙酸、茴香酸、辛酰氧肟酸等无防腐体系抑菌剂中的一种或任意比例的两种以上。

本发明所述的组合物适于皮肤外用。它们可以是液体剂型、半固体剂型或固体剂型，更优选地为膏剂、霜剂、乳剂、油剂、粉剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、洗剂或贴剂(sticks)。它们还可以是微球或纳米微球的混悬剂形式、或是脂质或聚合载体形式、或是聚合贴剂形式、以及受控释放的水凝胶形式。这些外部应用的组合物可以是无水的剂型、水溶液剂型或乳液剂型。

本发明的主要优点包括：

1.本发明的组合物通过β-葡聚糖和壬二酸联合使用，不仅在治疗痤疮方面表现出协同作用，而且可显著降低壬二酸引起的刺痛和/或瘙痒等副作用，非常适合用于制备治疗痤疮的药物或祛痘化妆品。

2.本发明所述组合物使用方便，安全，不致畸，无毒性，无耐药性。

3.本发明所述组合物可不含激素成分，不会影响内分泌及青少年的生长发育。

4.本发明所述组合物可不含抗生素，不会产生耐药问题。

5.本发明所述组合物不存在致畸成分，同时也不会造成肝损伤等严重后果，甚至孕妇亦可放心使用。

6.本发明的组合物对各种程度的痤疮有效率高，且见效快。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

裂褶菌β-葡聚糖(裂褶菌Schizophyllum communeFr.)，购自浙江立恩生物科技有限公司(β-葡聚糖分子量≥2000kD，0.5wt％水溶液粘度＞1000mPa·s(30℃，转子3，30rpm)，一般为1000-1600mPa·s(30℃，转子3，30rpm)，其余物质为市场常见成分。

实施例1、抗痤疮乳霜的制备

1、按表1配方制备抗痤疮乳霜，％以总重量计

表1抗痤疮乳霜配方

2.制备方法如下：

1、取按计算所需量的水，加入壬二酸、β-葡聚糖、1，3-丁二醇、1，3-丙二醇、聚甘油醚-26、甘油、海藻糖、1，2-戊二醇、尿囊素等耐高温的水溶或热水溶解的物质，混匀，置于90℃以上水浴，直至所有物质溶解。

2、取所需量的增稠剂如丙烯酰二甲基牛黄酸铵/vp共聚物或其他增稠剂，加入到辛酸/癸酸甘油三酯等油相中进行分散(增稠剂亦可不分散，均质时加入水相中)，同样放置在上述水浴中，使两相达到相同温度。

3、将两相混合，同时加入PEG-60氢化蓖麻油等乳化剂(亦可在混合前加入到两相中的任意一相中)，均质(均质指高速搅拌，如利用机械设备使混合物高度均一化，实现乳化)，使各组分混合均匀并得到均一的乳霜。

4、持续均质，在温度降至40-45℃时加入金缕梅提取液、蛇毒三肽-1、马齿苋提取物、大麻二酚、龙胆抗刺激因子、红没药醇等活性物质或不耐高温的原料。

5、加入香料、防腐剂及易挥发物质，充分混匀。

实施例2、抗痤疮乳霜破皮型痤疮志愿者测试评价

60名患有破皮型痤疮的志愿者，分成6组，每组10人，分别使用上述实施例1中配方I、II、III、IV、IX、X的抗痤疮乳霜，在痤疮患处早晚各小范围局部点涂一次，使用3天进行评价。在评价治疗效果的同时，评价不良反应。

治疗效果标准：(消退率＝消退的痘痘个数/初始痘痘个数)

(1)治愈：痤疮全部消退，三个月内不复发；

(2)显效：痤疮消退率在60％以上；

(3)有效：痤疮消退率20％-60％；

(4)无效：痤疮消退率20％以下或与治疗前无明显变化。

针对破皮型痤疮，志愿者测试后祛痤疮效果见表2：

表2破皮型痤疮患者治疗效果及不良反应

从表2可知，针对破皮型痤疮进行3天治疗，20％壬二酸(无裂褶菌β-葡聚糖)的配方I，其有效率高达80％，治愈率为20％。而0.1％裂褶菌β-葡聚糖(无壬二酸)的配方II，其有效率为90％，治愈率为20％。而当将两者联用时，如配方III(10％壬二酸联合0.05％裂褶菌β-葡聚糖)，其有效率为100％，治愈率为40％，显著高于单独使用壬二酸或裂褶菌β-葡聚糖(治愈率提高100％)，可见壬二酸和裂褶菌-葡聚糖在治疗痤疮方面具有协同作用。

而本发明所述壬二酸与裂褶菌β-葡聚糖联合使用的抗痤疮乳霜配方III、IV，治疗破皮型痤疮的有效性可达100％，平均治愈率45％，其中配方IV，使用3天治愈率达到50％，平均产生效果时间仅0.90天。

而酵母β-葡聚糖和燕麦β-葡聚糖，对配方功效促进不明显。

破皮型痤疮指痘痘处皮肤有明显破损，组合物通过局部外用可以避开皮肤屏障作用，直接进入，壬二酸在破皮处的不良反应以刺痛为主，伴有瘙痒，但由于刺痛的感觉能够遮盖瘙痒等轻微感觉，因而此处主要记录刺痛。除配方II无不良反应外，其余含有壬二酸的配方均有不同程度的不良反应。

刺痛反应主要在涂抹后1-5分钟产生，其中配方I、IX、X持续时间较长，平均9.8分钟左右，而配方III、IV持续时间较短，平均4.8分钟，随后可自行消失，无后续不良影响，志愿者讲述该不良反应可被接受。通过不良反应统计数据可知，裂褶菌β-葡聚糖对于不良反应有明显的改善作用，配方III、IV刺痛持续时间远少于未加裂褶菌β-葡聚糖的配方I、IX和X。此外，裂褶菌β-葡聚糖对不良反应的改善作用具有剂量依赖关系，随着添加量的增加，不良反应逐渐减少。

所述抗痤疮乳霜表现出的刺痛、瘙痒等一些不良反应由壬二酸引起，但可在短时间内消失，壬二酸虽然具有一定刺激性，但是其安心度为1(安心度数值在1-9之间，数值越低代表约安全)，是一种十分安全的原料，无需担心上述不良反应会带来其他安全性问题。

实施例3、抗痤疮乳霜封闭型痤疮志愿者测试评价

60名患有封闭型痤疮的志愿者，分成6组，每组10人，分别使用上述实施例1中配方I、II、III、IV、IX、X的抗痤疮乳霜，在痤疮患处早晚各小范围局部点涂一次，使用1周进行评价。在评价治疗效果的同时，评价不良反应。

治疗效果标准同实施例2，针对封闭型痤疮，志愿者测试后祛痤疮效果如表3所示：

表3封闭型痤疮患者治疗效果及不良反应

从表3可知，针对封闭型痤疮进行治疗1周，含20％壬二酸(无裂褶菌β-葡聚糖)的配方I，其有效率高达90％，治愈率为30％。而含0.1％裂褶菌β-葡聚糖(无壬二酸)的配方II，其有效率为80％，治愈率为10％。而当将两者联用时，如配方III(10％壬二酸联合0.05％裂褶菌β-葡聚糖)，其有效率为100％，治愈率达50％，显著高于单独使用壬二酸或裂褶菌β-葡聚糖，可见壬二酸和裂褶菌β-葡聚糖在治疗痤疮方面具有协同作用。

本发明所述壬二酸与裂褶菌β-葡聚糖联合使用的抗痤疮乳霜配方III、IV，治疗封闭型痤疮的有效性平均可达100％，平均治愈率55％，其中配方IV使用1周治愈率达到60％。

封闭型痤疮的不良反应以刺痛和瘙痒为主，有部分志愿者两种感觉都有。除配方II无不良反应外，其余含有壬二酸的配方均有不同程度的不良反应。

刺痛反应主要在涂抹后1-5分钟产生，其中配方I、IX、X的发生率为53.3％，持续时间较长，平均9.93分钟，而配方III、IV发生率为35％，持续时间较短，平均4.2分钟。瘙痒反应与刺痛类似，无裂褶菌β-葡聚糖的壬二酸配方，瘙痒反应发生率高(73.3％)，且持续时间在20分钟以上，而与裂褶菌β-葡聚糖联用(配方III、IV)，瘙痒反应发生率降至40％，持续时间降至8分钟以下，平均5.8分钟。随后上述刺痛与瘙痒等不良反应可自行消失，无后续不良影响，志愿者讲述该不良反应可被接受。

通过不良反应统计数据可知，裂褶菌β-葡聚糖对于不良反应有明显的改善作用，配方III、IV刺痛和瘙痒的发生率和持续时间远小于未加裂褶菌β-葡聚糖的配方I、IX和X。此外，裂褶菌β-葡聚糖对不良反应的改善作用具有剂量依赖关系，随着添加量的增加，不良反应逐渐减少。

实施例4、志愿者试用个例分析

根据实施例2、3中的测试效果，重点考察本发明所述产品对痤疮的改善效果。

选择不同程度痤疮患者进行考察，男女不限。结果如图1-图7所示。

图1为一例男性志愿者A，29岁，右脸长期长痤疮，皮肤不平整。试用配方III乳膏，结果显示，试用1天后原本略有突起的痤疮部位皮肤逐渐平坦或结痂，试用2天后，皮肤基本无突起的炎症性痤疮。

图2为一例男性志愿者A，29岁，右脸长期长痤疮，皮肤不平整。痤疮再次复发时试用配方IV乳膏。试用1天后，原本突起发红的炎症性痤疮，全部平复结痂，至3天后，结痂脱落，无明显新生的痘印痘痕。

图3为一例男性志愿者B，28岁，下颌缘长期反复发生痤疮，同一时间大量爆发，夏季较轻，冬季较重。于夏季试用配方V乳膏，试用1天后痤疮部位结痂，2天后结痂脱落。试用2周后，无复发情况，冬季亦无严重痤疮爆发情况出现。

图4为一例男性志愿者C，34岁，偶发痤疮，前额痤疮已破皮。试用配方VI乳膏1天，痤疮部位平复结痂，试用第2天，痂皮基本脱落，仅留轻微痘印。该志愿者使用乳膏时伴有刺痛和发痒，刺痛持续时间约2分钟，发痒持续时间约5分钟。

图5为一例男性志愿者D，14岁，背部爆发痤疮约1年左右，且皮损面积较大。试用配方VI乳膏1天见效，至第4天，大部分痤疮收敛，炎症及发红消退。

图6为一例男性志愿者D，14岁，背部爆发痤疮约1年左右。在试用配方VI乳膏改善后停用一段时间又复发，并产生了很多痘印。试用配方VIII乳膏10天，原有大颗粒痤疮好转，尤其是痘印明显淡化。

图7为一例女性志愿者E，40岁，长期使用含有裂褶菌β-葡聚糖的护肤品，偶发痤疮。图中其鼻下发生一颗发炎脓包型小痤疮，试用配方VII乳膏0.5天后，脓包自行脱落，至试用2天后，基本无痘印。

实施例5、裂褶菌β-葡聚糖对配方效果及刺激性的影响

选择实施例1中配方I和配方IV进行比较，两者区别在于，配方IV添加了0.1％的裂褶菌β-葡聚糖，配方I未添加裂褶菌β-葡聚糖，治疗效果标准同实施例2。

刺痛和瘙痒分别划分为I、II、III、IV个等级：各等级对应的评分(分数越高，不良反应越严重)如下：

I、无刺痛/无瘙痒；计为0分；

II、轻微刺痛/轻微瘙痒；计为1分；

III、中度刺痛，可忍受/中度瘙痒，可忍受；计为2分；

IV、重度刺痛，难以忍受/重度瘙痒，难以忍受；计为3分。

30名双侧脸颊均患有痤疮的志愿者，左右脸随机分别在痤疮患处早晚各小范围局部点涂实施例1中的配方I和配方IV乳霜，第一次涂抹后，后续左右脸涂抹样品固定不变。涂抹7天。在评价治疗效果的同时，评价不良反应。

使用效果及不良反应结果如表4所示：

从表4可知，瘙痒作为不良反应比刺痛更严重且持续时间更长。添加0.1％裂褶菌β-葡聚糖对于壬二酸治疗痤疮的效果及不良反应均有改善。无裂褶菌β-葡聚糖配方I刺痛和瘙痒的总评分分别为118和177，使用1周时持续时间分别约为9.5分钟和22.1分钟，较第一天使用时略有改善但不明显；含有0.1％裂褶菌β-葡聚糖配方IV刺痛和瘙痒的总评分分别为91和113，使用1周时持续时间分别约为4.3分钟和6.4分钟，较第一天使用时有明显改善。

对比无裂褶菌β-葡聚糖配方I，含有0.1％裂褶菌β-葡聚糖的配方IV对两种不良反应均有较大的改善，其中对于瘙痒的改善更明显。

实施例6、与CN110522761A专利所述配方效果对比

选择25名普通痤疮患者，年龄10-36岁。选择实施例1中的配方V乳霜，每天使用2次。连续使用8周。在使用1天、2天、3天、1周、2周、4周以及8周时评价试用效果。如在此8周的测试过程中志愿者痤疮痊愈，则停用乳霜直至测试期结束。

评价指标如下：

1)痊愈：原有痤疮完全消退，且不再有新的痤疮发生；

2)基本痊愈：原有痤疮完全消退，偶尔有新的痤疮发生，但都很小，且能够很快消退；

3)缓解：原有痤疮部分消退，偶尔有新的痤疮发生，消退速度加快；

4)无效：原有痤疮基本没有消退，新痤疮也不受控制；

5)加重：原有痤疮程度加重，新痤疮不断生成。

结果统计见表5：

表5普通痤疮患者试用配方V乳霜的效果统计

由表5可知，与CN110522761A中所述配方相比，本发明所述产品发挥效果所需时间大大缩短，半数以上的人会在2天左右产生效果，并在1周左右基本痊愈。

壬二酸是一种已知的可用于治疗痤疮的活性成分，但其会产生刺痛和瘙痒等副作用，从而严重影响患者的体验感。本发明的组合物通过壬二酸与β-葡聚糖的联合使用，不仅使得产品对痤疮的治疗效果更好，而且不良反应显著减轻(如瘙痒和刺痛程度降低，持续时间缩短)，可提高患者或消费者的舒适感和顺应性。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种组合物的用途，其特征在于，用于制备：(a)用于祛痘的化妆品；或(b)治疗和/或预防痤疮的药物；

其中，所述组合物包括：

(a)第一活性成分：壬二酸；和

(b)第二活性成分：β-葡聚糖。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-葡聚糖包括n个式I所示的重复单元，

其中，a为≥0的整数，较佳地0-50，较佳地0-10，更佳地0-3，更佳地1-2，更佳地1；b为≥0的整数，较佳地为0-19，较佳地为0-4，更佳地为0-1，更佳地为0；n为≥3的整数，较佳地为30-60000，更佳地100-10000。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-葡聚糖的分支度为0.02-0.8，较佳地0.1-0.5，较佳地0.2-0.4。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-葡聚糖的分子量≥2kD，较佳地2kD-40000kD，更佳地20kD-20000kD。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-葡聚糖选自下组：裂褶菌β-葡聚糖、香菇β-葡聚糖、小核菌β-葡聚糖、灰树花β-葡聚糖、侧耳多糖、蘑菇β-葡聚糖、酵母β-葡聚糖、燕麦β-葡聚糖、或其组合。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为20:0.01～5。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述痤疮(青春痘)为破皮型痤疮和/或封闭型痤疮。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述痤疮(青春痘)包括选自下组的一种或多种症状：白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿。

9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化妆品或药物为副作用降低的化妆品或药物。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述副作用为壬二酸引起的副作用。

11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述副作用选自下组：刺痛、瘙痒，或其组合。

12.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物包括：

壬二酸5-30wt％；

β-葡聚糖0.01-5wt％；和

化妆品学上或药学上可接受的载体或赋形剂。

13.如权利要求1所述的用途，其特征在于，壬二酸占所述组合物总重量的10-25wt％，更佳地10-20wt％，如12-25wt％或15-22wt％。

14.如权利要求1所述的用途，其特征在于，β-葡聚糖占所述组合物总重量的0.01-3wt％，较佳地0.02-2wt％，较佳地0.025-1wt％，更佳地0.05-0.5wt％或0.1-0.3wt％。

15.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述载体或赋形剂选自下组：保湿剂、肌肤调理剂、增稠剂、柔润剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、抗紫外线剂、成膜剂、油溶性凝胶化剂、有机改性粘土矿物、树脂、抗菌剂、香精、盐类、pH调节剂、调理剂、螯合剂、清凉剂、抗炎剂、皮肤美化用成分、维生素、氨基酸、核酸、包合化合物，溶剂(如水)，或其组合。

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