CN114288413A - 透明质酸组合物、脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种透明质酸组合物，包括水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐。本申请还提供了一种脂质体，所述脂质体包括：上述透明质酸组合物、氢化卵磷脂以及抑菌剂。通过将透明质酸组合物包裹在内水相中，很好的解决了透明质酸或其盐和阳离子杀菌或抑菌剂共用产生沉淀的问题，同时通过调整透明质酸组合物的比例，提高了脂质体的稳定性和脂质体的包封率。本申请还提供了一种透明质酸组合物的应用，脂质体的制备方法及应用。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种透明质酸组合物、脂质体及制备方法和应用。
背景技术
脂质体是由一层或者多层磷脂双分子层内陷组成的囊泡。研究表明，脂质体经皮给药对药物或活性物具有良好的促渗透作用，使药物快速达到局部皮肤病灶部位治疗疾病。脂质体能显著增强药物在皮肤组织中的分布进而减少其进入全身血液循环中的药量，提高了治疗皮肤部位疾病的疗效。此外脂质体经皮给药可使药物在皮肤中形成药物贮库，长期缓慢的释放药物，延长了给药间隔，减少了给药次数。组成脂质体的主要成分磷脂与生物膜中的脂质相似，可被生物降解，因此脂质体具有很好的安全性。脂质体经皮给药系统作为一种新型给药途径，已引起了广泛的关注，并取得了巨大的发展，其在皮肤疾病、护肤美容、局部伤口治疗、皮肤损伤的保护等方面的优势，已得到越来越多学者的认可。但是，脂质体经皮给药系统也存在以下局限性：脂质体一般存在包封率较低、磷脂层容易被氧化、稳定性不高的问题。
阳离子抑菌剂是一类应用广泛的抑菌剂，包括季铵盐类、抗菌肽等，可以应用在消杀产品中用作杀菌、抑菌、抗菌剂或者在化妆品中作为防腐剂。但是由于透明质酸钠的基团上带有阴离子电荷，和阳离子抑菌剂一起应用会析出沉淀，因此限制了透明质酸钠的应用范围。
发明内容
为了解决现有技术中的技术问题，本发明提供了一种透明质酸组合物、可以包裹活性成分的脂质体、制备方法及其应用。
1、一种透明质酸组合物，其包括：
水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐。
2、根据项1所述的透明质酸组合物，其中，
所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1；
优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-50kDa。
3、项1或2所述的透明质酸组合物在脂质体中的应用，优选地，在提高脂质体的稳定性和/或包封率中的应用；
进一步优选地，以占脂质体中所占的重量百分比计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％。
4、一种脂质体，所述脂质体包括：
透明质酸组合物、氢化卵磷脂、以及抑菌剂。
5、根据项4所述的脂质体，所述透明质酸组合物包括：
水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐；
优选地，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1。
进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
更进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa，优选为10k-50kDa。
6、根据项4或5所述的脂质体，以占所述脂质体总重量计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％，所述氢化卵磷脂为0.3-5.5wt％，所述抑菌剂为0.01-4％；
优选地，所述氢化卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为55％以上，优选为60-85wt％；
进一步优选地，所述抑菌剂为阳离子抑菌剂，包括季铵盐类抑菌剂、双胍类和/或抗菌肽类抑菌剂，进一步地，所述季铵盐类抑菌剂选自西吡氯铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵中的一种或两种以上；所述双胍类抑菌剂选自聚六亚甲基双胍、聚六亚甲基单胍、醋酸氯己定、盐酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或两种以上；所述抗菌肽类抑菌剂包括蜂毒肽和/或天蚕素。
7、根据项5所述的脂质体，所述脂质体还包括活性成分、类固醇类物质、多元醇、油脂、保湿剂、酸碱调节剂、增稠剂；
优选地，
所述活性成分选自选自美白活性成分、抗衰活性成分、祛痘活性成分、舒缓修复活性成分中的一种或两种以上；进一步地，所述美白活性成分选自十一碳烯酰基苯丙氨酸、阿魏酸、谷胱甘肽、熊果苷、白藜芦醇、多酚类中的一种或两种以上；所述抗衰活性成分选自辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、视黄醇、维生素E中的一种或两种以上；所述祛痘活性成分包括水杨酸和/或壬二酸；所述舒缓修复活性成分选自神经酰胺、红没药醇、洋甘菊油、棕榈酰类肽中的一种或两种以上；
所述类固醇类物质包括胆固醇和/或甾醇；
所述多元醇选自丙二醇、丁二醇、甘油、山梨醇中的一种或两种以上；
所述油脂选自氢化聚异丁烯、天然角鲨烷、微藻油、白池花籽油、米糠油中的一种或两种以上；
所述保湿剂选自甜菜碱、海藻糖、乙酰壳糖胺、β-葡聚糖中的一种或两种以上；
所述酸碱调节剂选自柠檬酸、盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、氨甲基丙醇、精氨酸和氨基苯甲醇中的一种或两种以上；
所述增稠剂选自氯化钠、淀粉、汉生胶、纤维素、多糖、菌胶中的一种或两种以上；
进一步优选地，以占所述脂质体的总重量计，活性成分为0.01-10wt％，多元醇为3-15wt％、类固醇为0.05-1wt％。
8、根据项7所述的脂质体，
所述透明质酸组合物与所述活性物的质量比为1:5-5:1，优选为1:3-3:1；
进一步优选地，所述氢化卵磷脂与所述油脂的质量比为1-4:1。
9、一种脂质体的制备方法，：
配制：称取氢化卵磷脂、类固醇类物质、多元醇、活性成分、油脂，搅拌溶解，得到A相；
将透明质酸组合物溶解于纯化水中组成B相；
将保湿剂、酸碱调节剂、增稠剂、抑菌剂加入到水中，溶胀搅拌，得到C相；
混合：将A、B两相加热后，将B相加入A相中，继续搅拌，得到脂质体前体。
均质：将C相加入到脂质体前体中，高压均质，得到脂质体。
优选地，在所述混合步骤中，将A、B两相加热到相同温度后，将B相逐滴滴入A相中，滴加结束后，继续搅拌，得到脂质体前体。
10、根据项9所述的制备方法，
所述透明质酸组合物包括水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐；
优选地，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1。
进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
更进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-50kDa。
11、根据项9所述的制备方法，
以占所述脂质体总重量计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％，所述氢化卵磷脂为0.3-5.5wt％，所述抑菌剂为0.01-4％；
优选地，所述氢化卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为55％以上，优选为60-85wt％；
进一步优选地，所述抑菌剂包括季铵盐类抑菌剂、双胍类和/或抗菌肽类抑菌剂。
12、根据项9所述的制备方法，
所述透明质酸组合物与所述活性物的质量比为1:5-5:1，优选为1:3-3:1；
进一步优选地，所述氢化卵磷脂与所述油脂的质量比为1-4:1。
13、项4-8任一项所述的脂质体或项9-12任一项方法制备的脂质体在制备外用制剂、化妆品中的应用；
优选地，所述化妆品选自精华液、乳液、化妆水、面霜、BB霜、沐浴露、面膜、粉底、眼霜、洗面奶及防晒霜中的一种或两种以上；
进一步优选地，所述外用制剂选自冲洗剂、洗剂、擦剂、软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、耳用制剂、涂膜剂、贴剂中的一种或两种以上。
本申请具有以下技术效果：
(1)本发明提供的透明质酸组合物包括水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐，通过三者的特定选择和配比，可以显著提高脂质体的稳定性，并很好的解决了脂质体包封率低的问题，提高了活性成分在脂质体中的有效含量。
(2)本发明提供的脂质体，通过将透明质酸组合物包裹在内水相中，很好的解决了透明质酸或其盐和阳离子杀菌或抑菌剂共用产生沉淀的问题，同时通过调整透明质酸组合物的比例，提高了脂质体的稳定性。
(3)本发明提供的脂质体，通过透明质酸组合物的加入，提高了脂质体的包封率。
(4)本发明提供的脂质体，将传统卵磷脂换成氢化卵磷脂并加入透明质酸组合物，很好的解决了磷脂层容易被氧化、不稳定的的问题，大大提高了脂质体的稳定性。
附图说明
图1A瓶为对比例1的样品图，B瓶为实施例1的脂质体样品图；
图2为十一碳烯酰基苯丙氨酸的标准曲线。
具体实施方式
下面以所描述的实施方式对本发明做以详细说明，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本发明提供了一种透明质酸组合物，其包括：
水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐。
在本发明的一些实施方式中，所述透明质酸组合物由水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐组成。
在本发明的一些实施方式中，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1。
例如，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5：2.5：1、0.5：3：1、0.5：4：1、0.5：5：1、0.5：6：1、0.5：7：1、0.5：8：1、0.5：9：1、0.5：10：1、1：2.5：1、1：3：1、1：4：1、1：5：1、1：6：1、1：7：1、1：8：1、1：9：1、1：10：1、1.5：2.5：1、1.5：3：1、1.5：4：1、1.5：5：1、1.5：6：1、1.5：7：1、1.5：8：1、1.5：9：1、1.5：10：1、2：2.5：1、2：3：1、2：4：1、2：5：1、2：6：1、2：7：1、2：8：1、2：9：1、2：10：1、2.5：2.5：1、2.5：3：1、2.5：4：1、2.5：5：1、2.5：6：1、2.5：7：1、2.5：8：1、2.5：9：1、2.5：10：1、3：2.5：1、3：3：1、3：4：1、3：5：1、3：6：1、3：7：1、3：8：1、3：9：1、3：10：1、3.5：2.5：1、3.5：3：1、3.5：4：1、3.5：5：1、3.5：6：1、3.5：7：1、3.5：8：1、3.5：9：1、3.5：10：1、4：2.5：1、4：3：1、4：4：1、4：5：1、4：6：1、4：7：1、4：8：1、4：9：1、4：10：1或其之间的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-50kDa；
例如，所述水解透明质酸或其盐的分子量可以为0.8k、1k、2k、3k、4k、5k、6k、7k、8k、9k、10k、11k、12k、13k、14k、15k、16k、17k、18k、19k、20kDa或其之间的任意范围；
所述透明质酸或其盐的分子量可以为500k、600k、700k、800k、900k、1000k、1100k、1200k、1300k、1400k、1500k、1600k、1700k、1800k、1900k、2000kDa或其之间的任意范围；
所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量可以为10k、15k、20k、25k、30k、35k、40k、45k、50k、55k、60k、65k、70k、75k、80k、85k、90k、95k、100kDa或其之间的任意范围。
本发明提供了一种上述透明质酸组合物在脂质体中的应用，优选的，在提高脂质体的稳定性和/或包封率中的应用。
本发明提供了一种上述透明质酸组合物在脂质体中的应用，优选的，以占脂质体中所占的重量百分比计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％。
本发明提供了一种脂质体，所述脂质体包括：上述透明质酸组合物、氢化卵磷脂、以及抑菌剂。
所述脂质体一般指的是由磷脂和胆固醇制得的脂质体(空心)。磷脂作为脂质体膜结构的基础，具有两亲性，亲水性头部聚集朝向一侧，疏水尾部朝向另一侧，形成较为稳定的具有双分子层的封闭囊泡结构。
氢化卵磷脂指的是卵磷脂在催化剂的作用下加氢形成的一种稳定的乳化剂、保湿剂，具有较强的亲水性和保湿性，对皮肤和黏膜有很强的亲和力，用于化妆品的配方中可起到保湿、乳化和分散、抗氧化等作用。
所述抑菌剂为阳离子抑菌剂，阳离子抑菌剂具有毒性低，杀菌效果温和，对皮肤刺激性小等优点，对细菌繁殖体有较好的杀灭作用。
在本发明的一些实施方式中，所述抑菌剂为阳离子抑菌剂，包括季铵盐类抑菌剂、双胍类和/或抗菌肽类抑菌剂，进一步地，所述季铵盐类抑菌剂选自西吡氯铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵中的一种或两种以上；双胍类抑菌剂选自聚六亚甲基双胍、聚六亚甲基单胍、醋酸氯己定、盐酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或两种以上；所述抗菌肽类抑菌剂包括蜂毒肽和/或天蚕素。
在本发明的一些实施方式中，所述透明质酸组合物包括：
水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐；
其中，透明质酸或其盐是一种天然存在的多糖，从结构上来讲，它是通过葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖这样的双糖单位反复连接组成，平均分子量为104～107道尔顿，透明质酸或其盐的羧基上带有阴离子电荷，常以钠盐的形式被使用，广泛分布于人体内的各组织，据报道，透明质酸在人体皮肤中的总浓度是0.2g/kg，在角质层中的含量可达到22μg/g，表皮层的含量为15μg/g，真皮层为740μg/g。它是目前发现的保湿性能最优异的材料，被人们誉为天然保湿因子，同时它还具有抗氧化作用，清除自由基作用，对创伤皮肤的修复作用和抗炎作用，因此透明质酸可以使皮肤变得柔软嫩滑、皱纹减少或消失，弹性增加、并预防日晒造成的损伤，从而在防止皮肤衰老上发挥作用，不但如此，在产品基质方面，透明质酸不但具有为制剂提供形态的支撑，还具有透皮吸收促进的作用。
所述乙酰化透明质酸或其盐是由透明质酸钠经乙酰化反应得到，乙酰基的引入，使透明质酸钠兼具亲水性和亲脂性，可发挥双倍保湿、修复角质层屏障、提高皮肤弹性等生物活性，同时因其亲脂性的特性，使乙酰化透明质酸钠具有靶向性。
所述水解透明质酸或其盐是透明质酸或其盐经水解后，得到的小分子量透明质酸，通过控制水解条件可以得到不同分子量的水解透明质酸。水解透明质酸或其盐透皮吸收率比一般大分子的透明质酸钠高，更深层保湿，提高皮肤水分含量，同时可以修复受损肌肤，提高细胞活性，从而减少环境对肌肤细胞的伤害。
在本发明的一些实施方式中，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1。
例如，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5：2.5：1、0.5：3：1、0.5：4：1、0.5：5：1、0.5：6：1、0.5：7：1、0.5：8：1、0.5：9：1、0.5：10：1、1：2.5：1、1：3：1、1：4：1、1：5：1、1：6：1、1：7：1、1：8：1、1：9：1、1：10：1、1.5：2.5：1、1.5：3：1、1.5：4：1、1.5：5：1、1.5：6：1、1.5：7：1、1.5：8：1、1.5：9：1、1.5：10：1、2：2.5：1、2：3：1、2：4：1、2：5：1、2：6：1、2：7：1、2：8：1、2：9：1、2：10：1、2.5：2.5：1、2.5：3：1、2.5：4：1、2.5：5：1、2.5：6：1、2.5：7：1、2.5：8：1、2.5：9：1、2.5：10：1、3：2.5：1、3：3：1、3：4：1、3：5：1、3：6：1、3：7：1、3：8：1、3：9：1、3：10：1、3.5：2.5：1、3.5：3：1、3.5：4：1、3.5：5：1、3.5：6：1、3.5：7：1、3.5：8：1、3.5：9：1、3.5：10：1、4：2.5：1、4：3：1、4：4：1、4：5：1、4：6：1、4：7：1、4：8：1、4：9：1、4：10：1或其之间的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-50kDa；
例如，所述水解透明质酸或其盐的分子量可以为0.8k、1k、2k、3k、4k、5k、6k、7k、8k、9k、10k、11k、12k、13k、14k、15k、16k、17k、18k、19k、20kDa或其之间的任意范围；
所述透明质酸或其盐的分子量可以为500k、600k、700k、800k、900k、1000k、1100k、1200k、1300k、1400k、1500k、1600k、1700k、1800k、1900k、2000kDa或其之间的任意范围；
所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量可以为10k、15k、20k、25k、30k、35k、40k、45k、50k、55k、60k、65k、70k、75k、80k、85k、90k、95k、100kDa或其之间的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，以占所述脂质体总重量计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％，所述氢化卵磷脂为0.3-5.5wt％，所述抑菌剂为0.01-4％；
例如，以占所述脂质体总重量计，所述透明质酸组合物可以为0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、10.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9、1.95、2wt％或其之间的任意范围；
所述氢化卵磷脂可以为0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5wt％或其之间的任意范围；
所述抑菌剂可以为0.01、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0wt％或其之间的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，所述氢化卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为55％以上，优选为60-85wt％；广义上的卵磷脂是由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸等的复合磷脂，当卵磷脂用做乳化剂时，磷脂酰胆碱有利于制备水包油型乳状液，而磷脂酰肌醇则有利于制备油包水型乳状液。
在本发明的一些实施方式中，所述脂质体还包括活性成分、类固醇类物质、多元醇、油脂、保湿剂、酸碱调节剂、增稠剂。
在本发明的一些实施方式中，所述活性成分选自美白活性成分、抗衰活性成分、祛痘活性成分、舒缓修复活性成分中的一种或两种以上；进一步地，所述美白活性成分选自十一碳烯酰基苯丙氨酸、阿魏酸、谷胱甘肽、熊果苷、白藜芦醇、多酚类中的一种或两种以上；所述抗衰活性成分选自辅酶Q10、艾地苯醌、番茄红素、视黄醇、维生素E中的一种或两种以上；所述祛痘活性成分包括水杨酸和/或壬二酸中；所述舒缓修复活性成分选自神经酰胺、红没药醇、洋甘菊油、棕榈酰类肽中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述类固醇类物质包括胆固醇和或甾醇。类固醇类物质对于脂质体起着膜流动性调节剂的作用，可加固脂质双分子层膜，降低膜流动，从而减小渗漏率，同时可使脂膜维持一定柔韧性，增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力。
在本发明的一些实施方式中，所述多元醇选自丙二醇、丁二醇、甘油、山梨醇中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述油脂选自氢化聚异丁烯、天然角鲨烷、微藻油、白池花籽油、米糠油中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述保湿剂选自甜菜碱、海藻糖、乙酰壳糖胺、β-葡聚糖中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述酸碱调节剂选自柠檬酸、盐酸、氢氧化钠、三乙醇胺、氨甲基丙醇、精氨酸和氨基苯甲醇中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述增稠剂选自氯化钠、淀粉、汉生胶、纤维素、多糖、菌胶中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，以占所述脂质体的总重量计，活性成分为0.01-10wt％，多元醇为3-15wt％，类固醇为0.05-1wt％；
在本发明的一些实施方式中，以所述脂质体的总重量计，活性成分可以为0.01、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10wt％或其之间的任意范围；
多元醇可以为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15wt％或其之间的任意范围；
类固醇可以为0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1wt％或其之间的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，所述透明质酸组合物与活性物的质量比为1:5-5:1，优选为1:3-3:1；
例如，所述透明质酸组合物与所述活性物的质量比可以为1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:5、2:4、2:3、2:2、2:1、3:5、3:4、3:3、3:2、3:1、4:5、4:4、4:3、4:2、4:1、5:5、5:4、5:3、5:2、5:1或其之间的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，所述氢化卵磷脂与油脂的质量比为1-4:1；
例如，所述氢化卵磷脂与所述油脂的质量比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1或其之间的任意范围。
本发明还提供了一种上述脂质体的制备方法，包括如下步骤：
配制：称取氢化卵磷脂、类固醇类物质、多元醇、活性成分、油脂，搅拌溶解，得到A相；
将透明质酸组合物溶解于纯化水中组成B相；
将保湿剂、酸碱调节剂、增稠剂、抑菌剂加入到水中，溶胀搅拌，得到C相；
混合：将A、B两相加热到相同温度后，将B相逐滴滴入A相中，滴加结束后，继续搅拌，得到脂质体前体。
均质：将C相加入到脂质体前体中，高压均质，得到脂质体。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法包括如下：
配制：称取一定量的氢化卵磷脂、胆固醇、油溶性活性成分、油脂、多元醇，在70-95℃，搅拌溶解完全组成A相；
将透明质酸组合物，溶解于纯化水中组成B相；
将保湿剂、酸碱调节剂、增稠剂、抑菌剂加入到水中溶胀搅拌组成C相；
混合：将A、B两相加热到相同温度(70-95℃)后，将B相逐滴滴入A相中，控制搅拌速度和滴加速度，滴加结束后，继续搅拌15分钟，得到脂质体前体。
均质：将C相搅拌至溶解完全将得到的脂质体加入C相中，于500bar压力下高压均质1圈，得到脂质体。
本发明还提供了一种上述脂质体或上述方法制备的脂质体在制备外用制剂、化妆品中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述化妆品选自精华液、乳液、化妆水、面霜、BB霜、沐浴露、面膜、粉底、眼霜、洗面奶及防晒霜中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，其中，所述外用制剂选自冲洗剂、洗剂、擦剂、软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、耳用制剂、涂膜剂、贴剂中的一种或两种以上。
本发明的透明质酸组合物包括水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐，通过三者的特定选择和配比，可以显著提高脂质体的稳定性，并很好的解决了脂质体包封率低的问题，提高了活性成分在脂质体中的有效含量。
本发明将氢化卵磷脂替代传统的卵磷脂(如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂)，可以解决磷脂层容易被氧化、不稳定的问题，提高了脂质体的稳定性。另外，只添加氢化卵磷脂不添加透明质酸组合物，其稳定性也会降低很多。氢化卵磷脂和透明质酸组合物两者共同作用以提高脂质体的稳定性。
本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品，其中，透明质酸钠均购自华熙生物科技股份有限公司。
实施例1
配制：
A相：氢化卵磷脂5g，天然角鲨烷2g，丙二醇5g，甘油5g，胆固醇0.1g，在85℃下搅拌，溶解完全得到A相；
B相：将透明质酸组合物0.1g溶解于20g纯化水中，得到B相，其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠75g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠10g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠15g；
C相：羟乙基纤维素0.1g、苯扎氯胺0.04g溶于余量水(85℃，其中，A相、B相与C相的总重量为100g，余量水：100g-A相的重量-B相的重量-羟乙基纤维素的重量-苯扎氯胺的重量)中，溶胀搅拌，得到C相；
混合：将A、B两相加热到相同温度85℃，将B相逐滴滴入A相中，控制搅拌速度和滴加速度，滴加结束后，继续搅拌15分钟，得到脂质体前体。
均质：将C相搅拌至溶解完全将得到的脂质体加入C相中，于500bar压力下高压均质1圈，得到脂质体。
实施例2
配制：
A相：氢化卵磷脂5g，天然角鲨烷2g，丙二醇5g，甘油5g，胆固醇0.1g，十一碳烯酰基苯丙氨酸(MSH)0.25g在85℃下搅拌，溶解完全得到A相；
B相：将透明质酸组合物0.1g溶解于20g纯化水中，得到B相，其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠75g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠10g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠15g；
C相：羟乙基纤维素0.1g、苯扎氯胺0.04g溶于余量水(85℃，其中，A相、B相与C相的总重量为100g，余量水：100g-A相的重量-B相的重量-黄原胶的重量-苯扎氯胺的重量)中，溶胀搅拌，得到C相；
混合：将A、B两相加热到相同温度85℃，将B相逐滴滴入A相中，控制搅拌速度和滴加速度，滴加结束后，继续搅拌15分钟，得到脂质体前体。
均质：将C相搅拌至溶解完全将得到的脂质体加入C相中，于500bar压力下高压均质1圈，得到脂质体。
实施例3
实施例3与实施例2的区别仅在于，十一碳烯酰基苯丙氨酸的质量为0.02g。
实施例4
实施例4与实施例2的区别仅在于，十一碳烯酰基苯丙氨酸的质量为0.5g。
实施例5
实施例5与实施例2的区别仅在于，十一碳烯酰基苯丙氨酸的质量为0.033g。
实施例6
实施例6与实施例2的区别仅在于，十一碳烯酰基苯丙氨酸的质量为0.3g。
实施例7
实施例7与实施例2的区别仅在于，十一碳烯酰基苯丙氨酸的质量为0.01g。
实施例8
实施例8与实施例2的区别仅在于，十一碳烯酰基苯丙氨酸的质量为0.6g。
实施例9
实施例9与实施例2的区别仅在于，透明质酸组合物质量为0.02g。
实施例10
实施例10与实施例2的区别仅在于，透明质酸组合物质量为2g。
实施例11
实施例11与实施例2的区别仅在于，透明质酸组合物质量为2.5g。
实施例12
实施例12与实施例2的区别仅在于，透明质酸组合物质量为1g。
实施例13
实施例13与实施例2的区别仅在于，氢化卵磷脂质量为6.5g。
实施例14
实施例14与实施例2的区别仅在于，氢化卵磷脂质量为1g。
实施例15
实施例15与实施例2的区别仅在于，透明质酸钠的分子量为2000kDa。
实施例16
实施例16与实施例2的区别仅在于，透明质酸钠的分子量为500kDa。
实施例17
实施例17与实施例2的区别仅在于，透明质酸钠的分子量为100kDa。
实施例18
实施例18与实施例2的区别仅在于，透明质酸钠的分子量为2500kDa。
实施例19
实施例19与实施例2的区别仅在于，乙酰化透明质酸钠的分子量为50kDa。
实施例20
实施例20与实施例2的区别仅在于，乙酰化透明质酸钠的分子量为10kDa。
实施例21
实施例21与实施例2的区别仅在于，乙酰化透明质酸钠的分子量为5kDa。
实施例22
实施例22与实施例2的区别仅在于，乙酰化透明质酸钠的分子量为100kDa。
实施例23
实施例23与实施例2的区别仅在于，水解透明质酸钠的分子量为25kDa。
实施例24
实施例24与实施例2的区别仅在于，水解透明质酸钠的分子量为0.8kDa。
实施例25
实施例25与实施例2的区别仅在于，其中，透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠50g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠20g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠30g，其余条件相同。
实施例26
实施例26与实施例2的区别仅在于，
其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠70g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠7g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠23g，其余条件相同。
实施例27
实施例27与实施例2的区别仅在于，
其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠10g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠75g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠15g，其余条件相同，
实施例28
实施例28与实施例2的区别仅在于，
其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠75g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠10g，其余条件相同。
实施例29
实施例29与实施例2的区别仅在于，
其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠75g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠15g，其余条件相同。
实施例30
实施例30与实施例2的区别仅在于，
其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠10g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠15g，其余条件相同。
对比例1
配制：
B相：将透明质酸组合物0.1g溶解于49.88g纯化水中，得到B相，其中透明质酸组合物包括如下组成:分子量为1300kDa的透明质酸钠75g、分子量为30kDa的乙酰化透明质酸钠10g、分子量为10kDa的水解透明质酸钠15g；
C相：羟乙基纤维素0.1g、苯扎氯胺0.04g溶于49.88g纯化水(85℃)
中，溶胀搅拌，得到C相；
混合：将B相、C相混合均匀即得。
对比例2
对比例2与实施例1的区别仅在于，用蛋黄卵磷脂5g替换实施例1中的氢化卵磷脂5g。
对比例3
对比例3与实施例1的区别仅在于，用大豆卵磷脂5g替换实施例1中的氢化卵磷脂5g。
对比例4
对比例4与实施例1的区别仅在于，未添加透明质酸组合物。
对比例5
对比例5与实施例2的区别仅在于，未添加透明质酸组合物。
表1实施例1-14及对比例1-5的实验参数
表2实施例14-30的透明质酸组合物的组成
其中，实施例1-13的透明质酸组合物同实施例14的透明质酸组合物的组成。
实验例
实验例1解决HA和阳离子抑菌剂产生沉淀问题
实施例1和对比例1的结果如图1所示，由图1可知，对比例1样品有沉淀析出，而实施例1未见有沉淀析出，说明本发明提供的脂质体，很好的解决了透明质酸或其盐和阳离子杀菌或抑菌剂沉淀的问题。
实验例2稳定性实验
通过对比对比例2、对比3、对比例4和实施例1，其中对比例2-4的制备方法同实施例1。
通过将普通的蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂替换为氢化卵磷脂来增加脂质体的稳定性，测试样品的高温稳定性、低温稳定性和离心稳定性来考察不同种类的卵磷脂对脂质体稳定性的影响。2000r/min离心半小时，看有没有分层。
高温稳定性：将待测样品置于适宜的洁净容器中，55℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，观察样品外观、离心分层情况。
低温稳定性：将待测样品置于适宜的洁净容器中，-20℃温度下放置5天，于第5天取样，恢复至室温后观察样品外观、离心分层情况。
加速稳定性：将待测样品置于适宜的洁净容器中，40℃温度下放置1月、2月、3月，于第1月、2月、3月取样，观察样品外观、离心分层情况。结果如表4所示。
表3
由上表4可知，稳定性实验结果可知，随着时间的延长，对比例2-3均出现颜色的变化，所得产品也会出现分层情形，说明将氢化卵磷脂替代传统的卵磷脂(如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂)，可以解决磷脂层容易被氧化、不稳定的的问题，提高了脂质体的稳定性。另外，对比例4只添加氢化卵磷脂不添加透明质酸组合物，其稳定性也会降低很多。
实验例3含不同复配的透明质酸钠对脂质体包封率的影响
3.1 HPLC检测方法的建立
3.1.1色谱条件：
色谱柱：Hedera ODS-2色谱柱(5μm，4.6*250mm)
检测波长：210nm
流动相：乙腈：0.03％磷酸水溶液＝70:30(v/v)
流速：1mL/min
柱温：35℃
进样量：20μL
3.1.2标准曲线的绘制
精密称取十一碳烯酰基苯丙氨酸(MSH)10.0mg，用流动相溶解并定容至10mL，配置成1.0mg/mL的标准溶液。再用流动相稀释成500μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、10μg/mL、1μg/mL的MSH溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤后，取20μL经HPLC测定各组在210nm处的峰面积(A)，以A值对浓度(ρ)进行线性回归，绘制标准曲线，见图2。
从图2可以看出，线性回归方程为y＝28.804x+156.03(R2＝0.9992)，在1000μg/mL～1μg/mL范围内，MSH的浓度与其峰面积均呈良好线性关系。
3.2 MSH脂质体包封率的测定方法
包封率代表的是药物或活性物的利用率大小。本实验采用过膜法测定脂质体包封率。选择MSH为活性物，取制备好的脂质体200μL，过0.22μm滤膜3次，用甲醇稀释定容到到1mL，按HPLC法测定峰面积，根据活性物标准曲线计算游离活性物浓度C1。另取脂质体200μL，加入适量甲醇超声破乳，用甲醇稀释定容至1mL后按HPLC法测定峰面积，根据活性物标准曲线计算脂质体中总活性物浓度为C2。
计算脂质体的包封率，结果见表4。
包封率(encapsulation efficiency，EE％)计算方法如下：
EE％＝W包封/W总 式I
其中，W总为MSH的总质量，W总＝C2*V
W包封为脂质体中实际MSH的质量，W包封＝(C2-C1)*V
表4
由表4可以看出，实施例2-29的包封率均高于对比例5的包封率，说明本发明提供的脂质体，通过透明质酸组合物的加入，提高了脂质体的包封率。尤其是本发明的实施例2-26脂质体的包封率与对比例5相比提高了7％以上，有些实施例的包封率甚至提高了10-20％。实施例27-29的包封率稍差，其在于，透明质酸组合物只包含水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐中的两种。
虽然本案已以实施例揭露如上然其并非用以限定本案，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本案的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，故本案的保护范围当视后附的专利申请范围所界定者为准。
Claims (10)
1.一种透明质酸组合物，其包括：
水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的透明质酸组合物，其中，
所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1；
优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-50kDa。
3.权利要求1或2所述的透明质酸组合物在脂质体中的应用，优选地，在提高脂质体的稳定性和/或包封率中的应用；
进一步优选地，以占脂质体中所占的重量百分比计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％。
4.一种脂质体，其特征在于，所述脂质体包括：
透明质酸组合物、氢化卵磷脂、以及抑菌剂。
5.根据权利要求4所述的脂质体，其特征在于，所述透明质酸组合物包括：
水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、以及乙酰化透明质酸或其盐；
优选地，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1。
进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
更进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa，优选为10k-50kDa。
6.一种脂质体的制备方法，其特征在于：
配制：称取氢化卵磷脂、类固醇类物质、多元醇、活性成分、油脂，搅拌溶解，得到A相；
将透明质酸组合物溶解于纯化水中组成B相；
将保湿剂、酸碱调节剂、增稠剂、抑菌剂加入到水中，溶胀搅拌，得到C相；
混合：将A、B两相加热后，将B相加入A相中，继续搅拌，得到脂质体前体。
均质：将C相加入到脂质体前体中，高压均质，得到脂质体。
优选地，在所述混合步骤中，将A、B两相加热到相同温度后，将B相逐滴滴入A相中，滴加结束后，继续搅拌，得到脂质体前体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述透明质酸组合物包括水解透明质酸或其盐、透明质酸或其盐、乙酰化透明质酸或其盐；
优选地，所述水解透明质酸或其盐、所述透明质酸或其盐、所述乙酰化透明质酸或其盐的质量比为0.5-4：2.5-10：1，优选为1.0-2.0：6-8：1。
进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为0.8k-20kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为500k-2000kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-100kDa；
更进一步优选地，所述水解透明质酸或其盐的分子量为3k-15kDa，所述透明质酸或其盐的分子量为1000k-1500kDa，所述乙酰化透明质酸或其盐的分子量为10k-50kDa。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
以占所述脂质体总重量计，所述透明质酸组合物为0.05-2wt％，优选为0.1-1wt％，所述氢化卵磷脂为0.3-5.5wt％，所述抑菌剂为0.01-4％；
优选地，所述氢化卵磷脂中磷脂酰胆碱含量为55％以上，优选为60-85wt％；
进一步优选地，所述抑菌剂包括季铵盐类抑菌剂、双胍类和/或抗菌肽类抑菌剂。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述透明质酸组合物与所述活性物的质量比为1:5-5:1，优选为1:3-3:1；
进一步优选地，所述氢化卵磷脂与所述油脂的质量比为1-4:1。
10.权利要求4-5任一项所述的脂质体或权利要求6-9任一项方法制备的脂质体在制备外用制剂、化妆品中的应用；
优选地，所述化妆品选自精华液、乳液、化妆水、面霜、BB霜、沐浴露、面膜、粉底、眼霜、洗面奶及防晒霜中的一种或两种以上；
进一步优选地，所述外用制剂选自冲洗剂、洗剂、擦剂、软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、凝胶剂、耳用制剂、涂膜剂、贴剂中的一种或两种以上。
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| GR01 | Patent grant | ||
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