CN114286676A - 治疗kras相关癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了使用以下式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药治疗以至少一种KRAS突变的表达为特征的癌症的方法：

Description

治疗KRAS相关癌症的方法
技术领域
本公开涉及杂环化合物用于治疗KRAS相关癌症的用途。
背景技术
RAS家族由三位成员组成：KRAS、NRAS和HRAS。KRAS是人类癌症中最常发生突变的单一癌基因。在美国，KRAS突变普遍存在于患有三种最难根治癌症类型中的任何一种的患者癌细胞中：95％的胰腺癌、45％的结肠直肠癌和35％的肺癌。
由于KRAS突变在特别顽固的癌症中普遍存在，因此，人们进行了大量的药物发现工作，致力于研发出可阻断KRAS功能的治疗策略。这些工作包括(i)直接靶向方法，例如破坏蛋白-蛋白(例如，RAS-Raf)相互作用和共价不可逆KRAS-G12C抑制；(ii)间接靶向方法，例如减少质膜上的RAS种群和靶向下游效应信号蛋白(例如，ERK或mTOR)。尽管付出了巨大的努力，但能有效阻断KRAS功能的临床上可行的癌症疗法仍然未见踪影。
因此，需要研发出可有效地阻断KRAS功能以治疗KRAS相关癌症的新方法。
发明内容
本公开涉及用杂环化合物DGD1202或其药学上可接受的盐或其前药治疗KRAS相关癌症。出乎意料的是，与已知的EGFR抑制剂相比，DGD1202针对某些明确地以突变KRAS的表达为特征的癌症表现出了优异的抗肿瘤功效。
本公开的一方面是一种治疗以突变KRAS蛋白和任选地突变EGFR蛋白的表达为特征的癌症的方法。该方法包括向有需要的受试者给药其量足以改变由所述KRAS突变引起的KRAS相关活性(例如，KRAS或cMet)的治疗剂，其中该治疗剂是如下所示的式I的化合物(可互换地称为“DGD1202”)，或其药学上可接受的盐，或其前药：
Figure BDA0003515183550000011
在一些实施方案中，癌症是KRAS驱动的癌症。KRAS驱动的癌症的示例包括但不限于胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌和肺癌。
在各种实施方案中，癌症的特征在于存在至少一种有害的KRAS突变，其是指当存在于癌细胞中时有助于细胞增殖的增加的KRAS突变。有害的KRAS突变可以是以下突变之一：G12D、G12V和G13D。癌症的特征还可以在于存在一种或多种以下EGFR突变：L858R、T790M、C797S、S768I、del Exon 19或其组合。
在示例性方法中，KRAS突变是G12D或G13D，而EGFR突变是L858R或T790M。
在一些实施方案中，癌症对EGFR抑制剂(例如，西妥昔单抗或奥希替尼)具有耐药性。
在一些实施方案中，上述治疗剂能够降解EGFR或阻断EGFR二聚化。通常，治疗剂的给药量足以改变KRAS的活性。治疗剂可以以1至500mg/kg(例如，10至100mg/kg、10至60mg/kg或20至40mg/kg)的剂量给药(例如，口服给药)。
还公开了包含治疗剂和药学上可接受的载体的组合物。药物组合物中的载体必须是“可接受的”，因为它与组合物的治疗剂相容(并且优选地，能够稳定治疗剂)并且对待治疗的受试者是无害的。一种或多种增溶剂可以用作用于递送治疗剂的药物赋形剂。其他载体的示例包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C Yellow#10。
上述治疗剂可以口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型药盒向受试者给药。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的含有上述治疗剂的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊剂、片剂、乳剂和水性混悬剂、分散剂和溶液剂。在片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当水性混悬剂或乳剂是口服给药时，治疗剂(即DGD1202)可以悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂组合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。口服固体剂型可以通过以下制备：喷雾干燥技术；热熔挤出策略、微粉化和纳米研磨技术。
可以根据药物制剂领域公知的技术制备鼻气雾剂或吸入组合物。例如，可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂将这样的组合物制备成盐水溶液。含有DGD1202作为治疗剂的组合物也可以以栓剂的形式用于直肠给药。
术语“治疗”是指为了治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善或影响疾病、症状或体质而将治疗剂应用或给药给受试者。“有效量”或“有效的量”是指赋予受试者期望效果所需的式I化合物的量。如本领域技术人员所认识到的，有效量是变化的，具体取决于给药途径、赋形剂的使用以及与其他治疗方法共同使用的可能性，例如使用其他活性剂。
本公开的另一方面是一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中KRAS水平的方法。该方法包括使所述细胞与其量有效降解所述细胞中EGFR活性的式I化合物接触。
一般而言，KRAS相关细胞的特征在于KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D、EGFRL858R、EGFR T790M、EGFR C797S、EGFR S768I、EGFR del Exon 19或其组合的表达。
在本公开的范围内还包括一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中cMet水平的方法，所述方法包括使所述细胞与其量有效降解所述细胞中EGFR活性的式I化合物接触。
类似地，cMet相关细胞的特征通常在于KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D、EGFRL858R、EGFR T790M、EGFR C797S、EGFR S768I、EGFR del Exon 19或其组合的表达。
附图说明
附图1描绘了DGD1202在突变KRAS(和EGFR共同驱动的)头颈部(UMSCC74B)肿瘤模型中的影响。用媒介物西妥昔单抗(100mg/kg，周一)或DGD1202(30mg/kg，周一至周五)治疗KRAS驱动的UMSCC74B异种移植物携带裸鼠，持续2周，并测量和绘制对肿瘤生长的影响。
图2描绘了DGD1202 KRAS突变细胞系HCT116和LoVo的影响。与使用克隆生成测定的西妥昔单抗(每张图中的右线)相比，评估DGD1202(每张图中的左线)在KRAS突变结肠直肠细胞系(HCT116，Lovo)中的影响。
图3描绘了DGD1202对EGFR、KRAS和下游信号传导的影响。A用DGD1202治疗HCT-116(结肠直肠癌)细胞5小时或15小时，并用列出的抗体探测全细胞裂解物。B评估DGD1202对KRAS G12D驱动的胰腺细胞系(Panc1)肿瘤模型的影响；通过免疫印迹确定治疗对EGFR和mtKRAS稳态水平的影响；并且GAPDH表达被评估为上样对照。
图4示出了与对照相比，DGD1202对突变KRAS小鼠中胰腺上皮内瘤变(PanIns)的影响。
图5描绘了DGD1202对奥希替尼耐药性NCI-H1975肺癌异种移植物的影响。A用DGD1202(75mg/kg，每天，PO)治疗携带有NCI-H1975奥希替尼耐药性异种移植物的SCID小鼠。箭头标志着DGD1202治疗的开始。绘制肿瘤体积的变化。B在DGD1202治疗后3天收获的肿瘤中，评估DGD1202治疗对EGFR的影响。
图6示出了与对照相比，被给予DGD1202的基因工程KRAS-LSL-G12D小鼠的肺损伤百分比和总肺损伤。
具体实施方式
本文首先详细公开了一种使用所公开的治疗剂治疗以至少KRAS突变的表达为特征的癌症的方法。
KRAS在EGFR诱导的信号通路中起到重要的作用。例如，参见Knickelbein等人的Genes&Diseases，2015，2，4-12(“Knickelbein”)。正如Knickelbein所报道的，EGFR在配体结合时的激活及其随后的自磷酸化为SOS/GRB2复合物创造了一个对接位点，导致SOS和GTP结合形式的KRAS进行核苷酸交换；随后，KRAS通过RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT级联信号来促进细胞生长和抑制细胞凋亡。因此，包括西妥昔单抗和帕尼单抗在内的抗EGFR抗体与EGFR结合并阻止配体结合和随后的KRAS激活，这会因为RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路的抑制而导致生长抑制和细胞死亡。参见Knickelbein的第6页第一段。另一方面，突变KRAS可以覆盖导致细胞生长和存活的抗EGFR抗体作用。参见Id。
如上所述，本公开提供了一种治疗以至少KRAS突变为特征的癌症的方法。
更具体地，该方法包括向有需要的受试者给药其量足以改变由所述KRAS突变引起的KRAS相关活性(例如，KRAS或cMet)的治疗剂，其中该治疗剂是如下所示的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药：
Figure BDA0003515183550000041
如上所述，癌症的特征在于存在至少一种有害的KRAS突变和任选的一种或多种EGFR突变。本文中的术语“有害的KRAS突变”是指当存在于癌细胞中时有助于细胞增殖的增加的KRAS突变。有害的KRAS突变的示例包括但不限于G12D、G12V和G13D。EGFR突变的示例包括但不限于L858R、T790M、C797S、S768I和del Exon 19。在一个实施方案中，有害的KRAS突变是G12D或G13D，而EGFR突变是L858R或T790M。
与结构上接近的类似物相比，上述化合物在药理学性质以及生物活性方面表现出明显的改善。例如，与如下所示的其他两种结构接近的化合物相比，DGD1202表现出更好的肝微粒体稳定性：
Figure BDA0003515183550000051
DGD1202是稳定的，肝微粒体半衰期超过46分钟，可溶于pH 3.5的水中，可通过全身注射和口服给药实现生物利用，在克隆生成细胞测定中具有亚微摩尔IC50的效力。重要的是，这种化合物降解的是EGFR而不是抑制其活性。它还阻断EGF诱导的EGFR二聚化并直接与纯化的EGFR结合，并且在EGFR驱动的奥希替尼耐药性细胞系中以及在异种移植物模型中具有选择性活性。
为了进一步研究式I化合物(即DGD1202)的抗肿瘤活性，进行了NCI-60细胞系筛选。这项实验的数据(见下文实施例3中的表)表明，该化合物不仅对由EGFR驱动的肿瘤细胞具有活性，而且对表达突变KRAS并对EGFR靶向抗体(如西妥昔单抗)表现出耐药性的多种细胞具有活性。
DGD1202针对这些西妥昔单抗耐药性细胞系的IC50值范围为0.5μM至2.2μM。在非癌症来源的永生化细胞中，该化合物的IC50值远高于20μM。
此外，DGD1202表现出对突变KRAS阳性细胞系的活性以及在转基因小鼠模型(其中在导致胰腺上皮内瘤变(PanIns)形成的胰腺中表达KRAS G12D)中的活性。此外，它也在KRAS突变的西妥昔单抗耐药性头颈部肿瘤模型(UMSCC74B)中表现出活性。
西妥昔单抗(爱必妥，抗EGFR抗体)已证明对结肠直肠癌(CRC)患者有益。然而，只有部分WT-EGFR患者表现出持久的临床反应。具有KRAS突变的患者通常对于用西妥昔单抗治疗来抑制EGFR激酶活性没有反应。使用临床前模型的不同组的最近研究表明，癌蛋白的降解比激酶活性的抑制更有效。例如，参见Raina等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2016，113：7124-7129；以及Corcoran等人，癌症发现，2012，2：227-235。这可能是因为即使在抑制其激酶活性的情况下，EGFR蛋白支架也可能通过与其他蛋白相互作用而继续发挥作用。降解癌蛋白(过度抑制其活性)的一个重要优点在于：可以想象，获得性突变介导的耐药性预计会更低。除了获得性突变外，即使是最初对EGFR抑制剂治疗有反应的患者，也会因为代偿性信号的上调而产生耐药性。在CRC中，已知EGFR-KRAS轴激活MEK-ERK信号传导，从而促进癌症进展，进而导致对现有激酶抑制剂疗法的原发性和继发性耐药。在KRAS突变的CRC肿瘤中，即使在ERK通路被抑制时，EGFR仍继续通过ERK通路发出信号，从而导致对EGFR抑制剂疗法的耐药性。因此，与已知的治疗方法相比，使用式I化合物来治疗以至少KRAS突变为特征的癌症的方法提供了意想不到的优势。
为了实施上述治疗方法，可以使用式I化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文。上述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机以及有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。含有羧酸或其他酸性官能团的化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。此类盐包含但不限于碱金属、碱土金属、铝盐、铵、N+(C1-4烷基)4盐以及有机碱(如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N′-二苄基乙二胺、2-羟乙基胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、N，N′-双脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉)和碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)的盐。本公开还设想了本文提供的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以获得水溶性或油溶性或分散性产物。代表性碱或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包含在适当时使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。式I化合物的示例性药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、双羟萘酸盐和聚苯乙烯磺酸盐。
在一些实施方案中，也可以使用式I化合物(DGD1202)的前药。如本文所用，术语“前药”是指在给药后被代谢(即在体内转化)成药理活性药物的药物或化合物。因此，DGD1202的前药是指给药后在体内转化为DGD1202的药物或化合物。对于技术人员而言，可以改为使用相应的前药来改善药物的吸收、分布、代谢和排泄方式，从而改善在有需要的受试者(例如人)中发挥的药理作用。可用于本发明的前药的示例包括但不限于酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺、甲酰胺、N-氧化物、N-酰氧基烷基衍生物、N-羟烷基衍生物和N-(磷酰氧基)烷基衍生物。
下面提供了式I化合物的一般合成：
Figure BDA0003515183550000071
通常，将乙酰胺B(1当量)添加到3-(4-溴苯基)-8-甲基-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮A在有机溶剂(例如，无水乙腈)中的溶液。将反应混合物加热至预定温度(例如，40℃)。接下来，将碱(例如，2M碳酸钾水溶液，1当量)添加到反应混合物中。将反应保持在相同的温度，直到TLC显示起始材料损失和出现新的Rf点(通常为2至6小时)。一旦通过TLC完成反应，将其后处理并通过快速色谱法纯化所得粗化合物以提供所需产物：(2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1，4，8)-三氮杂螺[4.5]癸-1，3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)。
用于制备式I化合物的中间体A和B的合成方法是本领域公知的。例如，参见R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(第2版，VCH Publishers 1999)；PGMWuts和TW Greene，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，JohnWiley and Sons 2007)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(第2版，John Wiley and Sons 2009)；P.Roszkowski、JK Maurin、Z.Czarnocki“Enantioselective synthesis of(R)-(-)-praziquantel(PZQ)”Tetrahedron：Asymmetry 17(2006)1415-1419；以及L.Hu、S.Magesh、L.Chen、T.Lewis、B.Munoz、L.Wang“Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidantinflammation modulators，”WO2013/067036。
本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐(被称为治疗剂)可以以治疗有效量(例如，足以预防或减轻与KRAS突变相关的疾病或病症的症状的量)向受试者给药。治疗剂可以单独给药或作为药学上可接受的组合物的一部分给药。另外，治疗剂可以一次、多次全部给药或在一段时间内大体上均匀地递送。
技术人员将理解的是，治疗剂的剂量可以随时间变化。针对特定受试者的特定给药方案将部分地取决于化合物、所给药化合物的量、给药途径以及任何副作用的原因和程度。根据本公开的给药于受试者(例如，哺乳动物，如人)的化合物的量应该足以在合理的时间范围内影响期望的反应。剂量通常取决于给药的途径、时间和频率。因此，临床医生滴定剂量并改变给药途径以获得最佳治疗效果，并且常规的测距技术是本领域普通技术人员已知的。
仅作为说明，上述治疗癌症的方法包括给药例如约1mg/kg至约500mg/kg的式I化合物，这取决于上述因素。在其他实施方案中，剂量范围可以为5mg/kg至约100mg/kg；或10mg/kg至约100mg/kg，或10mg/kg至约60mg/kg，或20mg/kg至约40mg/kg。一些病症需要延长治疗，这可能会或可能不会导致多次给药后给药较低剂量的化合物。如果需要的话，化合物的剂量在一天中以适当的间隔以两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量分开给药，任选地以单位剂型给药。治疗期将视具体情况而定，可能持续一天到几个月。
包含式I化合物的药学上可接受的组合物的合适给药方法在本领域是公知的。尽管可以使用一种以上的途径来给药化合物，但是特定的途径可以比另一种途径提供更直接和更有效的反应。根据情况，将包含所述化合物的药物组合物给药或滴入体腔中，通过皮肤或粘膜吸收，摄入、吸入和/或引入循环中。例如，在某些情况下，令人期望的是通过注射或通过以下方式之一来口服递送包含治疗剂的药物组合物：静脉内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内、门静脉内、病灶内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、尿道、阴道或直肠。可以通过缓释系统或植入装置给药化合物。
为了便于给药，在各个方面，将治疗剂调配成包含载体(例如，媒介物、佐剂或稀释剂)的药学上可接受的组合物。所采用的特定载体受化学-物理考虑因素(诸如溶解性和与化合物的反应性不足)以及给药途径限制。药学上可接受的载体在本领域是公知的。适用于注射用途的说明性药物形式包含无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末(例如，参见美国专利号5,466,468)。可注射的组合物在以下文献中进一步描述：例如《药剂学和药学实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice)》，利平科特出版公司(J.B.Lippincott Co.)，宾夕法尼亚州.Pa.，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982)以及ASHP Handbook on Injectable Drugs，Toissel，第4版，第622-630页(1986))。在一方面，将包含治疗剂的药物组合物与包装材料一起放置在容器内，所述包装材料提供有关此类药物组合物的用途的说明书。通常，此类说明书包括描述试剂浓度的有形表达，以及在某些实施方案中重构药物组合物可能需要的赋形剂成分或稀释剂(例如，水、盐水或PBS)的相对量。
适合于肠胃外注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣(诸如卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等佐剂。通过添加各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)，可以防止微生物污染。还可能希望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以延长可注射药物组合物的吸收。
用于口服给药的固体剂型包含胶囊、片剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，将治疗剂与以下混合：至少一种惰性惯用赋形剂(或载剂)，如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯木薯淀粉、海藻酸、某些复杂的硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊和片剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可制备有包衣和壳，诸如肠溶衣和本领域熟知的其他包衣。固体剂型也可含有遮光剂。此外，固体剂型可以是包埋组合物，使得其以延迟的方式在肠道的特定部分释放治疗剂。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。式I化合物也可以是微胶囊形式，任选地含有一种或多种赋形剂。
口服液体剂型包含药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了治疗剂之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地为棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。
除了此类惰性稀释剂之外，所述组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除了治疗剂之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
在调配后，溶液可以以与剂量调配物相容的方式并以治疗上有效的量给药。组合物易于以多种剂型(如可注射溶液、药物释放胶囊等)给药。例如，对于在水溶液中的肠胃外给药，如果需要，所述溶液应当被适当地缓冲，并且液体稀释剂首先用足够的生理盐水或葡萄糖进行等渗。这些特定的水溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。
式I化合物可以以独特的方式调节EGFR。在一些实施方案中，化合物阻断或抑制EGFR二聚化。在各种实施方案中，化合物诱导EGFR降解。
尽管EGFR已经被明确地鉴定为癌基因和癌症中的重要分子靶标，但是仍然存在对调节该癌基因活性的改进方法的巨大需要和机会。通过使用阻断二聚化(干扰素)或siRNA的细胞穿透肽，已证明EGFR降解对细胞存活具有深远的影响，即使在TKI耐药性细胞中也是如此。例如，参见Raina等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2016，113：7124-7129。通过降解EGFR蛋白而不是简单地抑制其激酶活性，在临床前模型中已证明了广泛的活性，同时由于该药剂仅影响与EGF结合的EGFR(与正常组织相比，其在肿瘤细胞中含量丰富)，从而提高了靶向肿瘤组织的能力，进而改善了安全性和治疗范围。
降解EGFR而不是简单地抑制其激酶活性的方法克服了在非小细胞肺癌患者中不断发展的对奥希替尼的耐药性。例如，参见Corcoran等人，癌症发现，2012，2：227-235。虽然EGFR降解的应用重点是肺癌，但在由EGFR或KRAS驱动的其他癌症中也存在有额外的重要临床机会，例如头颈癌、结肠直肠癌和胰腺癌。
如本文所用，术语“治疗”以及与之相关的词语不一定暗含100％或完全的治疗。相反，存在不同程度的治疗，本领域普通技术人员认为其中一种具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，本公开的治疗癌症的方法可以提供任何量或任何水平的癌症治疗。此外，通过本公开的方法提供的治疗可以包括治疗所治疗的癌症的一种或多种病状或症状。而且，通过本公开的方法提供的治疗可以涵盖减缓癌症的进展。例如，所公开的方法可以通过减少肿瘤或癌症的生长、减少肿瘤细胞的转移、增加肿瘤或癌细胞的细胞死亡等来治疗癌症。
可通过本文公开的方法治疗的癌症可以是以至少KRAS突变为特征的任何KRAS相关癌症或KRAS驱动的癌症。
在一些方面，癌症是选自胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肝癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌和肾癌中的一种。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌或肺癌。在一些实施方案中，癌症是西妥昔单抗耐药性癌症或奥希替尼耐药性癌症。
仍然处于本公开范围内的是一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中KRAS或cMet水平的方法。此方法包括使所述细胞与其量有效降解所述细胞中EGFR活性的式I化合物接触。
通常，KRAS或cMet相关细胞的特征在于存在至少一种KRAS突变和任选的一种或多种EGFR突变。KRAS突变的示例包括但不限于G12D、G12V和G13D。EGFR突变的示例包括但不限于L858R、T790M、C797S、S768I和del Exon 19。在一些实施方案中，KRAS突变是G12D或G13D，而EGFR突变是L858R或T790M。
在一些实施方案中，所公开的给药式I化合物的方法导致EGFR的降解或EGFR二聚化的阻断，从而改变细胞中KRAS或cMet的水平。
无需进一步详述，相信本领域技术人员可以基于以上描述充分利用本公开内容。因此，以下具体实施例(即实施例1至5)应被解释为仅是说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。
实施例
实施例1-DGD1202的合成和表征
Figure BDA0003515183550000121
向3-(4-溴苯基)-8-甲基-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮A于无水乙腈中的溶液中加入乙酰胺C(1当量)。将反应混合物升温至40℃。接下来，将2M碳酸钾水溶液(1当量)加入到反应混合物中。将反应保持在40℃，直到TLC显示起始材料损失和出现新的Rf点(通常为2至6小时)。一旦通过TLC完成反应，则对其进行后处理。将粗品反应混合物倒入分液漏斗中，并加入乙酸乙酯和水。将有机层分离，然后用盐水(1x)洗涤。然后将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到粗品产物。将粗品产物通过快速色谱法纯化，在10％甲醇/二氯甲烷溶液中洗脱，得到DGD1202：(2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-1，3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.67(s，1H)，7.96(br d，J＝8.33Hz，1H)，7.92(br d，J＝8.33Hz，1H)，7.78-7.87(m，4H)，7.52-7.72(m，2H)，4.29(s，2H)，2.43-2.52(m，4H)，2.18(brs，3H)，1.55-1.85(m，4H)；MS(ESI+m/z 523.05，ESI-m/z 521.00)；TLC：(90∶10∶0.5，DCM∶MeOH∶NH4OH)Rf＝0.47。
实施例2-DGD1202在KRAS突变头颈癌中的评估
进行了一项研究，以评估DGD1202在KRAS G12D驱动的西妥昔单抗耐药性头颈癌肿瘤模型(UMSCC74B)中的功效和毒性(图1)。
荷瘤小鼠通过口服管饲法以30mg/kg剂量每两周用DGD1202治疗，持续一周。该剂量是根据其单剂量PK曲线选择的。将DGD1202对肿瘤体积的最终影响与未接受测试化合物的对照小鼠和接受已知EGFR抑制剂西妥昔单抗的对照小鼠进行比较。
出乎意料的是，这种治疗的剂量和方案是安全的，用DGD1202治疗的小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制(P＜0.001)，而与此形成鲜明对比的是，西妥昔单抗未能表现出有意义的疗效。
实施例3-DGD1202在KRAS突变结肠直肠癌和胰腺癌细胞系中的评估
进行了一项研究，以评估DGD1202在使用克隆形成存活测定的KRAS G13D驱动的西妥昔单抗耐药性结肠直肠细胞系(HCT-116)中以及在含有KRAS G12D突变的胰腺癌细胞系(Panc1)(图3B)中的活性。
更具体地，在用一系列浓度(例如，0至10微M)处理前一天，将细胞以克隆密度接种在60或100毫米培养皿中，一式三份。八至十二天后，细胞用乙酸/甲醇(1∶7，v/v)固定，用结晶紫(0.5％，w/v)染色，并使用立体显微镜计数。测量药物细胞毒性(存活的药物处理细胞)并将其标准化为未处理的对照细胞的存活。
图2和图3B中示出的数据表明，DGD1202可有效治疗突变KRAS驱动的结肠直肠癌细胞和胰腺癌细胞。据推测，抗肿瘤功效是由于EGFR蛋白的丢失，这种丢失阻断了ERK/AKT信号传导的再激活，并且很可能通过EGFR发生。
还通过免疫印迹评估了DGD1202对EGFR、ERK和AKT的影响。突变KRAS驱动的HCT-116(CRC)和Panc1(胰腺)细胞系中的DGD1202初步数据分别在图3A和图3B中示出。据观察，该化合物影响EGFR和mtKRAS(Panc1)水平(在Panc1细胞系的情况下由KRAS G12D特异性抗体检测，并且在HCT116的情况下由PAN-RAS抗体检测)，这继而影响pAKT和pERK中的下游信号传导。
按照以下方案进行免疫印迹：
将细胞以每个培养皿3×105个细胞的密度接种在60毫米培养皿中，并培养过夜或达到70％融合。细胞用媒介物(DMSO)或DGD1202处理，然后在不同时间点收获。沉淀用冰冷的PBS洗涤两次，并在裂解缓冲液中重新悬浮30分钟。超声处理后，通过在4℃下以13000rpm离心10分钟去除颗粒材料。将可溶性蛋白部分在5分钟内加热至95℃，然后将其应用于4-12％Bis-Tris预制凝胶(Invitrogen)并转移到PVDF膜上。在室温下，将膜在Tris缓冲盐水中由5％BSA和1％正常山羊血清组成的封闭缓冲液中孵育1小时(137mM NaCl、20mM Tris-HCl(pH 7.6)、0.1％(v/v))。随后将膜与封闭缓冲液中的一抗在4℃下孵育过夜，洗涤，并与辣根过氧化物酶偶联的二抗孵育1小时。在Tris缓冲盐水中再洗涤3次后，通过增强的化学发光加试剂检测结合的抗体。为了量化相对蛋白水平，使用Image J 1.32j软件扫描并分析免疫印迹膜。所显示的相对蛋白水平代表的是与未处理对照的比较。
在这一点上，使用标准的NCI 60筛选方案，在国家癌症研究所测试了DGD1202对60种不同的人类肿瘤细胞系的活性。下表给出了表现最佳的细胞系的生长抑制百分比。反应最高的细胞系(例如，HCT-116)显示出KRAS基因(例如，KRAS G13D)的突变，这些基因在CRC和胰腺中经常发生突变，并且与西妥昔单抗耐药性相关。
组 细胞系 生长百分比 BRAF KRAS
黑色素瘤 SK-MEL-5 -96.2 BRAF V600E
结肠癌 HCT-116 -90.7 KRAS G13D
黑色素瘤 M14 -83.8 BRAF V600E
肾癌 786-0 -81.7
黑色素瘤 UACC-62 -78.9 BRAF V600E
黑色素瘤 LOX IMVI -78.5 BRAF V600E
结肠癌 COLO 205 -76.2 BRAF V600E
黑色素瘤 MALME-3M -75.5 BRAF V600E
黑色素瘤 SK-MEL-28 -70.1 BRAF V600E
结肠癌 HT29 -67.1 BRAF V600E
白血病 K-562 -61.5
黑色素瘤 UACC-257 -61.2 BRAF V600E
结肠癌 HCC-2998 -51.3
乳腺癌 MDA-MB-468 -43.8
乳腺癌 MCF7 -42.7
白血病 HL-60(TB) -40.7 NRAS p.Q61L
乳腺癌 MDA-MB-231/ATCC -40.5 BRAF G464V KRAS G13D
实施例4-DGD1202在KRAS突变胰腺癌中的评估
进行了一项研究，以评估DGD1202在KRAS G12D驱动的胰腺肿瘤模型中的功效。
更具体地，6周大的KC小鼠通过口服管饲法(30mg/kg体重，每天)用DGD1202治疗5周。与未接受DGD1202的对照小鼠相比，观察到了对PanIn(胰腺上皮内瘤变)水平的最终影响。在第11周处死所有小鼠并对PanIn的影响进行评分，如图4所示。用DGD1202治疗的小鼠表现出显著降低的PanIn(一种胰管损伤)发生倾向。
这些数据表明，DGD1202在治疗突变KRAS驱动的胰腺癌方面表现出了出人意料的功效。
实施例5-DGD1202在EGFR突变肺癌中的评估
进行了一项研究，以评估DGD1202在突变EGFR驱动的肺癌模型中的功效(图5)。
简而言之，携带局部晚期NCI-H1975-AZR(奥希替尼耐药性)异种移植物的SCID小鼠每天接受DGD1202(75mg/kg)口服管饲治疗，持续两周。一周至少3次使用卡尺测量肿瘤体积。DGD1202治疗对EGFR表达的影响在治疗开始3天后通过IHC染色确定。
图5中示出的数据表明，DGD1202在治疗对奥希替尼耐药的突变EGFR驱动的肺癌方面有着出人意料的功效表现。
实施例6-DGD1202在基因工程KRAS-LSL-G12D小鼠肺癌模型中的评估
评估了DGD1202治疗对KRAS突变肺肿瘤的发生和进展的疗效。使用了基因工程KRAS-LSL-G12D小鼠肺癌模型。该小鼠携带后跟KRAS G12D点突变等位基因的Lox-Stop-Lox(LSL)序列。肿瘤发生是通过鼻内递送腺病毒-Cre颗粒(1.5x10e7pfu)而启动的，该颗粒转导肺上皮细胞以表达Cre重组酶，后者删除LSL盒并允许突变KRAS致癌蛋白的表达。这些小鼠在6至8周龄时表现出肺部增生，在12周龄时表现出腺瘤。
病毒递送后八周，按照周一至周五的时间表，用媒介物或DGD1202以30mg/kg口服管饲法对小鼠进行治疗，持续4周。当小鼠20周大时，收获肺部并对H&E切片进行形态学评估。记录肺部损伤的组织病理学谱，并以双盲方式记录肺泡或支气管增生、增生模式、腺瘤、局部异型增生、支气管发育不良、腺瘤和非典型腺瘤样增生。对两个治疗组的每个样本中每个肺叶的肺损伤百分比和肺损伤总面积进行评分，并示于图6中。配对t检验显示：2个队列之间的差异趋于显着性(p＝0.0577)。
其他实施例
本说明书中公开的所有特征可以以任意组合进行组合。本说明书中公开的每个特征都可以由用于相同、等效或类似目的的替代特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是等效或相似特征的通用系列的示例。
此外，通过以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本公开的本质特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本公开作出各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其他实施例也在权利要求范围内。

Claims (35)

1.一种治疗以至少KRAS突变的表达为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药其量足以改变由所述KRAS突变引起的KRAS或cMet活性的治疗剂，其中所述治疗剂是以下式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药：
Figure FDA0003515183540000011
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是KRAS驱动的癌症。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌和肺癌。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于表达：选自G12D、G12V和G13D的至少一种KRAS突变；以及任选地选自L858R、T790M、C797S、S768I、del Exon19及其组合的EGFR突变。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述KRAS突变是G12D或G13D。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述EGFR突变是L858R或T790M。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述治疗剂以足以改变所述KRAS活性的量给药。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症对EGFR抑制剂具有耐药性。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗或奥希替尼。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述治疗剂降解EGFR。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗剂阻断EGFR二聚化。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述癌症是KRAS驱动的癌症。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、头颈癌和肺癌。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述癌症的特征在于表达：选自G12D、G12V和G13D的至少一种KRAS突变；以及任选地选自L858R、T790M、C797S、S768I、del Exon 19及其组合的EGFR突变。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述KRAS突变是G12D或G13D。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述EGFR突变是L858R或T790M。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述治疗剂以1至500mg/kg的剂量给药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述治疗剂以20至40mg/kg的剂量给药。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是口服给药。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对EGFR抑制剂具有耐药性，并且特征在于表达：选自G12D、G12V和G13D的至少一种KRAS突变；以及任选地选自L858R、T790M、C797S及其组合的EGFR突变。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是KRAS驱动的癌症，并且所述治疗剂以1至500mg/kg的剂量口服给药。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌和肺癌，并且所述治疗剂以20至40mg/kg的剂量口服给药。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述治疗剂为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中KRAS水干的方法，所述方法包括使所述细胞与其量有效降解所述细胞中EGFR活性的化合物接触，其中所述化合物是以下式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003515183540000021
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述细胞的特征在于表达：选自G12D、G12V和G13D的至少一种KRAS突变；以及任选地选自L858R、T790M、C797S、S768I、del Exon 19及其组合的EGFR突变。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述KRAS突变是G12D或G13D。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述EGFR突变是L858R或T790M。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述化合物降解EGFR。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述化合物阻断EGFR二聚化。
30.一种改变以至少KRAS突变的表达为特征的细胞中cMet水平的方法，所述方法包括使所述细胞与其量有效降解所述细胞中EGFR活性的化合物接触，其中所述化合物是以下式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003515183540000031
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述细胞的特征在于表达：选自G12D、G12V和G13D的至少一种KRAS突变；以及任选地选自L858R、T790M、C797S、S768I、del Exon 19及其组合的EGFR突变。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述KRAS突变是G12D或G13D。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述EGFR突变是L858R或T790M。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述化合物降解EGFR。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述化合物阻断EGFR二聚化。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
JP2022517222A (ja) 2019-01-10 2022-03-07 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
JP2022546043A (ja) 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
CA3152025A1 (en) 2019-09-24 2021-04-01 David BRIERE Combination therapies
EP4076418A4 (en) 2019-12-20 2024-01-24 Mirati Therapeutics Inc SOS1 INHIBITORS
KR20230016158A (ko) * 2021-07-22 2023-02-01 국립암센터 Kras 돌연변이 특이적 저해제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130237535A1 (en) * 2010-11-08 2013-09-12 Nicholas D. Adams Fatty acid synthase inhibitors
WO2014176475A2 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Egfr inhibitors and uses thereof
US20150197814A1 (en) * 2005-06-28 2015-07-16 Genentech, Inc. Egfr and kras mutations
CN111886009A (zh) * 2018-02-23 2020-11-03 密歇根大学董事会 Egfr二聚体干扰物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466468A (en) 1990-04-03 1995-11-14 Ciba-Geigy Corporation Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids
WO2010114922A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer having an aberrant egfr or kras genotype
WO2013067036A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150197814A1 (en) * 2005-06-28 2015-07-16 Genentech, Inc. Egfr and kras mutations
US20130237535A1 (en) * 2010-11-08 2013-09-12 Nicholas D. Adams Fatty acid synthase inhibitors
WO2014176475A2 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Egfr inhibitors and uses thereof
CN111886009A (zh) * 2018-02-23 2020-11-03 密歇根大学董事会 Egfr二聚体干扰物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FAST FORWARD MEDICAL INNOVATION: "Potential New Treatment in EGFR-TKI Resistant Cancer", pages 1 - 2, Retrieved from the Internet <URL:https://innovation.medicine.umich.edu/wp-content/uploads/2019/03/MTRAC_Nyati-green_R3.pdf> *

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