CN114276258B - 一种新型手性四氢萘胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式Ⅱ的化合物及其制备方法及其作为中间体制备治疗帕金森药物的工艺。本发明的显著优势为，合成原料廉价易得，反应条件温和，收率高，光学纯度高，操作安全，对环境污染小，更适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及了式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备罗替高汀药物中的应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson's disease，简称PD)是一种影响中枢神经系统的慢性神经退化疾病，主要影响运动神经系统。治疗运动症状的药物包含L-多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶抑制剂等。罗替高汀(Rotigotine)为多巴胺受体激动剂，它们不仅对早期患者很有用，也可能可以控制严重患者断电状态下的病情。
罗替高汀是由德国施瓦茨公司(SchwarzBiosciences)研制的一种用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的药物，化学名称为(-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5-羟基-1，2，3，4-四氢萘，商品名为Neupro，其结构式如下：
目前，对于罗替高汀的制备方法有很多报道，普遍以5-甲氧基-2-萘满酮为原料合成，通过酶催化或手性拆分方法制备，该类方法中酶催化不利于工业化生产，手性拆分收率低，光学纯度不高导致生产成本高昂，不利于工业化生产高光学纯度和高收率的罗替高汀。
发明内容
本发明公开了一种式Ⅱ化合物，具有如下结构：
其中，Ar选自苯基、苯基衍生物、萘基、萘基衍生物。
优选地，所述化合物Ⅱ的Ar为苯基。
本发明还公开了所述式Ⅱ化合物的制备方法，制备方法为：5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇进行加成-消去反应，生成式Ⅰ所示的混合物；式Ⅰ混合物在还原剂的作用下进行还原反应，生成式Ⅱ所示化合物：
优选地，手性的芳香基氨基醇选自L-苯甘氨醇、(S)-2-氨基-(萘-1-基)乙醇。
更优选地，手性的芳香基氨基醇为L-苯甘氨醇。
优选地，5-甲氧基-2-萘满酮与手性芳香基氨基醇的摩尔比为1:0.8～5。
更优选地，5-甲氧基-2-萘满酮与手性芳香基氨基醇的摩尔比为1:0.9～1.5。
优选地，所述还原剂选自NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN。
更优选地，所述还原剂为NaBH4。
优选地，5-甲氧基-2-萘满酮与还原剂的摩尔比为1:0.5～5。
更优选地，5-甲氧基-2-萘满酮与还原剂的摩尔比为1:1.0～1.2。
优选地，还原反应的温度为-80℃～30℃。
更优选地，还原反应的温度为-30～-20℃。
本发明还公开了式Ⅲ化合物，具有如下结构：
其中，Ar选自苯基、苯基衍生物、萘基、萘基衍生物。
优选地，所述化合物Ⅲ的Ar为苯基。
本发明还公开了所述式Ⅲ化合物的制备方法，制备方法为：式Ⅱ与正丙醛在还原剂下发生还原胺化反应即得。
优选地；所述还原剂为NaBH(OAc)3。
优选地，所述还原胺化反应温度为0-30℃。
更优选地，所述还原胺化反应温度为20-30℃。
本发明还公开了一种以式III化合物结构为中间体合成罗替高汀的制备工艺，具有如下步骤：
步骤1、式Ⅲ中间体在氢化试剂作用下，加氢脱除2-苯乙醇制得中间体Ⅳ；
步骤2、中间体Ⅳ脱甲基反应制得中间体Ⅴ；
步骤3、中间体Ⅴ与中间体Ⅵ在碱性条件下发生亲核取代反应制得罗替高汀粗品，该粗品再经成盐，获得中间体Ⅶ；
步骤4、中间体Ⅶ经游离后，即可获得罗替高汀成品。
优选地，所述式III化合物由式Ⅱ化合物与正丙醛在还原剂下发生还原胺化反应制得。
更优选地，5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇进行加成-消去反应，生成式Ⅰ所示混合物，式Ⅰ混合物在还原剂的作用下进行还原反应，生成式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ化合物与正丙醛在还原剂下发生还原胺化反应制得式III化合物。
优选地，所述氢化试剂选自钯碳、氢氧化钯或醋酸钯。
更优选地，所述氢化试剂为钯碳。
优选地，步骤2中脱甲基反应试剂为氢溴酸或三溴化硼。
更优选地，步骤2中脱甲基反应试剂为氢溴酸。
优选地，中间体Ⅶ为氢溴酸盐。
本发明还公开了一种以式II化合物结构为中间体合成罗替高汀的制备工艺，具有如下步骤：
步骤1、式Ⅱ化合物与丙醛在还原剂下发生还原胺化反应制得式Ⅲ中间体；
步骤2、式Ⅲ中间体在氢化试剂作用下，加氢脱除2-苯乙醇制得中间体Ⅳ；
步骤3、中间体Ⅳ脱甲基反应制得中间体Ⅴ；
步骤4、中间体Ⅴ与中间体Ⅵ在碱性条件下发生亲核取代反应制得罗替高汀粗品，该粗品再经成盐，获得中间体Ⅶ；
步骤5、中间体Ⅶ经游离后，即可获得罗替高汀成品。
优选地，所述氢化试剂选自钯碳、氢氧化钯或醋酸钯。
更优选地，所述氢化试剂为钯碳。
优选地，步骤2中脱甲基反应试剂为氢溴酸或三溴化硼。
更优选地，步骤2中脱甲基反应试剂为氢溴酸。
优选地，中间体Ⅶ为氢溴酸盐。
优选地，本发明公开一种罗替高汀的制备工艺如下：
由市售的5-甲氧基-2-萘满酮与市售的手性芳香基氨基醇进行加成-消去反应，生成式Ⅰ所示化合物的混合物；式Ⅰ化合物在选自还原剂NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN的作用下，在选自还原反应温度为-80℃～40℃进行还原反应，即可得高光学纯度的式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ化合物与丙醛在还原剂NaBH(OAc)3下发生还原胺化反应制得式Ⅲ中间体；式Ⅲ中间体在钯碳或氢氧化钯或醋酸钯催化剂下，加氢脱除2-苯乙醇制得中间体Ⅳ；中间体Ⅳ在氢溴酸或三溴化硼条件下脱甲基，制得中间体Ⅴ；中间体Ⅴ与中间体Ⅵ在碱性条件下发生亲核取代反应制得罗替高汀粗品，该粗品再经成盐，获得中间体Ⅶ；中间体Ⅶ经游离后，即可获得罗替高汀成品。
更优选地，本发明所述罗替高汀的制备工艺经优化并进行小试放大后的工艺如下：
由市售的5-甲氧基-2-萘满酮与L-苯甘氨醇进行加成-消去反应，生成式Ⅰ所示化合物的混合物；式Ⅰ化合物在还原剂NaBH4、温度为-30℃～20℃进行还原反应，即可得高光学纯度的式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ化合物与丙醛在还原剂NaBH(OAc)3下发生还原胺化反应制得式Ⅲ中间体；式Ⅲ中间体在钯碳催化剂下，加氢脱除2-苯乙醇制得中间体Ⅳ；中间体Ⅳ在氢溴酸条件下脱甲基制得中间体Ⅴ；中间体Ⅴ与中间体Ⅵ在碱性条件下发生亲核取代反应制得罗替高汀粗品，该粗品再经成盐，获得中间体Ⅶ；中间体Ⅶ经游离后，即可获得罗替高汀成品。此制备工艺以5-甲氧基-2-萘满酮为原料制备罗替高汀总收率可达58.2％。
本发明的有益技术效果是：
本发明采用廉价易得的原料，以手性诱导方法得到罗替高汀式Ⅱ中间体，可实现工业化大规模生产；
本发明罗替高汀制备过程反应条件温和，收率高，质量可控，操作安全，对环境污染小，更适合工业化大规模生产；
本发明以5-甲氧基-2-萘满酮为原料制备罗替高汀总收率可达58.2％，成品ee值达100％，光学纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
式Ⅱ-1：化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)-2-苯乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮80g、L-苯甘氨醇(74.8g，1.2eq.)和甲苯1000ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和400mL无水乙醇，搅拌下降至内温达-30～-20℃，开始分批向里加入(20.7g，1.2eq)硼氢化钠，于-30～-20℃下反应4小时，HPLC监控反应完全后(反应液ee值达到92％)，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到119.1g类白色固体，收率88.2％，ee值为99.0％，即式Ⅱ-1化合物。所得固体经核磁共振与质谱检测。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.19-7.39ppm(5H)，6.54-7.03ppm(3H)，4.86-4.87ppm(1H)，3.89-3.91ppm(1H)，3.70-3.71ppm(3H)，3.26-3.46ppm(2H)，2.68-2.74ppm(2H)，2.61-2.64ppm(1H)，2.33-2.50ppm(2H)，2.11ppm(1H)，1.95-1.98ppm(1H)，1.52-1.56ppm(1H)。
EIMS m/z 298.2([M+H]+)。
(乙醇，c＝0.374)。
实施例2
式Ⅱ-2：化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-2-(萘-1-基)乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮20g、(S)-2-氨基-(萘-1-基)乙醇(25.5g，1.2eq.)和甲苯250ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和100mL无水乙醇，搅拌下降至内温达-30～-20℃，开始分批向里加入(5.2g，1.2eq)硼氢化钠，于-30～-20℃下反应，HPLC监控反应，5-甲氧基-2-萘满酮转化率为87％，反应液ee值达到94％，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到28.3g灰色固体，收率71.7％，ee值为99.2％，即式Ⅱ-2化合物。所得Ⅱ-2化合物经核磁共振与质谱确认。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20ppm(1H)，8.04(1H)，8.00(1H)，7.39-7.56ppm(3H),7.02ppm(1H)，6.91(1H)，6.34-6.59ppm(2H)，4.05ppm(1H)，3.89ppm(3H)，3.59-3.63ppm(2H)，3.33-3.70ppm(1H)，2.71-3.03ppm(6H)，2.06ppm(1H)，1.80-1.87ppm(1H)，1.51-1.57ppm(1H)。
EIMS m/z 348.4([M+H]+)。
实施例3
式Ⅱ-1化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)-2-苯乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮50g、L-苯甘氨醇(194.8g，5.0eq.)和甲苯500ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和250mL无水乙醇，搅拌下降至内温达-80～-70℃，开始分批向里加入(54.0g，5.0eq)硼氢化钠，于-80～-70℃下反应4小时，HPLC监控反应完全后，反应液ee值达到93％，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到74.6g类白色固体，收率88.4％，即式Ⅱ-1化合物。核磁与质谱数据和实施例1一致。
实施例4
式Ⅱ-1化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)-2-苯乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮50g、L-苯甘氨醇(97.4g，2.5eq.)和甲苯500ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和250mL无水乙醇，搅拌下降至内温达-30～-20℃，开始分批向里加入(150.4g，2.5eq)三乙酰氧基硼氢化钠，于-30～-20℃下反应4小时，HPLC监控反应完全后，反应液ee值达到74％，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到58.6g类白色固体，收率69.5％，即式Ⅱ-1化合物。核磁与质谱数据和实施例1一致。
实施例5
式Ⅱ-1化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)-2-苯乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮80g、L-苯甘氨醇(124.6g，2.0eq.)和甲苯400ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和400mL无水乙醇，搅拌下控制内温20～30℃，开始分批向里加入(142.7g，5.0eq)氰基硼氢化钠，于20～30℃下反应4小时，HPLC监控反应完全后，反应液ee值达到33％，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到69.5g类白色固体，收率51.5％，即式Ⅱ-1化合物。核磁与质谱数据和实施例1一致。
实施例6
式Ⅱ-1化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)-2-苯乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮30g、L-苯甘氨醇(18.7g，0.8eq.)和甲苯300ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和300mL无水乙醇，搅拌下控制内温20～30℃，开始分批向里加入(3.2g，0.5eq)硼氢化钠，于20～30℃下反应4小时，HPLC监控反应完全后，反应液ee值达到42％，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到27.7g类白色固体，收率54.7％，即式Ⅱ-1化合物。核磁与质谱数据和实施例1一致。
实施例7
式Ⅱ-1化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)-2-苯乙醇制备：
向反应瓶中加入5-甲氧基-2-萘满酮40g、L-苯甘氨醇(46.7g，1.5eq.)和甲苯400ml，在氮气保护下，搅拌加热至回流并分水，TLC显示反应完全，反应液减压浓缩至干，得油状物，即式I混合物。所得式I混合物和300mL无水甲醇，搅拌下降至内温达-10～0℃，开始分批向里加入(17.3g，2.0eq)硼氢化钠，于-10～0℃下反应4小时，HPLC监控反应完全后，反应液ee值达到87％，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将反应物浓缩干后，加入水和乙酸乙酯，搅拌下用稀氢氧化钠调溶液的pH为8～9，分层，水层再用乙酸乙酯提取一次。合并有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩至干后，用乙酸乙酯精制得到49.6g类白色固体，收率73.5％，即式Ⅱ-1化合物。核磁与质谱数据和实施例1一致。
实施例8
式Ⅲ化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)(正丙基)氨基)-2-苯乙醇制备：
反应瓶中依次加入50g的式Ⅱ-1化合物、加入35mL四氢呋喃搅拌溶清，降温至0-10℃，加入(11.7g，1.2eq.)正丙醛，分批次加入(89.1g，2.5eq.)三乙酰氧基硼氢化钠。加毕，室温反应至HPLC监控式Ⅱ化合物反应完全，浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相浓缩至干，即得式Ⅲ油状物71.6g，直接用于下一步。经核磁共振检测，其结构与式Ⅲ化合物结构一致。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.17-7.40ppm(5H)，6.54-7.05ppm(3H)，3.85-3.89ppm(1H)，3.70-3.71ppm(3H)，3.16-3.46ppm(2H)，2.66-3.04ppm(5H)，2.33-2.50ppm(2H)，2.21ppm(1H)，1.59-1.98ppm(2H)，1.41-1.44ppm(2H)，0.86-0.89ppm(3H)。
EIMS m/z 340.2([M+H]+)。
实施例9
式Ⅲ化合物(S)-2-(((S)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)(正丙基)氨基)-2-苯乙醇制备：
反应瓶中依次加入50g的式Ⅱ-1化合物、加入35mL四氢呋喃搅拌溶清，降温至20-30℃，加入(11.7g，1.2eq.)正丙醛，分批次加入(89.1g，2.5eq.)三乙酰氧基硼氢化钠。加毕，室温反应，HPLC监控，式Ⅱ化合物反应完全，浓缩至干，加入乙酸乙酯和水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相浓缩至干，即得式Ⅲ油状物78.2g，直接用于下一步。经核磁共振检测，其结构与实施例8式Ⅲ化合物一致。
实施例10
式Ⅳ化合物制备
向实施例9所得式Ⅲ化合物的油状物中加入乙醇搅拌20min溶解后转移至氢化反应釜，加入5％Pd/C(4％w/w)。搅拌下，氮气置换3次，接着氢气置换3次，开始氢化，氢化过程反应温度范围控制在T内＝20±5℃，反应体系压力维持范围在0.02～0.10Mpa，室温反应至TLC监控式Ⅲ化合物反应完全。反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，室温下，向滤液中滴加浓盐酸，大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得到39.6g得白色固体即式Ⅳ化合物，收率92.1％(从式Ⅱ-1化合物到式Ⅳ化合物两步总收率)。
实施例11
式Ⅳ化合物制备
向向实施例9所得式Ⅲ化合物的油状物中加入乙醇搅拌20min溶解后转移至氢化反应釜，加入10％Pd(OH)2/C(4％w/w)。搅拌下，氮气置换3次，接着氢气置换3次，开始氢化，氢化过程反应温度范围控制在T内＝20±5℃，反应体系压力维持范围在0.02～0.10Mpa，室温反应至TLC监控式Ⅲ化合物反应完全。反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，室温下，向滤液中滴加浓盐酸，大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得到39.4g得白色固体即式Ⅳ化合物，收率91.5％(从式Ⅱ-1化合物到式Ⅳ化合物两步总收率)。
实施例12
式Ⅴ化合物制备
将式Ⅳ化合物(400g)加入到10L反应瓶中，依次加入冰醋酸(2.0L)，然后加入48％的氢溴酸水溶液(2.4kg)，升温至回流反应至HPLC监控式Ⅳ化合物反应完全。降温析出大量白色固体，过滤，并用乙酸乙酯(500ml)淋洗滤饼，抽干至基本无液体滴出，滤饼转入真空减压干燥8h，收料得455.7g白色粉末状固体，即式Ⅴ化合物氢溴酸盐，收率87.3％。
实施例13
式Ⅶ化合物制备
游离：将式Ⅴ化合物100g加入到甲苯200ml和水720ml的混合体系中，加入碳酸钠搅拌至体系中固体溶解后，水相pH＝8.0～9.0，分层，水相用甲苯萃取，合并有机相浓缩后的油状物即为游离的式Ⅴ化合物，直接投入下一步。
取代反应：向反应器中加入上述游离的式Ⅴ化合物、Ⅵ(227g)、碳酸钠(56g)和二甲苯(594g)，升温至回流反应，HPLC监控至式Ⅳ化合物反应完全。体系降温至50℃，加入水(650ml)搅拌，加入盐酸水溶液调pH＝8-9，分液，有机相用水洗(650ml)。有机相浓缩至干，获取油状物为罗替高汀粗品。将上述罗替高汀粗品油状物溶于乙酸乙酯(500ml)中，室温搅拌下，滴加48％的氢溴酸水溶液(106g)，体系逐渐析出固体，室温下搅拌2h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼。所得滤饼减压干燥后，获得罗替高汀氢溴酸盐118.8g，为白色粉末状固体，收率86.0％。
实施例14
罗替高汀的制备
将Ⅶ氢溴酸盐(100g)加到乙酸乙酯(600ml)中，加入氨水(44ml)，室温20～30℃下搅拌至体系中固体溶解后，加入纯化水静置分液，有机相用纯化水洗涤(400ml)，有机相浓缩至干，加入无水乙醇加热溶清后，降至室温25±5℃析晶18h。过滤，并用冷的无水乙醇淋洗滤饼。所得滤饼于60℃减压干燥后，获得罗替高汀氢68.1g，为白色粉末状固体，收率95.4％，ee值为100％，纯度≥99.9％。
实施例15
罗替高汀的制备工艺
1、依照实施例1所述方法制得式II化合物；
2、依照实施例9所述方法制得式Ⅲ化合物；
3、依照实施例10所述方法制得式Ⅳ化合物；
4、依照实施例12所述方法制得式Ⅴ化合物；
5、依照实施例13所述方法制得式Ⅶ化合物。
此制备工艺以5-甲氧基-2-萘满酮为原料制备罗替高汀总收率可达58.2％。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。
Claims (14)
1.一种中间体化合物，具有如式Ⅱ所示结构：
其中，Ar为苯基。
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法为：5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇进行加成-消去反应，生成式Ⅰ所示混合物；式Ⅰ混合物在还原剂的作用下进行还原反应，生成式Ⅱ所示化合物；
其中，Ar为苯基；
所述手性的芳香基氨基醇选自L-苯甘氨醇；
所述5-甲氧基-2-萘满酮与还原剂的摩尔比为1:1.2～5；所述还原剂为NaBH4；
所述还原反应的反应温度为-80℃～-20℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇的摩尔比为1:0.8～5。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇的摩尔比为1:0.9～1.5。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇的摩尔比为-30～-20℃。
6.一种中间体化合物，具有如式Ⅲ所示结构：
其中，Ar为苯基。
7.一种如权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：由式Ⅱ化合物与正丙醛在还原剂下发生还原胺化反应制得；所述还原剂为NaBH(OAc)3；所述还原胺化反应温度为0-30℃；
其中，Ar为苯基。
8.如权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应温度为20-30℃。
9.如权利要求7所述式III化合物为中间体合成罗替高汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、式Ⅲ中间体在氢化试剂作用下，加氢脱除2-苯乙醇制得中间体Ⅳ；
步骤2、中间体Ⅳ脱甲基反应制得中间体Ⅴ；
步骤3、中间体Ⅴ与中间体Ⅵ在碱性条件下发生亲核取代反应制得罗替高汀粗品，该粗品再经成盐，获得中间体Ⅶ，中间体Ⅶ为氢溴酸盐；
步骤4、中间体Ⅶ经游离后，即可获得罗替高汀成品。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1中式III化合物的制备方法为：5-甲氧基-2-萘满酮与手性的芳香基氨基醇进行加成-消去反应，生成式Ⅰ所示混合物，式Ⅰ混合物在还原剂的作用下进行还原反应生成式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物与正丙醛在还原剂下发生还原胺化反应制得；
11.如权利要求1所述式II化合物为中间体合成罗替高汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、式Ⅱ化合物与丙醛在还原剂下发生还原胺化反应制得式Ⅲ中间体；
步骤2、式Ⅲ中间体在氢化试剂作用下，加氢脱除2-苯乙醇制得中间体Ⅳ；
步骤3、中间体Ⅳ脱甲基反应制得中间体Ⅴ；
步骤4、中间体Ⅴ与中间体Ⅵ在碱性条件下发生亲核取代反应制得罗替高汀粗品，该粗品再经成盐，获得中间体Ⅶ，中间体Ⅶ为氢溴酸盐；
步骤5、中间体Ⅶ经游离后，即可获得罗替高汀成品。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述氢化试剂选自钯碳、氢氧化钯或醋酸钯；脱甲基反应试剂为氢溴酸或三溴化硼；中间体Ⅶ为氢溴酸盐。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述氢化试剂为钯碳。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述脱甲基反应试剂为氢溴酸。
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| GR01 | Patent grant | ||
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