CN114262294A - 一种苯基异喹啉生物碱化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN114262294A CN202210013588.9A CN202210013588A CN114262294A CN 114262294 A CN114262294 A CN 114262294A CN 202210013588 A CN202210013588 A CN 202210013588A CN 114262294 A CN114262294 A CN 114262294A
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Abstract

本发明提供了一种式I所示的新的苯基异喹啉生物碱化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物；其可以是从附子中分离提取得到，或根据化学领域常规的合成方法制备而成。本发明化合物具有良好的心肌保护效果，为临床上制备心肌保护药物提供了一种新的选择。
Figure DDA0003458813760000011

Description

一种苯基异喹啉生物碱化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种苯基异喹啉生物碱化合物及其制备方法与应用。
背景技术
心肌损伤可由心源性因素如急性心肌梗死、心肌炎等诱发，或部分非心源性因素如重症感染、严重肾功能不足等诱发，心肌损伤往往会进一步引起心力衰竭(Heartfailure，HF)，损害心室填充或排出血液的能力，引起机体器官、组织灌注不足。心力衰竭具有高发病率、高死亡率及无法彻底根治的特点，造成了巨大的医疗负担，是一个重大的公共卫生问题。尽管ACE抑制剂、β受体阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂是初步治疗的选择，但仍没有达到预期的目标，并具有显著的副作用。近年来，随着国内外对附子中有效成分及作用机制的深入研究，越来越多的资料表明附子中的生物碱成分对心力衰竭具有显著治疗作用，为心力衰竭该系列心血管系统疾病的防治提供了新的选择。
附子为毛茛科乌头(Aconitum carmichaelii Debx.)的子根加工品，其药用历史悠久，与人参、大黄、熟地一同被列为“药中四维”，有回阳救逆，补火助阳和散寒止痛的功效，用于治疗亡阳、阳虚、寒痹等病症，被《神农本草经读》誉为“回阳救逆第一品药”。现代药理研究发现附子对治疗低血压、冠心病、急性心肌梗死、慢性心力衰竭等有明显的作用，对多种急、重症疗效独特。植物化学研究表明，附子中含有大量的二萜类生物碱成分，其他成分如黄酮类及其苷类、甾体、核苷、酰胺、附子苷、多糖、脂肪酸等其他类型成分也有报道，但其中对心血管系统疾病的治疗有主要药理活性成分尚不明晰。
因此，从附子药材中分离提取具有心肌保护作用的化合物，拓宽临床用药选择，具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从附子中分离提取得到的一种新的苯基异喹啉生物碱化合物，具有心肌保护作用。
本发明提供了式I所示化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure BDA0003458813740000011
其中，
Figure BDA0003458813740000022
R1为-H、-OH、-OCH3、-COOH或＝O；
-R2为-H、-OH、-OCH3或-COOH；
-R3、-R4、-R5、-R6分别独立选自-O(CH2)nCH3，n为0～5的整数。
进一步地，上述
Figure BDA0003458813740000023
R1为＝O。
进一步地，上述-R2为-COOH。
进一步地，上述-R3、-R4、-R5、-R6为-OCH3。
更进一步地，上述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0003458813740000021
进一步地，上述式II所示化合物是从附子中分离提取所得。
本发明提供了一种制备上述的式II所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、取生附片饮片，加入4～8倍体积的0.05～0.15mol/L的盐酸水溶液煎煮提取2～4次，提取时间2～4小时，以40％～60％乙醇沉淀，离心得上清液，减压浓缩上清液得到粗浸膏；
b、取步骤a所得浸膏，加水稀释后，采用大孔吸附树脂柱色谱，依次用水、10％v/v乙醇、30％v/v乙醇、50％v/v乙醇、70％v/v乙醇、90％v/v乙醇为洗脱液进行梯度洗脱，回收溶剂得到各洗脱部位；
c、取步骤b所得50％乙醇部位，采用硅胶色谱柱，依次用二氯甲烷、二氯甲烷：甲醇体积比90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90的混合液、甲醇为洗脱剂梯度洗脱；根据薄层色谱法合并相似组分，回收溶剂，得到11个组分；
d、取步骤c所得的二氯甲烷：甲醇体积比60:40洗脱部分，进一步采用硅胶色谱柱，依次用二氯甲烷：甲醇体积比50:1、25:1、12:1、6:1、3:1、甲醇为洗脱剂梯度洗脱，得到5个亚组分；
e、取步骤d所得的二氯甲烷：甲醇体积比12:1的洗脱部分，经制备薄层色谱分离，展开剂为二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，展开后薄层板上得到3个条带，对应3个亚组分；
f、取步骤e所得薄层板上距离展开原点最远的条带对应的亚组分，经反相半制备高效液相色谱纯化，流动相为甲醇和水的混合液，所述混合液中甲醇的体积分数为35％～40％，即得式II所示化合物。
进一步地，步骤a为取生附片饮片，加入6倍体积的0.1mol/L的盐酸水溶液煎煮提取3次，提取时间3小时，以50％乙醇沉淀，离心得上清液，减压浓缩上清液得到粗浸膏；
步骤b所述梯度洗脱的条件如下：
Figure BDA0003458813740000031
步骤c所述梯度洗脱的条件如下：
Figure BDA0003458813740000032
步骤d所述梯度洗脱的条件如下：
Figure BDA0003458813740000033
Figure BDA0003458813740000041
步骤e所述制备薄层色谱展开的条件如下：
Figure BDA0003458813740000042
步骤f所述甲醇和水的混合液中，甲醇的体积分数为38％。
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备心肌保护药物中的应用；优选地，所述心肌保护药物是预防和/或治疗心肌细胞损伤的药物，更优选地，所述药物是防和/或治疗化疗药物(如阿霉素等)诱导的心肌细胞损伤的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂，优选地，所述制剂为液体制剂，所述液体制剂中，活性成分的浓度不低于50μM。
本发明的有益效果：本发明提供从附子中分离提取得到了一种新的苯基异喹啉生物碱化合物，具有良好的心肌保护效果，为临床上筛选和/或制备心肌保护药物提供了一种新的选择。
本发明提供的式II化合物的制备方法是从附子中分离提取的方法，但需要说明的是，在本发明已经公开该化合物的结构的基础上，本领域技术人员也可以按照化学领域常规的合成方法合成得到本发明化合物。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物高分辨电喷雾电离质谱(HRESIMS)谱图。
图2为本发明化合物的红外光谱图。
图3为本发明化合物的1H NMR谱图。
图4为本发明化合物的13C NMR谱图。
图5为本发明化合物的edit-HSQC谱图。
图6为本发明化合物的1H-1H COSY和关键HMBC信号
图7为本发明化合物的实验ECD和计算ECD谱图。
图8为不同浓度本发明化合物对心肌细胞的保护率(图中#代表与control组相比具有显著差异(p<0.05),##代表与control组相比具有极显著差异(p<0.01)；*代表与阿霉素模型组相比具有显著差异(p<0.05))。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物的制备
(1)实验材料：
①药材
生附片饮片(共58kg)购自江油中坝附子科技发展有限公司(批号：160701)，经成都中医药大学高继海老师鉴定为毛茛科植物乌头Aconitumcarmichaelii Debx.的子根加工品。
②试剂和填料
Rudolph AutopolⅠ高精度旋光仪(美国鲁道夫公司)
Agilent cary 600FT-IR红外光谱仪(美国安捷伦公司)
Applied photophysics圆二色谱仪(英国应用光物理公司)
Bruker AVIII HD 600核磁共振仪(美国布鲁克公司)
Waters Synapt G2 Tof-HDMS质谱仪(美国沃特世公司)
RE-2000A旋转蒸发仪(上海亚荣仪器生化厂)
硅胶G(青岛海洋化工厂)
GF254硅胶制备薄层板(烟台江友硅胶开发有限公司)
D101大孔树脂(安徽三星树脂科技有限公司)
Agilent 1220、1100高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)
Agilent C18(4.6×100mm,3.5μm)，
Figure BDA0003458813740000051
XB-C18(250×9.4mm,5μm)
其他试剂如无说明均为分析纯，成都科隆化学品有限公司。
(2)成分的分离纯化：
①生附片饮片58kg，用0.1mol/L盐酸水溶液提取3次(3×348L)，每次3h，合并浓缩提取液，并经50％乙醇水溶液沉淀，沉淀后的上清液减压浓缩得到粗浸膏(9.8kg)。
②取所得粗浸膏，采用大孔吸附树脂柱色谱，依次以水、10％乙醇、30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、90％乙醇为洗脱剂进行梯度洗脱(见表1)，得到50％乙醇时的组分C；所得组分C上硅胶柱色谱，依次以二氯甲烷:甲醇＝100:0、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100为洗脱剂进行梯度洗脱(见表2)，根据薄层色谱检视，合并相似组分，得到11个组分C1～C11(100:0(C1)、90:10(C2)、80:20(C3)、70:30(C4)、60:40(C5)、50:50(C6)、40:60(C7)、30:70(C8)、20:80(C9)、10:90(C10)、0:100(C11))。
③取得到的组分C5(二氯甲烷：甲醇＝60：40)经硅胶柱色谱，以CH2Cl2/MeOH(50:1-0:1)(见表3)，根据薄层色谱法合并相似组分，回收溶剂，得到5个亚组分C5-1～C5-5(50:1(C5-1)、25:1(C5-2)、12:1(C5-3)、6:1(C5-4)、3:1(C5-5))；组分C5-3(二氯甲烷：甲醇＝12：1)经制备薄层色谱分离(二氯甲烷-甲醇-氨水＝15：1：0.1)(见表4)，得到3个亚组分C5-3-1～C5-3-3；具体为展开后得到的薄层板上从上到下显现出3个条带，从上到下分别命名为C5-3-1、C5-3-2和C5-3-3；取亚组分C5-3-1(展开位置距离原点最远的一个条带)经反相半制备高效液相色谱(38％甲醇-水)得到目标化合物。
表1大孔吸附树脂柱色谱的洗脱条件
Figure BDA0003458813740000061
表2硅胶柱色谱的洗脱条件
Figure BDA0003458813740000062
Figure BDA0003458813740000071
表3硅胶柱色谱的洗脱条件
Figure BDA0003458813740000072
表4薄层色谱的展开条件
Figure BDA0003458813740000073
(4)目标化合物的鉴定：
白色粉末；薄层色谱254nm有暗斑，碘化铋钾显橘红色；由HRESIMS m/z 410.1210[M+Na]+可确定分子式为C20H21NO7(calcd for C20H21NO7Na,410.1216)，具有11个不饱和度(图1)；
Figure BDA0003458813740000074
红外光谱中(图2)可以看出具有明显的NH信号(3340cm-1)和羰基信号(1705cm-1)。
目标化合物的1H NMR谱(图3)中清晰地显示有4个甲氧基信号(δH3.96、3.94、3.81和3.54)和3个单峰苯环质子[δH 7.30(1H，s，H-3′)、6.40(1H，s，H-6′)和6.79(1H，s，H-6)]。
13C NMR数据显示(图4)共有20个碳信号，结合edit-HSQC谱图(图5)，可将上述碳信号归属为4个甲基、2个亚甲基(其中1个为连氮亚甲基)、3个芳环次甲基及10个季碳。结合质谱信息、1H NMR、13C NMR和edit-HSQC谱图可确定该化合物为苯基异喹啉类生物碱。
目标化合物的结构通过2D NMR谱图得到进一步确证，在HMBC谱中，H-6与C-4、C-5、C-7和C-8有相关，和H-6与C-1的1个弱的四键W-型HMBC相关，以及1H-1H COSY谱图中H2-3与H2-4有相关，证实了目标化合物具有3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮片段。目标化合物的2-羧基-4,5-二甲氧基苯基片段的确定通过HMBC谱中，H-3′与C-1′、C-4′、C-5′和C-7′有相关，H-6′与C-2′、C-4′和C-5′有相关，OMe-4′与C-4′相关，以及OMe-5′与C-5′相关。此外，OMe-7和OMe-8的取代位置通过OMe-7与C-7有HMBC相关，OMe-8与C-8有HMBC相关得到确证。最终，H-6′与C-9的HMBC相关证实了2-羧基-4,5-二甲氧基苯基片段与3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮通过C-9连接(图6)。
目标化合物的轴手性进一步通过比较实验ECD谱图和计算ECD谱图进行确证，发现(aS)-(C)的计算ECD谱图与实验ECD谱图基本一致(图7)，确定其轴手性为aS。因此，目标化合物被鉴定为(aS)-7,8-二甲氧基-9-(2-羧基-4,5-二甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。即式II所示化合物：
Figure BDA0003458813740000081
(5)核磁共振氢谱(1H-NMR)：Bruker AVIII HD 600spectrometer测定，数据见表5。
(6)核磁共振碳谱(13C-NMR)：Bruker AVIII HD 600spectrometer测定，数据见表5。
表5目标化合物的1H-NMR(600MHz)和13C-NMR(150MHz)数据(CD3OD)
Figure BDA0003458813740000082
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、心肌保护细胞试验
(1)实验材料：
①药物
受试化合物用DMSO配置成50μmol/mL的贮备液，-10℃保存。造模药物(阿霉素)用细胞培养液配置。
②细胞
H9c2细胞株购自武汉普诺赛生命科技有限公司。
③试剂
阿霉素(成都克洛玛生物科技有限公司，批号25316-40-9)
DMEM高糖培养基(美国Gibco公司，批号1812193)
胎牛血清(四季青公司，批号20150511)
二甲基亚砜(DMSO)(成都市科隆化学品有限公司，批号2019101701)磷酸盐缓冲液(PBS)(北京中杉金桥生物，批号00005197-240232)
噻唑蓝(MTT)(德国BioFroxx公司，批号EZ6789A155)
胰蛋白酶(YM)(北京Solarbio公司，批号910O041)
④实验仪器
AL104电子天平(瑞士Mettler Toled公司)
DZKW-S-4型电热恒温水浴锅(北京市永光明医疗仪器有限公司)
MILLI-Q纯水仪(美国Millipore公司)
移液器(美国Thermo Fisher Scientific公司)
SANYOMLS-3780型实验用高压灭菌锅(日本SANYO公司)
SW-CJ-2F型双人双面净化工作台(苏州净化设备有限公司)
Series II Water Jacket CO2孵箱(美国Thermo Fisher Scientific公司)
Allegra X-12R离心机(美国Beckman Coulter公司)
Varioskan高级多功能酶标记物(美国Thermo Fisher Scientific公司)
AE2000电子显微镜(香港Motic公司)
(2)实验方法：
①细胞的培养
将细胞接种于含10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL青霉素和100μg/mL链霉素的培养基中，在温度为37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中培养。
②实验药物的配置
精密称取适量阿霉素和受试化合物(C)，先用DMSO溶解为母液，临用时用0.1％DMEM培养基稀释至实验剂量。
③对阿霉素诱导的H9c2细胞损伤的保护作用
研究表明阿霉素等化疗药物存在心脏毒性，会引起心脏损害，导致心力衰竭。因此，以阿霉素进行心肌细胞损伤的诱导。
将H9c2细胞接种于96孔板上，密度为每孔7×104个细胞/mL，在100μL培养基中培养24小时，取出离心。细胞与最终浓度为3.125、6.25、12.5、25和50μM的化合物样品仪器预孵育24小时，然后分别与6.5μM的阿霉素接触，在与阿霉素孵育24小时后，向每个孔中添加20μL MTT(5mg/mL)，培养4小时。使用酶标仪在490nm处测量吸光度。每个测定重复三次。细胞活力(％)计算为OD(给药组或阿霉素模型组)/OD(control组)×100％。保护率(％)计算为(OD(给药组)-OD(阿霉素模型组))/(OD(control组)-OD(阿霉素模型组))×100％。
(3)实验结果和评价：
采用MTT法测定细胞的活性，以空白组为对照，计算化合物(C)在3.125、6.25、12.5、25和50μM下对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞损伤的保护作用。经过Graphpad prism 5软件统计分析。可以看出不同浓度下均表现出不同程度的保护作用，观察到用6.5μM阿霉素造模，化合物浓度在50μM时呈现出显著的保护作用，保护率为58.19±3.50％(图8)。试验结果表明，本发明化合物具有较好的心肌保护作用，为临床上筛选和/或制备心肌保护，预防心肌损伤的药物提供了一种新的选择。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure FDA0003458813730000011
其中，
Figure FDA0003458813730000012
为-H、-OH、-OCH3、-COOH或＝O；
-R2为-H、-OH、-OCH3或-COOH；
-R3、-R4、-R5、-R6分别独立选自-O(CH2)nCH3，n为0～5的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于，所述
Figure FDA0003458813730000014
为＝O。
3.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于，所述-R2为-COOH。
4.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于，所述-R3、-R4、-R5、-R6为-OCH3。
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于，所述化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0003458813730000013
6.如权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于，所述式II所示化合物是从附子中分离提取所得。
7.一种制备权利要求5或6所述的式II所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、取生附片饮片，加入4～8倍体积的0.05～0.15mol/L的盐酸水溶液煎煮提取2～4次，提取时间2～4小时，以40％～60％乙醇沉淀，离心得上清液，减压浓缩上清液得到粗浸膏；
b、取步骤a所得浸膏，加水稀释后，采用大孔吸附树脂柱色谱，依次用水、10％v/v乙醇、30％v/v乙醇、50％v/v乙醇、70％v/v乙醇、90％v/v乙醇为洗脱液进行梯度洗脱，回收溶剂得到各洗脱部位；
c、取步骤b所得50％乙醇部位，采用硅胶色谱柱，依次用二氯甲烷、二氯甲烷：甲醇体积比90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90的混合液、甲醇为洗脱剂梯度洗脱；根据薄层色谱法合并相似组分，回收溶剂，得到11个组分；
d、取步骤c所得的二氯甲烷：甲醇体积比60:40洗脱部分，进一步采用硅胶色谱柱，依次用二氯甲烷：甲醇体积比50:1、25:1、12:1、6:1、3:1、甲醇为洗脱剂梯度洗脱，得到5个亚组分；
e、取步骤d所得的二氯甲烷：甲醇体积比12:1的洗脱部分，经制备薄层色谱分离，展开剂为二氯甲烷、甲醇、氨水的混合液，展开后薄层板上得到3个条带，对应3个亚组分；
f、取步骤e所得薄层板上距离展开原点最远的条带对应的亚组分，经反相半制备高效液相色谱纯化，流动相为甲醇和水的混合液，所述混合液中甲醇的体积分数为35％～40％，即得式II所示化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，
步骤a为取生附片饮片，加入6倍体积的0.1mol/L的盐酸水溶液煎煮提取3次，提取时间3小时，以50％乙醇沉淀，离心得上清液，减压浓缩上清液得到粗浸膏；
步骤b所述梯度洗脱的条件如下：
Figure FDA0003458813730000021
步骤c所述梯度洗脱的条件如下：
Figure FDA0003458813730000022
Figure FDA0003458813730000031
步骤d所述梯度洗脱的条件如下：
Figure FDA0003458813730000032
步骤e所述制备薄层色谱展开的条件如下：
Figure FDA0003458813730000033
步骤f所述甲醇和水的混合液中，甲醇的体积分数为38％。
9.权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备心肌保护药物中的应用；优选地，所述心肌保护药物是预防和/或治疗心肌细胞损伤的药物。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～6任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂，优选地，所述制剂为液体制剂，所述液体制剂中，活性成分的浓度不低于50μM。
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