CN114231272A - 一种用于肝部成像的近红外ii区纳米探针及其制备与应用 - Google Patents
一种用于肝部成像的近红外ii区纳米探针及其制备与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物荧光分析技术领域，公开了一种用于肝部成像的近红外II区纳米探针及其制备与应用，其中，近红外II区纳米探针包括TPB类成分、聚乙二醇PEG成分以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE成分，TPB类成分通过二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE成分相连接形成组装的结构；聚乙二醇PEG成分呈链状，分布在组装的结构的外侧。本发明通过对探针结构进行改进，采用新的荧光团和两性材料设计、合成近红外II区荧光探针，基于TPB结构为荧光团构建近红外II区荧光探针，能够检测急性酒精性肝损伤肝组织，并可以更进一步的对治疗急性酒精性肝损伤药物进行疗效评价。
Description
技术领域
本发明属于生物荧光分析技术领域，更具体地，涉及一种用于肝部成像的近红外II区纳米探针及其制备与应用，可用于诊断急性酒精性肝损伤、对急性酒精性肝损伤用药的疗效评价等方面。
背景技术
急性酒精性肝损伤(AALI)是酒精性肝病(ALD)的早期病理特征。如果没有适当的干预，AALI可能发展为肝纤维化，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌，导致一系列并发症，如肝性脑病、肝衰竭和门脉高压，从而成为年轻人的主要死因之一。此外，AALI通常没有明显的临床症状，患者很难诊断。因此，寻找准确诊断AALI的有效方法至关重要。
肝活检是目前临床上AALI诊断的标准策略。然而，它是一种侵入性诊断方法，重复性低，且往往带来潜在的肝出血风险。此外传统的成像方式，如X射线计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)来诊断AALI，但它们可能造成辐射危害和不满意的灵敏度和时间分辨率。近红外荧光成像因其高分辨率、实时跟踪、非侵入性和低成本等优点，近年来受到广泛关注，并在生物成像中得到广泛应用。然而，在近红外I区窗口(NIR-I)发射的探针仍然受到生物背景的吸收、散射和自发荧光的干扰(尽管与在可见光窗口发射的探针相比已经取得了很大的改进)。通过基于NIR-I探针的荧光成像很难准确区分AALI模型肝损伤的细微变化，这使得在临床样本中检测AALI具有挑战性。近年来，近红外窗口II区(NIR-II，1000-1700nm)的荧光成像由于其更深入的穿透力和更高的空间分辨率而成为研究热点，在活体成像中显示出相当大的优势。NIR-II荧光探针因其结构多样、性质可调、细胞毒性小等优点引起了人们的极大兴趣。
相比传统监测方式之下，近红外II区荧光探针在一定程度上可以避免上述干扰，同时由于具有近红外II区成像的性质，具有低的光子吸收，能提供高分辨率的荧光强度，在体外和体内产生有效的荧光信号，不受荧光干扰，可以在体内外获得有效的大分子成像，特别是在深部组织中，而且还能以较高的灵敏度和特异性对体内的大分子进行跟踪和监测，从而更好的对生物样品进行实时追踪和定量。基于诊断AALI的生物学意义，发展一种理想的近红外II区荧光探针诊断急性酒精性肝损伤是十分必要的。
此外，现有技术中的NIR-II探针往往关注的是对肿瘤相关疾病的诊断，较少关注对肝部组织的疾病诊断，而对急性酒精性肝损伤的探针成像研究及诊断更是少之又少。并且由于急性酒精性肝损伤通常没有明显的临床症状，采用现有技术的NIR-II探针很难诊断出患者的急性酒精性肝损伤。因此，寻找准确诊断AALI的有效探针至关重要。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种用于肝部成像的近红外II区纳米探针及其制备与应用，其中通过对探针结构进行改进，采用新的荧光团和两性材料设计、合成近红外II区荧光探针，基于TPB结构为荧光团构建近红外II区荧光探针，TPB与DSPE-PEG组装得到的NTPB-NPs结构，其外侧为PEG链状结构，内部为TPB(且位于内部的TPB彼此通过DSPE相连)；该荧光探针在生理条件下能够通过荧光信号变化监测肝组织变化过程，同时避免体内物质干扰，与传统近红外成像相比，本发明中的探针可以对肝部组织进行特异性成像，大大提高图片的分辨率，更加灵敏的对生物样品中的肝组织进行定量检测，有效克服现有探针在选择性以及灵敏性方面的缺陷，检测急性酒精性肝损伤肝组织，并可以更进一步的对治疗急性酒精性肝损伤药物进行疗效评价。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种用于肝部成像的近红外II区纳米探针，其特征在于，该近红外II区纳米探针包括TPB类成分、聚乙二醇PEG成分以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE成分，所述TPB类成分通过二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE成分相连接形成组装的结构；所述聚乙二醇PEG成分呈链状，分布在所述组装的结构的外侧；
其中，所述TPB类成分具有如下通式所示结构：
式中，R1、R2、R3独立的选自：卤素原子、(CH2)m H、(CH2)oOR4、NO2、CN、H、CONHNH2、COOR5、(CH2CH2O)pR6，其中，m、o、p均为0-18中的整数，R4、R5、R6选自：H、卤素原子、NO2、C1-18烷基、CN、CONHNH2。
按照本发明的另一方面，本发明提供了上述近红外II区纳米探针的制备方法，其特征在于，该方法是以TPB类原料和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇DSPE-PEG为起始原料，经过自组装，然后依次经过透析、离心、超滤、冻干得到的；其中，所述TPB类原料具有如下通式所示结构：
式中，R1、R2、R3独立的选自：卤素原子、(CH2)m H、(CH2)oOR4、NO2、CN、H、CONHNH2、COOR5、(CH2CH2O)pR6，其中，m、o、p均为0-18中的整数，R4、R5、R6选自：H、卤素原子、NO2、C1-18烷基、CN、CONHNH2。
作为本发明的进一步优选，所述DSPE-PEG具体为DSPE-PEGn，其中，n代表PEG链上的重复单元数，优选为2000-3000中的整数。
作为本发明的进一步优选，所述自组装是在溶液体系中进行的，具体是先将各起始原料分散于溶剂中，再进行自组装反应；
优选的，所述溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、丙酮以及THF。
作为本发明的进一步优选，所述自组装是在25-50℃下进行的。
作为本发明的进一步优选，所述透析是采用900Da-3500Da的透析袋，所述透析的时间为12h-36h。
作为本发明的进一步优选，所述离心是在6000r/min-10000r/min的转速下进行的；所述超滤是在0.1Mpa-10Mpa的压强条件下进行的；所述冻干的温度为-20℃-0℃，压强为0.1Mpa-10Mpa。
按照本发明的又一方面，本发明提供了上述近红外II区纳米探针在制备用于肝组织成像制剂中的应用。
按照本发明的再一方面，本发明提供了上述近红外II区纳米探针在制备用于检测急性酒精性肝损伤肝组织的制剂中的应用。
按照本发明的最后一方面，本发明提供了上述近红外II区纳米探针在制备用于对治疗急性酒精性肝损伤肝组织的药物疗效进行评价的制剂中的应用。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，本发明的近红外II区荧光探针(NTPB-NPs)采用TPB和DSPE-PEG(如DSPE-PEG-2000)结构，通过自组装的作用，形成具有高分辨率成像的近红外II区荧光探针；并且，其荧光性质基于TPB通过AIE效应表现为一个长的发射峰(723nm)。该探针具有很好的生物相容性，可对活体进行成像，以小鼠为例，该探针可以较长停留在小鼠体内(24h)，利于外科手术切割病变位置。该探针可以通过监测肝脏荧光强度变化来诊断急性酒精性肝损伤。在后文的实施例中，我们首次将探针用于急性酒精性肝损伤BALB/c小鼠上，通过活体成像以及对不同的器官进行近红外II区荧光成像，检测小鼠各个器官的荧光分布，成功诊断出正常小鼠和疾病小鼠的肝组织区别；同时通过不同给药组，对药物的疗效进行荧光成像分析，成功通过该探针的近红外II区成像，区分给药组、模型组和正常组的小鼠。可见，本发明中的近红外II区纳米探针，不仅可以用于基础研究，对急性酒精性肝损伤的初步临床诊断方面也具有重大的应用前景。
现有技术中对急性酒精肝损失的诊断主要是肝活检的方法，该方法主要是取出人体肝组织进行分析，造成潜在的肝出血风险；同时X射线计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)的诊断方法可能对人体造成辐射危害，还具有低灵敏度和低成像分辨率。本发明中的探针可以对肝部组织进行特异性成像，肝脏是人体内最大、功能最强的内脏器官，其他器官与肝组织相比，尺寸小，探针不容易在其他器官聚集，因此本发明探针尤其会在肝部聚集，形成荧光信号，且荧光信号往往强于其他器官；而当肝脏发生病变时，其荧光强度会发生较大变化，从而可用于诊断急性酒精性肝损伤、或对急性酒精性肝损伤用药的疗效评价，并且该探针在体内具有较好的生物相容性，能够避免现有技术已有方法的缺陷，对肝部组织成像具有很高的灵敏度和较高的分辨率，能够穿透深层组织对肝组织的血管进行成像。
具体说来，本发明能够取得以下有益效果：
(1)本发明中的近红外II区纳米探针能够在肝脏累积，为肝脏成像提供便利；后文实施例已证实，在对急性酒精性肝损伤的小鼠诊断中，本发明中的探针可以在肝脏累积，其荧光强度与肝部组织的损伤程度具有相关性，急性酒精性肝损伤被证实与荧光强度降低密切相关。
(2)基于本发明中的近红外II区纳米探针，后文实施例验证了使用该探针的NIR-II成像可以在体内对急性酒精性肝损伤小鼠进行诊断和药物评估，发现急性肝损伤小鼠中肝脏的荧光强度低于正常小鼠和治疗小鼠，同时进一步验证了肝脏中的荧光强度变化与急性酒精性肝损伤具有较好的相关性。以后文实施例为例，本发明中的近红外II区荧光探针，能够应用于在正常BALB/c小鼠下对肝部组织成像的检测；进一步的，基于本发明中的近红外II区荧光探针，首次实现了采用近红外II区成像对急性酒精性肝损伤BALB/c小鼠的肝组织进行诊断应用，同时首次实现了采用近红外II区成像对药物治疗急性酒精性肝损伤BALB/c小鼠的进行疗效评价。可见，本发明近红外II区荧光探针能够为急性酒精性肝损伤的临床诊断提供初步依据。
(3)本发明以TPB结构为荧光团所构建的近红外II区荧光探针，能够有效提高探针的灵敏性。相较于现有技术中的非近红外荧光探针，本发明中的近红外荧光探针具有以下几方面优点：
(3-1)灵敏度较高，生物相容性好；
(3-2)受仪器、微环境等因素干扰较小，可以在体内外获得有效高分辨率成像，特别是在深部组织中，而且还能以较高的灵敏度和特异性对体内的肝部组织进行跟踪和监测，能实现对被测物质的实时检测；
(3-3)可以通过荧光强度的变化对被测物质进行定量分析，不受探针本身荧光的干扰。
综上，本发明中的近红外II区纳米探针，能够用于诊断急性酒精性肝损伤，并为药物对治疗急性酒精性肝损伤进行疗效评价，对后续的临床诊断提供初步依据。
附图说明
图1是NTPB-NPs的DLS数据、TEM图像、吸收光谱、荧光光谱及时间依赖稳定性图。其中，图1中的a为NTPB-NPs的DLS数据；图1中的b为NTPB-NPs的TEM图像；图1中的c为NTPB-NPs在600-1500nm的吸收光谱和荧光光谱；图1中的d为通过DLS测定NTPB-NPs在水中和PBS(pH＝7.4)中的时间依赖稳定性图。
图2是注射NTPB-NPs和生理盐水的BALB/c小鼠的生化分析结果图。
其中，图2中的a为血清测定的ALT结果，图2中的b为血清测定的AST结果，图2中的c为血清测定的ALP结果，图2中的d为血清测定的CREA结果，图2中的e为血清测定的BUN结果，图2中的f为血清测定的TBIL结果；图2中的g为NTPB-NPs组和对照组心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺切片的H&E染色组织学检查(标尺均代表50μm)。
图3为注射NTPB-NPs后BALB/c小鼠随时间变化的NIR-II成像及荧光强度。其中，图3中的a对应注射NTPB-NPs后BALB/c小鼠随时间变化的NIR-II成像，图3中的b、图3中的c、图3中的d、图3中的e、图3中的f分别对应注射NTPB-NPs后的BALB/c小鼠在1h、8h、12h、24h和48h时肝、肾和膀胱三处的NIR-II荧光强度。
图4为模型组(Model)和正常组(NC)的NIR-II荧光图像及小鼠肝脏NIR-II荧光强度。其中，图4中的a对应模型组和NC组的NIR-II荧光图像，图4中的b对应模型组和NC组的小鼠肝脏NIR-II荧光强度。
图5为模型组、NC组、水飞蓟素组(SILY)小鼠及小鼠离体组织的NIR-II荧光成像、荧光强度及生化分析结果图。其中，图5中的a为第1天、第5天、第9天和第14天各组小鼠的NIR-II荧光图像；图5中的b为各组小鼠近红外II荧光强度；图5中的c为第14天各组小鼠离体组织的NIR-II荧光图像；图5中的d为第14天各组小鼠离体肝脏NIR-II荧光强度；图5中的e为第14天各组小鼠的血清ALT；图5中的f为第14天各组小鼠的血清AST；图5中的g为第14天各组小鼠的肝切片H&E染色图像(图中标尺均代表50μm)。
图6为探针NTPB-NPs与商业化诊断试剂ICG近红外荧光成像分辨率对比图。其中，图6中的a为正常BALB/c小鼠NTPB-NPs的NIR-II血管成像荧光图；图6中的b为NTPB-NPs在a中的分辨率图；图6中的c为正常BALB/c小鼠ICG的血管成像荧光图；图6中的d为ICG在c中的分辨率图(图6中的a和图6中的c，左下角的比例尺均代表5毫米)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
一种可用于诊断急性酒精性肝损伤及疗效评价的近红外II区纳米探针制备路线如下反应式所示：
其中：
表示满足通式的TPB(下同)，即，4,8-双[4-(N，N-二苯基氨基)苯基]苯并[1,2-c:4,5-c]双[1,2,5]噻二唑；DSPE-PEG2000中的虚线段表示PEG，实线段表示DSPE；产物NTPB-NPs中，TPB通过DSPE相连接形成组装的结构，PEG呈链状、分布在组装的结构的外侧。
具体的，是将3mg TPB和15mg DSPE-PEG-2000溶解于3mL THF中，然后添加27mL去离子水。25℃下涡旋1分钟，使用透析袋(3500Da)在水浴中净化所得混合物24h。以8000rpm的转速离心5分钟，去除大颗粒和不溶性物质。使用前，通过超滤冷冻干燥或浓缩NTPB NPs溶液。通过使用预先建立的校准曲线测量吸光度分析中游离TPB的浓度，计算出NTPB NPs的封装效率约为54％。
实施例2
一种可用于诊断急性酒精性肝损伤及疗效评价的近红外II区纳米探针制备路线如下反应式所示：
具体的，将3mg TPB和15mg DSPE-PEG-2500溶解于3mL DMSO中，然后添加27mL去离子水。50℃下涡旋1分钟，使用透析袋(2500Da)在水浴中净化所得混合物12h。以8000rpm的转速离心5分钟，去除大颗粒和不溶性物质。使用前，通过超滤冷冻干燥或浓缩NTPB NPs溶液。通过使用预先建立的校准曲线测量吸光度分析中游离TPB的浓度，计算出NTPB NPs的封装效率约为58％。
实施例3
一种可用于诊断急性酒精性肝损伤及疗效评价的近红外II区纳米探针制备路线如下反应式所示：
具体的：将3mg TPB和15mg DSPE-PEG-3000溶解于3mL CH3CN中，然后添加27mL去离子水。40℃下涡旋1分钟，使用透析袋(2000Da)在水浴中净化所得混合物36h。以8000rpm的转速离心5分钟，去除大颗粒和不溶性物质。使用前，通过超滤冷冻干燥或浓缩NTPB NPs溶液。通过使用预先建立的校准曲线测量吸光度分析中游离TPB的浓度，计算出NTPB NPs的封装效率约为64％。
实施例4：近红外II区纳米探针NTPB-NPs的光学性质测试
采用1cm石英池，通过UV/VIS(Jena，Specord 210)分光光度计记录由实施例1所得的1mg/mLNTPB-NPs溶液的紫外光谱。1mg/mLNTPB-NPs溶液的荧光激发和发射光谱在Quantamaster 8000稳态瞬态模块化荧光光谱仪上测量。在Tecnai G2 20透射电子显微镜上获得NTPB-NPs溶液的透射电子显微镜图像。通过DLS分析仪记录NTPB-NPs溶液的动态光散射粒径。在功率密度为0.5W cm-2的808nm连续激光激发下，记录了NTPB-NPs在水中和PBS中的光稳定性试验。由图1可知，NTPB-NPs的最大吸收波长为712nm。在荧光光谱中，923nm处有明显的荧光发射，表明其具有近红外II区荧光成像能力，在体外具有稳定性。
实施例5：近红外II区纳米探针NTPB-NPs的生物相容性测试
将BALB/c小鼠分为两组。正常对照组尾静脉注射100μL生理盐水，由实施例2所得的NTPB-NPs组尾静脉注射1mg mL-1探针溶液。用808nm激发激光和900nm滤光片检测NTPB-NPs组的荧光强度。记录了NTPB NPs组图像的不同时间点。从小鼠眼眶收集血液，并以3500rpm离心10分钟以获得血清。采用不同试剂盒测定血液生化分析参数。由图2和图3可知，NTPB-NPs在体内具有较好的生物相容性及良好的近红外II荧光成像能力。
实施例6：急性酒精性肝损伤小鼠体内NIR-II成像研究测试
给药14天后，各组均通过NIR-II成像系统进行测量。荧光图像由二维InGaAs相机采集。采用808nm激光作为激发源，900nm波段滤光片作为发射滤光片，获得了近红外II区荧光图像。小鼠经尾静脉注射含由实施例3所得的NTPB-NPs的生理盐水溶液(200μL，1mg mL-1)。12小时后，对各组进行动物成像。血管成像的曝光时间设置为50ms，急性酒精性肝损伤小鼠成像为30ms。通过808nm激发激光和900nm波段滤光片检测小鼠的荧光强度。不同组的图像由NIR-II小动物成像系统记录。由图4可知，急性酒精性肝损伤组的荧光强度低于正常组的荧光强度，表明NTPB-NPs可以通过肝部组织荧光变化诊断急性酒精性肝损伤的程度。
实施例7：急性酒精性肝损伤小鼠离体组织的NIR-II成像研究测试
给药14天后，所有组均通过NIR-II成像进行测量。含由实施例1所得的NTPB-NPs的生理盐水溶液(200μL，1mg mL-1)。12h后处死各组小鼠，取出心、肝、脾、肺、肾等主要脏器进行分析。用808nm激发激光和900nm波段滤光片测量组织的荧光强度。通过NIR-II小动物成像系统记录不同组的荧光图像。由图5结果可知，表明能够通过NTPB-NPs的肝部荧光变化反映水飞蓟素治疗急性酒精性肝损伤的程度。
实施例8：探针NTPB-NPs和ICG分别用于对BALB/c小鼠腿部的血管成像
小鼠经尾静脉分别NTPB-NPs溶液和ICG(浓度均为200μL，1mg mL-1)。12小时后，在NIR-II成像系统上进行动物成像。如图6所示，NTPB-NPs组获得了高质量的NIR-II图像，血管清晰可见。而作为临床前和临床上广泛使用的近红外对比剂ICG应用于血管成像时，无法获得血管的高分辨率图像。从分辨率计算图中得到NTPB可以对半径为834μm以上的血管进行荧光成像，表明探针NTPB-NPs的NIR-II成像的出色分辨率。然而，ICG只能对半径为7.38mm以上的血管进行荧光成像(如图6中的c所示)。这些结果表明，NTPB-NPs对小鼠血管成像具有良好的成像能力、灵敏度和高分辨率。
上述实施例是采用DSPE-PEG-2000、DSPE-PEG-2500、DSPE-PEG-3000为例，除了这些DSPE-PEGn外，本发明也适用其他n取值的DSPE-PEGn(n表示PEG链上的重复单元数)；上述实施例中所采用的DSPE-PEG-2000等均由市售购得。另外，本发明中所指卤素原子，与常规理解一致，可以是F、Cl、Br、I。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于肝部成像的近红外II区纳米探针，其特征在于，该近红外II区纳米探针包括TPB类成分、聚乙二醇PEG成分以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE成分，所述TPB类成分通过二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE成分相连接形成组装的结构；所述聚乙二醇PEG成分呈链状，分布在所述组装的结构的外侧；
其中，所述TPB类成分具有如下通式所示结构：
式中，R1、R2、R3独立的选自：卤素原子、(CH2)mH、(CH2)oOR4、NO2、CN、H、CONHNH2、COOR5、(CH2CH2O)pR6，其中，m、o、p均为0-18中的整数，R4、R5、R6选自：H、卤素原子、NO2、C1-18烷基、CN、CONHNH2。
2.如权利要求1所述近红外II区纳米探针的制备方法，其特征在于，该方法是以TPB类原料和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇DSPE-PEG为起始原料，经过自组装，然后依次经过透析、离心、超滤、冻干得到的；其中，所述TPB类原料具有如下通式所示结构：
式中，R1、R2、R3独立的选自：卤素原子、(CH2)mH、(CH2)oOR4、NO2、CN、H、CONHNH2、COOR5、(CH2CH2O)pR6，其中，m、o、p均为0-18中的整数，R4、R5、R6选自：H、卤素原子、NO2、C1-18烷基、CN、CONHNH2。
3.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述DSPE-PEG具体为DSPE-PEGn，其中，n代表PEG链上的重复单元数，优选为2000-3000中的整数。
4.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述自组装是在溶液体系中进行的，具体是先将各起始原料分散于溶剂中，再进行自组装反应；
优选的，所述溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、丙酮以及THF。
5.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述自组装是在25-50℃下进行的。
6.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述透析是采用900Da-3500Da的透析袋，所述透析的时间为12h-36h。
7.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述离心是在6000r/min-10000r/min的转速下进行的；所述超滤是在0.1Mpa-10Mpa的压强条件下进行的；所述冻干的温度为-20℃-0℃，压强为0.1Mpa-10Mpa。
8.如权利要求1所述近红外II区纳米探针在制备用于肝组织成像制剂中的应用。
9.如权利要求1所述近红外II区纳米探针在制备用于检测急性酒精性肝损伤肝组织的制剂中的应用。
10.如权利要求1所述近红外II区纳米探针在制备用于对治疗急性酒精性肝损伤肝组织的药物疗效进行评价的制剂中的应用。
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114231272B (zh) | 2023-07-04 |
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