KR20080067333A - 규소를 포함하는 영상 제제 - Google Patents
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Abstract
영상 제제로서 규소의 사용이 기재되어 있다.
영상 제제, 규소, 분자 영상화.
Description
본 발명은 여러 가지 영상 기술 또는 양상 중의 하나 이상과 함께 사용하기 위한 영상 제제로서 규소, 특히 다공성 규소(pSi)의 용도에 관한 것이다. 특히, 규소 영상 제제는, 혈관계, 호흡계, 소화기계, 림프계, 근골격계, 생식기계, 신경계 및 신장/비뇨기계를 포함하여 사람 또는 동물 순환기계 및 기타 기관계에 사용하고 피부 및 기타 조직을 마킹하기에 적합한 조영제로서 사용될 수 있다. 규소 영상 제제는 또한 분자 영상화에 사용하기에 적합하다.
영상 제제는 여러 가지 영상 기술 중의 임의의 하나를 사용하여 발생된 영상에서 체내의 가시화, 특히 조영을 개선시키기 위해 사용된 재료이다. 이들 기술 또는 양상에는 x-선, 컴퓨터 단층촬영술(CT), 자기 공명 영상(MRI), 섬광조영술, 형광 및 초음파가 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.
영상 제제는 기관 또는 조직을 포함한 신체 또는 신체의 일부가 영상 또는 치료를 위한 정확한 위치 또는 시야에서 정확하게 위치를 잡는데 사용될 있다.
영상 제제의 구체적인 생물리학적 특성은 특정 양상하에, 이들이 보이도록 개발하여 기타 해부학적 구조에 대해 조영을 제공한다. 사용되는 당해 제제의 특성의 종류에는, 예를 들면, x-선용 제제의 밀도 및 중량, 초음파에 사용하기 위한 제제의 초음파 에코, 및 정상 조직과 비교할 때 자기 공명 영상(MRI)에 사용하기 위한 제제의 자기 특성이 포함된다.
익히 공지된 유형의 영상 제제는 황산바륨을 기본으로 하는데, 이는 여러 성분들과 혼합되어 불투명한 백색 혼합물을 제공할 수 있다. 황산바륨을 통과하는 전자기 방사선, 예를 들면, x-선 또는 유사한 방사선의 통과를 방해하거나 약화시키기 때문에, 황산바륨은 방사선 불투과성이다. 황산바륨은 소화 기도에 사용되며, 따라서 일반적으로 관장제로서 삼키거나 투여된다.
기타 공지된 종류의 영상 제제는 요오드를 기본으로 한다. 다수의 기타 제제 이외에 조영제, 예를 들면, 아이오헥솔, 아이오딕사놀은 일반적으로 투명 무색 수용액으로서 시판중이다. 다수의 최근 요오드화 조영제는 체내의 어디에도 거의 사용될 수 있다. 이들 대부분은 종종 정맥내에 사용될 수 있으나, 다양한 목적을 위해, 이들은 동맥내, 난포막내 및 복부내, 즉 복막내에 사용될 수도 있다.
기재되어 있는 영상 제제는 바늘(극미세바늘을 포함함), 카테터, 네불라이져(nebuliser)를 통해 투여될 수 있으며, 특히 에어로졸, 액체 또는 고체 형태일 수 있다. 또한 개복술 또는 복강경 수술시 영상 제제를 사용할 수도 있다.
현재 유용한 영상 기술은 광범위하다. 공지된 의학 영상 기술 및 시스템의 예에는 x-선, 컴퓨터 단층촬영술(CT) x-선 영상, 초음파, 경두개 컬러 코드 초음파 검사법(transcranial colour coded sonography), 포탈 필름 영상 장치(portal film imaging devices), 전자 포탈 영상 장치, 전기임피던스 단층촬영술(EIT), 뇌 전기 활동도(BEAM), 자기전기-뇌 촬영법(magnetoelectro-encephalography: MEG), 양전자 방출 단층촬영술(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(SPECT)을 포함한 핵 의학(NM), 자기원 영상(magnetic source imaging: MSI), 자기 공명 분광법(MRS), 열 영상, 적외선 영상, 광학 영상, 형광 영상, 레이저 광학 영상, 자기 공명 영상(MRI), 자기 공명 유방촬영술(MR mammography), 전위 단층촬영술(EPT), 자기 공명 혈관조영술(MRA), 동맥 조영 주입 혈관조영술 및 디지털 감산 혈관조영술이 포함된다. 이들 기술의 일부를 조합할 수도 있는데, 예를 들면, PET와 MRI, PET와 CT, SPECT와 CT이다. 이들 기술은 의학계에, 반드시 침습 수술 없이도 사람 및 동물 신체 일부의 해부학적 구조의 개선된 가시화를 제공하였다. 특정 기술, 예를 들면, MRS, MEG 및 PET는 임상의에게 오히려 해부학적 조직 정보를 제공한다. 몇몇 보다 진보된 기술은 보다 전형적인 영상 양상, 예를 들면, x-선(예: 유방촬영술 및 형광촬영법), 초음파 및 비디오 영상과 통합되기도 한다.
영상을 수득하고 해부학적 구조를 마킹 및 분석하고 조직 기능을 평가하기 위한 상기한 영상 양상의 용도는, 다수의 의료 처치에서 점차 중요해지고 있다. 예를 들면, 신경외과 분야에서, 수술 전에, 환자의 머리와 뇌의 3차원 영상은 CT 영상ghk 시스템을 사용하여 형성될 수 있다. CT 영상은 모든 수술을 시행하고 계획하기 위한 참조용 3차원 구조를 확립할 때 외과의에 의해 사용될 수 있다. MRS 및 PET로부터의 기능적 데이타를 3차원 해부도와 추가로 결합시켜 해부대사도(anatometabolic map)를 만든다. 이들 영상 양상은 또한 병변 또는 기타 비정상 조직 영역을 확인, 계획, 기획, 치료 및 모니터링을 위한 종양학 분야에 사용된다. 예를 들면, 현재 유방 병변의 진단 및 모니터링시 사용되는 영상 양상에는 유방촬영술, 초음파가 포함되고, 보다 최근에는 MRI 및/또는 MR 유방촬영술이 포함된다. 이들 영상 양상은, 예를 들면, 화학요법, 수술 및 방사선 치료에 의해 병변 치료를 평가할 때 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학요법으로 환자를 치료할 때, 병변을 파괴하기 위해 환자의 몸에 약물을 투입한다. 이러한 치료 동안, 각종 영상 양상은 수행한 후, 시간에 따른 특정 치료 부위에 대한 일련의 영상을 비교함으로써 치료 또는 상태를 진행시킬 수 있다. 영상으로부터 수득한 위치 정보는 병변 부위에서 의료 처치의 수행 전에 및/또는 동안 사용될 수 있다. 병변이 수술 방법에 의해 제거된 후에, 하나 이상의 영상 양상은 부위 및 환자의 상태를 모니터링하기 위해 병변 제거 부위 및/또는 전신을 영상화할 때 유용할 수 있다. 제거된 샘플의 영상을 사용하여 관심 병변이 성공적으로 제거되었고 외과용 샘플에 함유되었음을 확실히 할 수도 있다.
이들 영상 양상은 방사선 치료에 사용될 수 있다. 방사선 치료는 병변에 예를 들면, 선형 가속기의 사용을 통해 x-선, 양성자 또는 전자 방사선에 노출시킴을 포함한다. 방사선 치료시, 기하학적 정확도는, 성공적인 결과를 달성한 이후의 치료시 중요한 인자이다. 방사선 치료의 목적은 건강한 조직으로의 방사선조사를 최소화하면서 특정 영역, 예를 들면, 종양 병변을 표적화하는 것이다. 병변 부위를 정확하게 표적화하고 건강한 조직을 피할 때 중요한 인자는 방사선-발생 장치에 대해 환자의 적절한 위치추정을 하는 것이다. 한가지 이상의 영상 양상의 사용은, 이러한 영상이 환자의 위치추정에 복합적인 데이타 세트를 제공할 수 있고 복합적인 치료에 따른 개선된 환자 위치추정을 제공할 수 있기 때문에, 방사선 치료를 위해 환자의 적절한 위치추정시 중요한 요소이다.
비-침습적 의료 처치를 위한 이들 각종 영상 양상을 사용할 때 더 중요한 인자는, 신체 부분 또는 환자의 해부 부위에 대한 위치 정보를 수득하기 위해 영상을 만들어내고, 해석하고, 비교하고, 융합하고/하거나 통합하는 능력이다. 이러한 "신체 맵핑(body mapping)" 또는 "다-양상 영상 융합(multi-modality image fusion)" 기술은 특정 기술이 수행될 정확한 위치를 나타내기 위해 신체 상에 또는 신체 내부에 각종 데이타 포인트 또는 위치추적기(positional locators)를 사용한다. 예를 들면, 방사선 치료를 위한 신체 위치추정 기술은 종종 방사선 치료 전에 환자의 신체의 참조용 영상을 획득한 다음, 방사선 치료가 매회 수행되는 환자의 위치를 정확히 추정하기 위해, 참조용 영상을 환자의 신체 위치의 후속적인 영상과 가시적으로 비교 또는 전기적으로 통합하거나 합성함을 포함한다.
영상 제제, 예를 들면, 조직 마커(marker)는 주변 조직에 대해 양성 또는 음성 조영을 제공할 수 있다. 양성 조영은 마커가 조직의 더 어두운 배경 음영 상의 조영의 밝은 음영으로서 검출될 수 있는 상황을 나타내는 반면, 음성 조영은 마커가 조직의 더 밝은 배경 음영 상의 조영의 더 어두운 음영으로서 검출될 수 있는 상황을 나타낸다. 예를 들면, 이미 언급한 바와 같이, 익히 공지된 종류의 영상 제제는 황산바륨을 기본으로 하는데, 이는 여러 성분들과 혼합되어 불투명한 백색 혼합물을 제공할 수 있다. 황산바륨은 방사선 불투과성인데, 방사선 불투과성이란 전자기 방사선(예: x-선 또는 유사한 방사선)의 통과를 방해하여 양성 조영을 제공함을 의미한다. 대장 조사에 사용되는 경우, 황산바륨은 종종 공기와 함께 사용된다. 대장 내의 공기는 대장 벽을 피복하여 대장 점막 표면의 시계를 개선시켜 황산바륨에 음성 조영을 제공한다. 양성 조영과 음성 조영 둘 다는 영상 제제, 예를 들면, 조직 마커의 사용과 관련하여 동일하게 유용할 수 있다.
MRI에서, 조영제는 상이한 조직 간의, 또는 정상 조직과 비정상 조직 간의 차이를 증가시키기 위해, 생성된 영상에서 더 높은 조영을 통해 이완 시간을 변화시킴으로써 영상화된 해부학적 또는 기능적 영역에 도입된 화학 물질이다. MRI 조영제는 이들의 주사 후에 이완 시간의 상이한 변화에 의해 분류된다.
양성 조영제는 T1 이완 시간의 감소[즉, T1 가중 영상 상의 증가된 신호 강도]를 유발한다. 양성 조영제는 MRI 상에서 밝게 보이며, 통상적으로 이들의 활성 원소로서 가돌리늄, 망간 또는 철을 종종 함유하는 분자량이 작은 화합물이다. 이들 원소 모두는 이들의 바깥 껍질에 결합되지 않은 전자 스핀을 가지며 긴 이완성을 갖는다. 조영제, 예를 들면, 가도펜테테이트 디메글루민, 가도테리돌 및 가도테레이트 메글루민은 중추신경계 및 전신에 사용된다. 망가포디피르 트리소디움은 특별히 간 병변에 사용되고, 가도디아미드 중추신경계에 사용된다.
MRI 상에 주로 어둡게 보이는 음성 조영제는 종종 초상자성 산화철(SPIO)로 불리는 작은 미립자 응집체이다. 음성 조영제는 탁월한 스핀 이완 효과(국소장 불균일성)를 발생시켜, T1 이완 시간 및 T2 이완 시간을 더 짧게 한다. SPIO 및 극소형 초상자성 산화철(USPIO)은 일반적으로 수천개의 철 원자를 함유하는 결정성 산화철 코어와 중합체 셀로 이루어지면, 예를 들면, 덱스트린, 폴리에틸렌글리콜이며, 매우 높은 T2 이완성을 발생시킨다. 300nm보다 작은 USPIO는 상당한 T1 이완을 유발한다.
음성 조영은 MRI에서 신호 소실(signal void)을 나타낼 수도 있다. 고형 건조물의 MRI는 조직 내에 조밀한 음성 조영 또는 검정색 신호 소실로 나타난다. 이는, 양성 조영을 발생시키기 위해, MRI가 물과 같은 분자 이동 수소 연결 분자를 필요로 하기 때문이다. 고형 건조물은 신호를 반사하지 않아서, 신호 소실 또는 음성 조영으로서 나타날 것이다.
또 다른, 즉 MRI 상에서 어둡게 보이는 음성 조영제 그룹은 과불소화합물, 예를 들면, 퍼플루오로카본이다. 이들은 MRI 신호를 초래한 소수원자를 차단한다.
영상 제제를 다중 영상 양상을 사용하는 처리에 사용할 때의 한가지 어려운 점은, 한가지 영상 양상(예: x-선)에서 검출가능하고 한가지 영상 양상(예: x-선)과 상용성인 영상 제제, 예를 들면, 조직 마커가 또 다른 영상 양상(예: MRI)에서 검출될 수 없거나 또 다른 영상 양상(예: MRI)과 상용성일 수 없다는 것이다. 또는, 당해 마커는 검출될 수 있지만, 특정 영상 양상에 의해 형성된 영상을 실질적으로 왜곡 또는 간섭할 수 있다. 또한, 특정 마커는 특정 영상 양상, 예를 들면, MRI에 노출된 환자에게 안전상의 위험을 내포할 수 있다.
예를 들면, 전형적인 마커, 예를 들면, 티탄 마커 또는 스테인레스 강은 x-선 및 기타 비-자기장 영상 양상으로 검출할 수 있고 x-선 및 기타 비-자기장 영상 양상과 상용성일 수 있지만, 자기장 영상 양상, 예를 들면, MRI를 통해 생성된 영 상과는 상용성일 수 없다. 보다 구체적으로, 마커의 자성 및/또는 전도성과 MRI 동안 가한 자기장과의 상호작용은 영상 왜곡을 초래할 수 있다. 영상 왜곡 및 마커의 가열은 강자성 재료, 상자성 재료 또는 높은 자기화율의 기타 재료를 함유하는 마커를 사용하여 감지할 수 있다. 이들 재료는 외부 또는 인가 자기장으로의 마커의 노출, 예를 들면, 체내에서 마커의 이동과 관련하여 안전상의 위험을 내포할 수도 있다.
다중 영상 양상을 사용하는 과정 동안 영상 제제를 사용할 때의 또 다른 어려움은, 하나 이상의 영상 양상(예: x-선 및 초음파)으로 검출할 수 있으며 하나 이상의 영상 양상(예: x-선 및 초음파)과 상용성일 수 있는 영상 제제, 예를 들면, 조직 마커가 다른 영상 양상(예: MRI)으로 검출할 수 없거나, 다른 영상 양상(예: MRI)과 상용성일 수 없다는 점이다. 또한, 영상 제제가 하나 이상의 양상하에 가시화된다면, 당해 마커는 이의 성분 물질의 이점에 의해, 완전히 생분해 또는 생재흡수될 수 있다. 또는, 마커는 하나 이상의 양상을 사용하여 검출할 수 있지만, 기타 영상 양상에 의해 형성된 영상에 의해 실질적인 왜곡을 초래할 수 있거나, 간섭을 받을 수 있다.
예를 들면, 현재 시판중인 몇몇 마커는 금속과 생분해성 중합체와의 배합물을 사용하여 가시화, 및 x-선 및 기타 영상 양상과의 상용성을 보장하지만, 완전히 생분해성이 아닐 수 있거나, 자기장 영상 양상(예: MRI)을 통해 생성된 영상과 상용성이 아닐 수 있다.
완전히 생분해성일 수 있지만, 여전히 여러 영상 양상으로 검출가능하며 여 러 영상 양상과 상용성일 수 있으며, 특정 상황에서 하나 이상의 영상 양상으로부터의 영상이 각종 의료 처치에 사용하기 위해 수득 될 수 있도록 자기장 및 비-자기장 영상 양상과 상용성일 수 있는 영상 제제를 제공하는 것이 유리할 것이다.
대부분의 영상 양상에서 가시화될 수 있으며 실질적으로 하나의 성분만으로 이루어진 영상 제제를 제공하는 것도 유리할 것이다.
상기한 바와 같이, 조직 마커는 영상 제제의 종류와 마찬가지로 가시화될 수 있다. 일반적으로, 조직 마킹은 병의 진행 또는 진전, 또는 치료를 체크하기 위해 당해 위치로 다시 보내거나, 동일 부위에서 재치료하기 위해, 체내의 마킹 위치, 예를 들면, 조직 또는 기관 내의 특정 위치를 마킹하는 방법이다. 예를 들면, 조직 마킹은 생검 또는 기타 조직-제거 진행 동안 조직-제거 또는 생검 부위를 정확하게 마킹하여, 이후 동일 부위로 돌려보내기 위해, 경우에 따라, 예를 들면, 당해 조직의 상태를 모니터링하거나, 추가의 생검을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 조직 마커는 넓게는 일단 투여 또는 이식되면 실질적으로 동일 위치에서 이동하거나 머무르지 않는 영상 제제와 마찬가지로 가시화될 수 있다. 조직 마커가 장시간 동안 생분해되고 체내에 안정하게 재흡수되는 것이 종종 바람직하다.
특정 병태를 진단하고 치료할 때, 종종 검정을 위해 조직 샘플을 제거하는 생검을 수행하는 것이 바람직하다. 생검에 의해 조직 샘플을 채취하고, 이후 검사를 수행하여 통상적으로 암 및 악성 종양을 진단하거나, 의심 병변 또는 종양이 악성이 아닌지를 확인한다. 이들 진단 테스트 및/또는 검사로부터 얻은 정보는 적합한 외과적 처치 또는 기타 치료 과정을 위해 치료 계획을 고안할 때 종종 사용된 다.
많은 예에서, 샘플링될 의심스러운 조직은 피하 부위, 예를 부위, 사람의 심장 내부에 위치한다. 조직 샘플의 제거는 개방 수술 기술에 의해, 또는 전문 생검 기구 및 기술을 사용하여 성취될 수 있다. 환자의 체내로의 외과적 삽입을 최소화하기 위해, 형광촬영법, 초음파 영상, x-선, MRI 또는 임의의 기타 적합한 형태의 영상 기술을 사용하여 과정을 영상화하면서 작은 기구, 예를 들면, 생검 바늘을 생검 시험편 추출용 신체에 삽입하는 것이 종종 바람직하다. 조직 마킹은 생검 과정을 포함하여 여러 과정에 사용될 수 있다. 특히, 조직 마킹은 대장, 직장, 전립선, 유방, 뇌, 신장, 간, 폐, 골, 구인두(oropharynx), 피부, 림프절, 비장, 부신, 고환, 난소, 요관, 신경, 방광, 심장, 비장, 및 일반적으로 근육을 포함하는 연조직을 포함한 생검 과정에서 유용할 수 있다. 생검에 의해 채취한 조직 샘플의 검사는 모든 암, 가장 통상적으로 유방암, 대장암, 전립선암, 난소암, 피부암(흑색종을 포함함) 및 폐암의 진단 및 치료에 중요하다.
가끔, 최근의 유방 생검에서는, 병변의 흔적이 생검 동안 제거됨을 알았다. 조직의 흔적이 모두 제거된다는 것은 당해 부위로부터의 식별 특성이 제거되고, 이후 동일 위치로 되돌아오거나 당해 부위를 다시 체크하는 것을 어렵게 한다. 핵 생검 동안 거대석회화의 잠재적인 악성 유방 종괴를 제거함으로써 발생하는 이러한 문제는, 생검 과정 직후에 또는 생검 과정 동안 조직 마커를 삽입시킴으로써 해결될 수 있다. 마커, 예를 들면, 방사선 불투과성 재료는, 원 병변과 관련된 유발촬영 소견이 완전히 제거될지라도, 악성임이 결정된 경우 생검 부위의 위치를 가리켜 동일 부위로 되돌아가고, 임의로 후속 치료(예: 수술적 절제술)를 하는 것을 돕는데 사용될 수 있다.
다수의 종류의 영상 제제의 유효성에도 불구하고, 맥관, 및 기타 기관, 예를 들면, 호흡계, 림프계, 신경계, 신장/비뇨기계, 생식기계 및 소화기계를 포함하는 사람 또는 동물 순환기계에 사용하기 위한 조영제로서 사용하기 위한 것을 포함하는 선택적인 및/또는 개선된 영상 제제가 계속해서 요구되고 있다. 특히, 영상화할 수 있어서 여러 양상 및 이의 조합하에 가시화할 수 있고 여러 약물 치료 및 진단 방법에 사용할 수 있는 영상 제제가 여전히 요구되고 있다. 다수의 공지된 영상 제제는, 예를 들면, 이들의 물리화학적 및 독성 프로파일 및/또는 이들의 비용 및 이들의 유용성을 기본으로 하여 잠재적으로 제한된다.
본 발명은 부분적으로 규소, 특히, 다공성 규소를 이들의 조합을 포함하는 여러 양상하에 영상화할 수 있다는 사실을 기본으로 한다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에 따르면, 사람 또는 동물 피검체를 영상화하는 방법이 제공되는데, 여기서 영상의 조영은 규소를 포함하는 영상 제제를 사람 또는 동물 피검체에 투여함으로써 개선된다.
양성 및/또는 음성 조영제를 사용하여 영상의 조영을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 영상 사람 또는 동물 피검체를 포함하는 사람 또는 동물 피검체의 진단 및/또는 모니터링 방법 및/또는 치료방법이 제공되 는데, 여기서 규소를 포함하는 영상 제제를 투여함으로써 영상의 조영이 개선된다. 진단 및/또는 모니터링 및/또는 치료는 통상적으로 하나 이상의 질환, 상태 또는 병과 관련될 수 있다. 모니터링이 치료 그 자체일 수 있다.
영상 제제는 사람 또는 동물 순환기계, 특히 하나 이상의 맥관계, 호흡기계, 림프계, 생식기계, 신장/비뇨기계, 소화기계, 신경계에 사용하기 위한 조영제로서 사용하기에 적합한 형태일 수 있으며, 예를 들면, 본 발명의 추가의 양태는 순환기계, 예를 들면, 하나 이상의 혈관, 호흡기계, 림프계, 신장/비뇨기계, 생식기계, 소화기계, 신경계를 포함하여 사람 또는 동물 전신을 영상화하는 방법을 제공하며, 여기서 영상의 조영은 규소를 포함하는 영상 제제를 사람 또는 동물 피검체에 투여함으로써 개선된다.
맥관은 신체로 혈액을 운반하는 혈관을 나타내는 것으로 정의된다. 이에는, 대동맥으로부터 동맥, 모세혈관 및 유출 정맥에 이르는 신체의 모든 혈관이 포함된다. 맥관은 심장 및 이의 심방에서 시작 및 끝나고, 각종 기관계, 예를 들면, 뇌, 폐 및 신장의 가지형 망구조, 및 심장 그 자체의 혈관을 포함한다.
또한, 영상 제제는 조직 마커로서 사용하기에 적합한 형태, 예를 들면, 펠릿 형태일 수 있으며, 추가의 양태에 따르면, 본 발명은 규소를 포함하는 조직 마커의 운반을 포함하여 해부 부위를 조직 마킹하는 방법을 제공한다 .
특히, 조직 마커를 생검 부위에 마킹할 수 있다. 다른 조영제와 반대로, 조직 마커는, 일단 이들이 위치를 추정한 다음에는 이동하지 않아야 하며, 정지 상태가 바람직하다.
조직 마커는 과립 및/또는 입자 형태일 수 있다. 과립 및/또는 입자는 반고체, 점성 또는 젤라틴성 담체를 통해 현탁되거나 분산될 수 있다. 현탁액 및/또는 분산액은 외과적 처치에 의해 발생하는 조직 공백을 메우거나, 치료할 조직의 크기를 묘사하거나, 치료 모니터링을 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 마킹된 조직에는 하나 이상의 대장, 직장, 전립선, 유방, 뇌, 신장, 간, 폐, 골, 구인두, 피부, 림프절, 부신, 고환, 난소, 요관, 신경, 방광, 심장, 비장 및 일반적으로 근육을 포함하는 연조직이 포함된다.
영상 제제는, 예를 들면, 부주의에 의해 환자 몸속에 남겨둔 외과 도구, 또는 환자 몸속에 적절하게 삽입한 외과적 임플란트 또는 기타 대상물의 영상을 제공하기 위해 위치추정 보조제 형태일 수 있다. 적합한 예에는 관상 또는 식도 스텐트, 늑간관, 기관내관, 비위관, 정맥 캐뉼라 등이 포함되거나, 정형외과용 임플란트 부품으로서 포함된다. 방사선 불투과성 또는 초음파 가시성 마킹물의 봉입으로 생성물이 삽입 동안 정확하게 위치를 추정했음을 확인할 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 액체 또는 젤라틴성 또는 콜로이드성 담체에서 영상 제제의 투여가능한 용액 또는 현탁액을 제조하기 위한 설명서와 함께, 적절량의 영상 제제(규소를 포함함) 및 개별 용적의 액체 또는 젤라틴성 또는 콜로이드성 겔 담체를 포함하는 팩 또는 키트가 제공된다. 또는, 영상 제제는 용액 또는 현탁액으로 구성되어 즉시 제공될 수 있다. 현탁액 또는 용액은 바이알, 시린지, 캡슐, 비강용 분무기(nasal spray), 경구용 분무기 또는 기타 표준 패키지로 패킹될 수 있다. 영상 제제는 바람직하게는 여러 양상 중의 하나 이상으로 영상화 하는데 적합한 형태일 것이다. 조직 마커로서 사용하기 위해, 영상 제제는 펠릿 형태일 수 있다.
본 발명에는 또한 본 발명의 각종 양태에 따르는 영상 및/또는 진단방법이 기재되어 있는데, 여기서 샘플은 사람 또는 동물 생체의 외부를 영상화한다. 이에는, 샘플이 사람 또는 동물 생체로부터 제거되거나 사람 또는 동물 생체의 외부에서 발생하는 상황이 포함된다. 예를 들면, 유방 병변을 마킹하는데 사용되어온 본 발명에 따르는 조직 마커는 수술 동안 제거될 수 있고, 병변을 확인하기 위해 적합한 양상(예: x-선 또는 초음파)을 사용하여 영상화 외과용 시험편이 성공적으로 제거되었다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 사람 또는 동물 생체의 영상에 사용하기 위한, 규소 함유 영상 제제를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 영상 사람 또는 동물 생체용 약제의 제조시 규소를 포함하는 영상 제제의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 영상 제제로서 규소의 용도가 제공된다.
본 발명에는 영상 및 진단 방법도 기재되어 있는데, 여기서 영상 제제는 사람 또는 동물 생체의 분자 영상화에 사용하기에 적합한 방식으로 개질된다. 이러한 개질은 영상 제제를 관심 조직을 표적화하는 영상 탐침 또는 특정 분자와 결합시키거나, 연결시킴을 포함할 수 있다. 이는, 관심 조직을 표적화하는 영상 제제에 결합된 영상 탐침 또는 특정 분자의 조합을 포함할 수 있다.
영상 제제는 하나 이상의 여러 양상 중의 하나 이상에 노출시킬 때 검출가능 하며, 예를 들면, 본 발명에 따르는 영상 및/또는 진단 방법은 여러 양상 중의 하나 이상의 사용을 포함할 수 있다. 이들 양상에는, 예를 들면, x-선, CT, 감마 섬광조영술, PET 섬광조영술, 광학 영상, 형광 영상, 열 영상, 적외선, 초음파, MRI를 포함하거나, 이로 이루어진 것들이 포함된다. 양상의 바람직한 조합에는 CT와 초음파; x-선과 초음파; CT와 MRI; MRI와 초음파; PET 섬광조영술과 CT; 감마 섬광조영술과 CT; PET 섬광조영술과 MRI; 감마 섬광조영술과 MRI를 포함하거나, 이로 이루어진 것이 포함된다. 이러한 상황에서, "조합"은 특정 치료와 관련하여 동시 또는 실질적으로 동시 또는 연속 영상 획득, 또는 하이브리드 영상으로 이해될 수 있으며, 여기서, 두 가지 양상으로부터의 결과는 공동 연구한다. 하이브리드 영상으로도 불리는 공동 연구는 소프트웨어 및/또는 하드웨어를 사용함으로써 두 가지 이상의 영상 데이타 세트가 표준 해부학적 크기로 합쳐져서, 각 영상 양상 내의 개별적인 조사 결과를 기본으로 하여 개선된 위치 추정 및/또는 개선된 정보를 제공한다.
이들 양상은 또한 팩 또는 키트에 관한 본 발명의 양태의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 열 영상의 사용은, 영상화되는 대상물 또는 샘플에 인접한 면적의 열 전도도 및/또는 확산도 차이를 유발하는 하나 이상의 양상과 함께 사용되는 경우 특정 용도로 간주된다. 대상물 또는 샘플의 조사로 인해 발생하는 작은 온도 차이는, 열 촬영기(thermal imager)와 함께 사용될 때 조영을 발생시킨다. 규소 영상 제제를 적합하게 선택적으로 가열할 수 있는 양상의 예에는 x-선 및 펄 스 광학 여기가 포함된다. 주변 조직을 적합하게 선택적으로 가열할 수 있는 양상의 예에는 초음파 및 근적외선 여기가 포함된다. 모든 이의 양태에서 본 발명에 따라, 하나 이상의 양상의 사용으로 인해, 작은 온도 변화를 검출하기 위한 하나 이상의 양상과 결합된 열 영상을, 일반적으로 그리고 보통은 규소를 포함하거나 함유하지 않는 영상 제제에 적용할 수 있다. 조직 마커의 경우 특히 그러하다.
본원에 사용한 바와 같이, 사람 또는 동물 생체 또는 피검체에 관해서는 전체 또는 이의 일부가 포함될 수 있다.
영상 제제
영상 제제는 규소로 이루어지거나, 이를 포함하거나 본질적으로 이루어진다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "규소"는 고형 성분을 나타낸다. 의심의 소재를 없애기 위해, 그리고 달리 언급하지 않는 한, 이들 재료와 함께 사용될 수 있을지라도, 규소-함유 화합물, 예를 들면, 실리카, 실리케이트 또는 실리콘을 포함하지 않는다. 규소는 약 98 내지 99.999999% 순도, 바람직하게는 99 내지 99.999% 순도, 보다 더 바람직하게는 99.9 내지 99.999% 순도일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 규소의 물리적 형태는 무정형 규소, 단결정 규소 및 다결정성 규소(나노결정성 규소를 포함함, 통상적으로 1 내지 100nm의 그레인 크기), 벌크 결정성 규소 및 이들의 조합으로부터 선택되거나, 이를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 임의의 상기한 유형의 규소는 다공성화 될 수 있어서, "pSi"로 불릴 수 있는 다공성 규소를 형성한다. 규소는, 예를 들면, 염색 에칭 방법(stain etch method), 가스 에칭 방법을 사용하여 표면 다공성화될 수 있거나, 예를 들면, 산화처리 기술을 사용하여 보다 실질적으로 다공성화될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 다공성 규소의 바람직한 양태는 중간다공성, 마이크로다공성 또는 매크로다공성 규소이다. 마이크로다공성 규소는 직경이 2nm 미만인 기공을 함유하고, 중간다공성 규소는 직경이 2 내지 50nm의 범위인 기공을 함유하며, 매크로다공성 규소는 직경이 50nm 초과의 기공을 함유한다. 본 발명에 따르는 영상 제제로서 다공성 규소의 사용은 x-선의 사용과 함께 특히 유용한데, 이는 다공성 규소의 밀도가 다공도를 조절함으로써 쉽게 조절될 수 있기 때문이다. 규소는, 예를 들면, 벌크와 다공성 규소의 배합물을 포함할 수 있다. 이는, 상이한 형태의 규소를 부분 다공성화(partial porosification)하고/하거나 조합함으로써 성취될 수 있다.
바람직하게는, 규소는 생분해성 또는 재흡수성이다. 이는, 규소가 여러 생리학적 환경 중의 하나에서 장시간에 걸쳐 체내에서 분비될 수 있는 규산인 부산물을 용해시킴을 의미한다. 생분해성 또는 재흡수성 규소가 분해되는 속도는 특정 적용 및 투여 방식에 어느 정도 좌우될 것이다. 특히 다공성 규소의 생분해도 또는 재흡수도는 다공도 및/또는 표면 개질의 성질을 포함하는 다수의 인자에 좌우되며, 이에 따라 조절할 수 있다. 존재하는 경우, 부형제의 선택은 분해 속도에도 영향을 미칠 수 있다. 흡수성 규소의 예는 중간다공성 규소이다. 또 다른 인자는 일반적으로 생분해를 위해 특정 폭 미만인 다공성 매트릭스 내의 규소의 벽 두께이다. 중요한 인자는 규소의 전체 다공도, 기공 형태, 즉 기공의 크기 및 형태에 좌우된다. 규소를 생분해시키기 위해, 규소의 표면적은 바람직하게는 100m2/g 내지 2600m2/g의 범위이다. 사람 또는 동물 순환기계에 사용하기에 적합한 중간다공성 규소 조직 마커 및 중간다공성 미세입자 조영제는, 100m2/g 내지 700m2/g의 범위이다. 사람 또는 동물 순환기계에 사용하기에 적합한 비-다공성 나노입자 조영제는, 표면적이 10 내지 2600m2/g의 범위이다. BET 표면적은 문헌[참조: Brunauer et al., J. Am. Chem. Soc, 60, p309, 1938]에 기재되어 있는 바와 같이, BET 질소 흡착 방법에 의해 측정된다. BET 측정은 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corporation)[미국 조지아주 30093 노르크로스 소재]의 촉진 표면적 및 다공도 분석기(ASAP 2400)를 사용하여 수행한다. 측정 전에, 진공하에 350℃에서 2시간 동안 샘플을 탈기시킨다.
본 발명에 사용하기에 적합한 영상 제제는 생활성 규소를 포함할 수 있다. 생활성 재료는 생 조직과 고도로 혼화성이며, 특정 생체 반응을 유도함으로써 조직을 갖는 결합을 형성할 수 있다. 생활성 재료는 표면 반응성 생체재료로 부를 수도 있다. 생활성 규소는 나노구조를 포함하고, 이러한 나노구조는 (i) 단결정 규소, 다결정성 규소 또는 무정형 규소일 수 있는 마이크로다공성 규소, 중간다공성 규소; (ii) 그레인 크기가 nm인 다결정성 규소; (iii) 무정형 또는 결정성일 수 있는 나노입자의 규소를 포함한다. 바람직하게는, 생활성 재료로서 사용하기 위해서, 규소는 마이크로다공성이다.
특히, 형광 영상 양상의 사용에 대해, 규소(특히 나노구조의 규소)의 광발광 특성이 이용될 수 있다. 규소의 구조적 및 발광 특성은 문헌[참조: Cullis et al in J. Appl. Phys., vol. 82, pp 909 to 965, 1997]에 기재되어 있다. 방출 피크 파장은 가시선 및/또는 근-적외선, 즉 400nm 내지 1100nm, 바람직하게는 700nm 내지 1100nm에 상응하는 범위에 존재할 수 있다. 영상 제제로부터의 발광은 표준 의학 광-전자 기기(예: 섬유-광 기저 내시경)를 사용하여 여기되고 검출될 수 있다. 따라서, 유리하게는 규소는 생분해성이면서 광발광성일 수 있다.
발광 다공성 규소는 주로 광전자공학에서 이를 적용하기 위해, 그리고 독 및 병원균을 검출하기 위한 센서 기판으로서 연구되었다. 본 발명에는, 생물 또는 이로부터 유도된 조직의 생체내 및 생체외 광학 영상용 영상 제제로서 발광 다공성 규소의 사용이 기재되어 있다.
다공성 규소는 실온에서 근적외선 내지 자외선에 이르는 넓은 스펙트럼 전체에, 특히 근적외선(IR-밴드)과 가시 스펙트럼(S-밴드)의 낮은 적색 또는 황색 부분에서 강한 유효한 광발광을 나타내었다. 실온에서의 IR 광발광은 산화되지 않은 다공성 규소에 대해 낮은 양자 효율을 갖지만, 다공성 규소가 산화될 때 다공성 규소의 양자 효율은 훨씬 강한데, 통상적으로 0.1% 초과의 방사성 효율을 제공한다[참조: L. Tsybeskov et al, Phys Rev B vol. 54, 1996]. 산화 및 비산화 다공성 규소의 S-밴드 산출 방출은 청색-UV 광여기하에 효율적[참조: J. C Vial et al, Phys Review B (USA) Vol. 45, (1992)]이고, 적외선 다광자 여기하에 더 약하다[참조: J. Diener et al, Phys Review B (USA) Vol. 52 (1995)]. 스펙트럼의 낮은 적색 말단에서 방출의 광발광 붕괴 시간은 통상적으로 100 내지 150μs이다[참조: P.D.J. Calcott et al, J. Phys. Condens. Matter (UK), vol. 5, L91-98 (1993)].
다공성 규소 광발광을 기본으로 한 상세한 조사는 문헌[참조: "The Structural and Luminescence Properties of Porous Silicon", A.G. Cullis, L. T. Canham & P. D.J. Calcott, Journal of Applied Physics August 1997]에 기재되어 있다. 광발광 메카니즘이 논쟁의 원인이지만, 일반적으로 에칭 후 존재하는 나노미터 규모의 규소 구조에서 전자-홀 쌍의 공간 배열로 인해 광이 방출되는 것에 동의한다. 따라서 이들 나노구조를 제조하는 모든 제조 메카니즘은 광발광 다공성 규소를 제조하기에 충분하다.
생체 내 영상을 목적으로 하는 다공성 규소의 이상적인 발광 도펀트는 화학-발광 단백질, 예를 들면, 루시퍼라제 및 에쿼린, 형광 단백질, 예를 들면, 녹색 형광 단백질, 황색 형광 단백질 등이다. 유용한 도펀트는 단백질로 제한되지 않지만, 여러 무기 도펀트, 예를 들면, 희토류, 및 유기 분자, 예를 들면, 플루오레세인으로부터 선택될 수 있다. 적합한 도펀트는 조사하에 생물 시스템과 상용성일 수 있으며, 방출 발광 파장은 주변 조직을 통과하고 기관 외부로부터 영상화할 있는 성질이 있다.
살아있는 조직, 특히 피부 및 피하층은 근적외선, 특히 파장 600 내지 1800nm에서 상대적으로 광을 투과할 수 있고, 따라서 이는 발광 도펀트를 선택하거나 다공성 규소 광발광을 조율하는 이상적인 범위이다. 그러나, 이러한 범위 밖의 방사체, 예를 들면, 루시퍼라제가 적합할 수도 있는데, 이는 기재의 더 낮은 농도에서도 486nm에서 효율적으로 발광하여, 광의 낮은 투과력을 광원의 상대적으로 더 높은 강도로 상쇄시킨다.
본 발명에 사용하기에 적합하며 생체적합성 및/또는 생분해성인 발광 다공성 규소는 상기한 모든 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 분자 태그(tags), 예를 들면, 항체 또는 기타 인지 요소와 배합한다면, 생체적합성 발광 다공성 규소 입자는 표적화 분자 영상 제제로 형성될 수 있다.
이러한 입자로부터 유도된 발광은 생체외 광학 검출 장치에 의해 검출될 수 있다. 이러한 장치는 유기체 내에 2 내지 3cm의 깊이로부터 조도를 검출하도록 디자인되었고, 여기서, 중간 조직의 주사 효과는 mm 정도로 상대적으로 분해능을 낮춘다. 이러한 범위/분해능은 순환기계를 맵핑하고, 특정 생리 활성 또는 질환 부분의 위치, 및 입자 및 약물의 확산 및 방출 패턴을 알아내는 것이 포함되지만 이로써 제한되지 않는, 진단 방법 영상의 몇몇 형태에 적합하다.
이러한 종류의 장치의 예는 제노겐 IVIS 영상 시스템 및 리빙 영상 소프트웨어(Living Image software)[미국 캘리포니아주 앨러미다 소재의 제노겐 바이오싸이언스(Xenogen Bioscience)]이다. 제노겐 시스템은 CCD 카메라, 영상 챔버 및 소프트웨어를 통합하여 스펙트럼의 적색 영역에서 작은 동물 및 기관을 영상화한다. 통상적으로, 당해 동물에게 전신 또는 표적화 형광제를 투여하여 관심 조직 또는 기관에 축적시킨 다음, 동물을 고정시켜 영상화한다.
광학 현미경을 사용하여 마이크론 범위 이하의 훨씬 더 미세한 분해능을 수득할 수 있다. 그러나, 영상의 깊이는, 이러한 경우, 통상 1mm 미만으로 훨씬 감소된다. 이러한 범위/분해능은 진피층, 생검 샘플 및 내부 표면, 예를 들면, 위장관계의 내부를 조사함을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 진단 방법 영상에도 적합하다.
본 발명에 따르면, 이들 광학 영상 기술은 단독으로 사용될 수 있거나, 개선된 진단 방법 정보를 제공하기 위해 영상 양상, 예를 들면, 초음파, CT, x-선 및 MRI과 함께 사용될 수 있다.
강력한 광발광 다공성 규소는, 산화처리를 하면서 규소 웨이퍼를 광, 예를 들면, 백색광에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 반응물 에칭시의 변화와 함께 광 주파수 및 강도의 변화는, 생성된 피크 광발광 파장을 '조정(tuning)'할 수 있다. 특히, 조사 파장, 패턴, 강도 및 기간을 철저하게 조절할 수 있기 때문에, 레이저를 사용하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 레이저의 몇몇 예는 Nd:YAG 레이저, InGaAsP/lnP DFB 레이저, GaAs/GalnP 레이저, CO2 레이저, 다이오드 펌프 고체 상태 레이저, 펨토세컨(FS) 레이저 및 피코세컨(PS) 레이저이다. 규소를 전체 산화처리 기간 동안 광에 노출시킬 필요는 없다. 미세 기공 형태에 따라, 바람직한 조사는 예비-산화처리, 초기 산화처리, 산화처리를 통한 간헐적 조사 또는 산화처리 공정을 통한 지속적인 조사로 제한될 수 있다. 광발광 다공성 규소는 미국 특허 제6864190호에 기재되어 있는 바와 같이 레이저 광을 사용하여 예비-조사함으로써 염색 에칭 공정을 사용하여 제조될 수도 있다. 다공성 규소의 광발광 특징은, 예를 들면, 메탄올 노출, F2 및 H2O 노출, 염화염 처리 및 열 및 화학적 산화에 의해, 다공성 규소 표면의 후 제작 처리(post fabrication treatments)에 의해 많이 영향을 받을 수도 있다. 다공성 규소를 광-발광 또는 화학-발광 물질로 도핑시킴으로써 발광시킬 수도 있다. 이러한 도핑은 임의의 상기한 도핑 또는 표면 유도체화 기술에 의해 성취될 수 있다.
규소의 정확한 형태 및 특성은 사용되는 특정 용도에 따라 다소 좌우될 것이다. 예를 들면, 영상 제제는 경구, 정맥내 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 영상 제제가 정맥내 투여된다면, 맥관, 즉 혈관 및 모세혈관을 통해 이동할 수 있도록 하는데 규소가 필요할 것이다.
영상 제제는 입자가 기도, 강 및 폐의 표면에 자리잡도록 흡입 투여하기에 적합한 형태일 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 영상 기도, 강, 폐 및 관심 있는 모든 특성, 예를 들면, 성장, 장애 또는 기형을 영상화하는 방법을 제공한다. 흡입 투여는 통상적으로 임의로, 입자의 밀도를 증가시키는 하나 이상의 첨가제와 함께 로딩딜 수 있고/있거나, 사실상 상자성이고/이거나, 위치 또는 감마 방사체인 미립자 다공성 규소를, 흡입하여, 이로 제한되지 않지만, 예를 들면, x-선, CT, MRI, 감마 섬광조영술 및/또는 PET 섬광조영술의 기술을 사용하여 영상화한 에어로졸 제형 내로 혼입시킴을 포함한다. 에어로졸 제형은 미립자 다공성 규소 함유 액상 담체 또는 가압 흡입 운반 시스템을 갖는 네뷸라이징(nebulised) 용액 형태일 수 있다.
영상 제제는 또한 경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 형태는 바람직하게는 생분해되지 않거나, 흡수되지 않거나 소화기계를 통해 일부 또는 전부가 덜 영상화되도록 할 것이다. 경구 투여는 통상적으로 임의로, 입자의 밀도를 증가시키는 하나 이상의 첨가제와 함께 로딩딜 수 있고/있거나, 사실상 상자성이고/이거나, 위치 또는 감마 방사체인 미립자 다공성 규소를, 경구 복용하고 소화기계를 통과하는 난소화성 제형 내로 혼입시킴을 포함한다. 경구 투여된 제형을 영상화하기에 적합한 양상에는 하나 이상의 x-선, CT, 초음파, MRI, 감마 섬광조영술, PET 섬광조영술이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 경구 제형은 미립자 다공성 규소를 혼입한 액체 형태일 수 있다. 또는, 경구 제형은 미립자 다공성 규소를 혼입한 반-고체 물질 형태일 수 있다. 이러한 반-고체 제형은 공급용 관(예: 비위관, 경피적 내시경적 위루술관 또는 비공장관)을 통해 삼키거나 투여될 수 있다. 경구 제형은 섭취, 삼킴을 평가하기 위해 다수의 기술을 사용하여 위/장/대장 통과를 영상화하는 음식물 내로 혼입되는 미립자 다공성 규소 형태일 수 있다.
비뇨기계에 사용하기 위해, 영상 제제는 요도, 방광 및/또는 요관에 삽입한 카테터를 사용하여 투여될 수 있다. 또는, 영상 제제는 맥관을 통해 투여되고 신장을 통해 배출될 수 있다. 정맥내 또는 카테터 삽입된 비뇨기 영상 제형을 영상화하기에 적합한 양상에는 하나 이상의 x-선, CT, MRI, 초음파, 감마 섬광조영술, PET 섬광조영술이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다. 비뇨기용 카테터를 기본으로 하는 영상 제형은 미립자 다공성 규소를 혼입한 액체 형태일 수 있다.
림프계에 사용하기 위해, 영상 제제의 입자 형태는 바람직하게는 직경이 5nm 내지 2㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 500nm의 범위이다. 이러한 크기의 입자는 림프성 망구조를 통해 이동하기에 충분히 작지만, 림프절에서 트래핑되고 축적되기에는 너무 크다.
영상 제제는 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마커의 영상 특성 및/또는 영상 제제의 다-양상 영상 특성을 개선시키기 위해, 바륨 및/또는 요오드를 포함하는 조밀한 이온(dense ion)이 규소와 함께 배합될 수 있다. 이들 특정 성분의 첨가는 CT를 포함하여 x-선을 사용하는 본 발명의 방법이 영상 기술을 사용하여 수행될 때 바람직하다. 하나 이상의 금속은 무전해 도금, 전기도금, 동시-압착 또는 동시-밀링시킴을 포함하는 여러 기술을 통해 혼입될 수 있다. 적합한 금속에는, 이들 원자의 모든 안정하고 불안정한 동소체를 포함하여 하나 이상의 카드뮴, 세슘, 코발트, 구리, 갈륨, 납, 망간, 몰리브덴, 니오븀, 루비듐, 루테늄, 스칸듐, 테크네튬, 티탄, 금, 탄탈, 이리듐, 백금, 텅스텐, 로듐, 팔라듐, 스트론튬, 사마륨, 탈륨, 홀륨, 스칸듐, 지르코늄, 이트륨, 아연, 철, 가돌리늄, 크롬, 은, 바륨, 마그네슘, 칼슘이 포함된다. 기타 적합한 재료에는 스테인레스 강이 포함된다. 금속성 이온, 예를 들면, 철, 망간 및 가돌리늄은 MRI 영상 시스템과 함께 사용하기 위해 규소와 함께 사용될 수 있다.
영상 제제와 배합될 수 있는 기타 성분에는 이들 원자의 안정하고 불안정한 동소체를 포함하여, 비-금속, 예를 들면, 브롬; 탄소; 불소; 수소; 요오드; 질소; 산소; 셀레늄, 인, 크세논, 염소 중의 하나 이상이 포함된다. 이들 및 기타 비-금속은 영상 제제의 밀도와 영상 특성에 영향을 미칠 수 있다. 각종 동소체는 MRS 신호에 영향을 미칠 수 있거나, PET를 사용하여 영상화할 수 있다.
영상 제제와 배합할 수 있는 기타 적합한 성분에는 하나 이상의 가스가 포함된다. 바람직한 가스는 불화성이며 생체적합성인데, 즉, 이들은 생리 작용에 해롭지 않다. 임의의 적합한 생체적합성 가스, 가스 전구체 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있는데, 당해 가스는 선택한 양태에 따라 선택된다. 바람직한 가스는, 예를 들면, 다음 가스 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 질소; 산소; 이산화탄소; 수소; 산화질소; 희가스(noble gas) 또는 불활성 가스, 예를 들면, 헬륨, 네온, 아르곤, 라돈, 크세논 또는 크립톤; 방사성 가스; 과편극(hyperpolarized) 희가스, 예를 들면, 과편극 아르곤; 저분자량 탄화수소; 사이클로알칸; 알켄; 알킨; 에테르; 케톤; 에스테르; 황화물계 가스; 할로겐화 가스, 바람직하게는 예를 들면, 가스 상 내의 부분적으로 불소화된 가스 또는 완전히 불소화된 가스, 예를 들면, 육불화황, 플루오로하이드로카본, 퍼플루오로카본, 플루오로화카본 가스, 기타 불화 할로겐화 유기 화합물을 포함하는 불화 가스 및 이의 혼합물. 바람직한 가스에는 약제학적으로 허용되는 모든 가스 혼합물, 예를 들면, 공기 및 공기/퍼플루오로카본 혼합물도 포함된다. 바람직하게는, 퍼플루오로카본 가스는 퍼플루오로메탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로프로판 및 퍼플루오로부탄으로부터 선택된다. 이들 및 기타 가스는 영상 제제의 밀도 및 영상 특성에 영향을 미칠 수 있다. 각종 동소체는 MRS 신호에 영향을 미칠 수 있거나, PET를 사용하여 영상화할 수 있다.
여러 기술을 사용하여 추가의 성분을 규소와 배합할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 추가의 성분은 다공성 규소의 기공 내에 또는 규소 입자의 응집에 의해 형성된 기공 내에 혼입될 수 있다. 하나 이상의 추가의 성분이 규소 매트릭스 내에 혼입될 수 있다.
금속 첨가제는 다수의 수단에 의해 규소 영상 제제와 함께 혼입될 수 있다. 예를 들면, 금속이 균일하게 분포되고 중간다공성 구조 내에서 농도가 높다면, 이의 전문이 본원에 참고로 인용된 국제 공개공보 제WO 99/53898호에 기재된 기술을 사용할 수 있다. 여기서, 금속의 저융점 염을 용융되는 동안 모세관력에 의해 당해 물질로 도입된다. 당해 염은 후속적인 고온 가열시 적절한 형태로 분해되도록 선택된다. 금속이 구조 내에서 저농도로 요구된다면, 용액을 혼입하여 이러한 구조물을 습윤화시킨 다음 증발시킬 수 있다. 금속이 영상 제제의 표면에 주로 잔류되는 것이 요구된다면, 용액으로부터 침전되어 중간다공성 구조를 습윤화시키지 않을 수 있다.
추가의 성분은, 규소 및 추가의 성분의 총 질량의 0.01 내지 25wt%, 바람직하게는 0.1 내지 1wt%의 범위의 양으로 첨가될 수 있다. 추가의 성분을 규소에 어떻게 첨가하는 지의 특성에 따라, 이는 규소의 순도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 금속이 규소 격자 내로 혼입된다면, 이는 규소의 순도를 저하시킬 것이며, 따라서 규소의 순도의 바람직한 범위는 약 75wt%로 저하될 것이다.
본 발명에 따르는 제형은 하나 이상의 영상 제제 이외에, 하나 이상의 추가 성분, 예를 들면, 부형제를 포함할 수 있다. 바람직한 부형제는 활성 성분용 희석액 또는 비히클로서 사용될 수 있고/있거나 생성물이 제조되는 공정을 돕기 위한 비활성 물질이다. 목적하는 제형을 성취하기 위해 활성 물질을 하나 이상의 부형제와 함께 용해 또는 혼합할 수 있다. 투여 경로, 및 제형의 목적하는 특성 및 용도에 따라, 각종 부형제가 사용될 수 있다.
임의의 적합한 부형제가 사용될 수 있는데, 부형제는 선택한 제형, 예를 들면, 용액 대 정제 제형에 따라 선택된다. 부형제 및 이의 특성 및 용도는 일반적으로 문헌[참조: Rowe, R.C., Sheskey, P. and Owen, S. C. (Eds.) 2006, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Pharmaceutical Press (London) and American Pharmacists Association (Washington)]에 기재되어 있다. 액상 제형용 부형제는 일반적으로 문헌[참조: Strickley R.G., 2004, "Solubilizing excipients in oral and injectable formulations", Pharm. Res., 21(2): 201-30]에도 기재되어 있다.
피복물 및 통합된 부형제, 예를 들면, 중합체, 전분, 젤라틴 등은 영상 제제의 성분일 수 있다. 피복물 및 통합된 부형제를 사용하여 영상 제제의 생체기능성을 개선시켜 이의 생체적합성, 생분해도, 조직 또는 순환기계 내에서의 이동, 면역 반응 및 대사/배설 경로에 영향을 미칠 수 있다. 피복물 및 통합된 부형제는 결합제, 운반제, 윤활제, 붕해제 및 대사 지연제로서 작용하는 영상 제제의 구조적 특성에 영향을 미칠수도 있다.
투여 경로를 고려하여, 목적하는 기간 및 용도를 위해 현탁액에서 영상화할 수 있고 안정성을 보장하도록, 부형제는 영상 제제를 액상 형태로 용해, 안정화, 현탁, 분산 희석 및/또는 융화시키기 위해 사용할 수 있다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 하나 이상의 가용화제, 습윤제, 용제, 계면활성제, 세정제, 인지질 및/또는 하기에 기재된 목록에 포함된 용해 개선 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 가용화제는 하나 이상의 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 염화세틸피리디늄, 사이클로덱스트린(알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린), 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 멜글루민, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 포비돈, 2-피롤리돈, 중탄산나트륨, 소르비탄 에스테르(소르비탄 지방산 에스테르), 스테아르산, 히프로멜로오스로부터 선택될 수 있다.
적합한 용매는 하나 이상의 알부민, 아세톤, 알콜 (에탄올), 아몬드유, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 캐놀라유, 이산화탄소, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 에테르, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 글리세린, 글리코푸롤, 이소프로필 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 중형-쇄 트리글리세리드, 광유(경질유), N-메틸-2-피롤리돈, 옥틸도데칸올, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기유, 트리아세틴, 트리에탄올아민, 물, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유 및/또는 코코넛유 및 팜 씨 오일의 중형-쇄 트리글리세리드로부터 선택될 수 있다.
적합한 계면활성제는 하나 이상의 라우르산, 트리에틸 시트레이트, 음이온성 계면활성제: 도쿠세이트 나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 왁스(음이온 유화용); 양이온성 계면활성제: 염화벤제토늄, 세트리미드, 염화세틸피리디늄; 비이온성 계면활성제: 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 에스테르(소르비탄 지방산 에스테르), 왁스(유화용), 크레모포르(Cremophor) EL,크레모포르 RH 40, 크레모포르 RH 60, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 솔루톨(Solutol) HS 15, 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 407, 라브라필(Labrafil) M-1944CS, 라브라필 M-2125CS, 라브로졸, 겔루시레(Gellucire) 44/14, 소프티겐(Softigen) 767, 및 PEG 300, 400 또는 1750의 모노- 및 디-지방산 에스테르로부터 선택될 수 있다.
적합한 유기 액체/반-고체에는 하나 이상의 밀랍, d-알파-토코페롤, 올레산, 중형-쇄 모노- 및 디글리세리드, 인지질(수소화 대두 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, L-알파-디미리스토일포스파티딜콜린, L-알파-디미리스토일포스파티딜글리세롤), 용해 개선제(탄산칼슘, 크로스포비돈, 프럭토스, 올레일 알콜)가 포함된다.
바람직한 제형은, 예를 들면, 아래에 기재된 목록에 포함된 하나 이상의 유화제 및/또는 에멀젼 안정화제도 포함한다.
유화제에는 하나 이상의 아카시아, 한천, 알긴산암모늄, 알긴산칼슘, 카보머, 카라기난, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 헥토라이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 히프로멜로오스, 라놀린, 라놀린 알콜, 라놀린(수화), 라우르산, 레시틴, 리놀레산, 산화마그네슘, 중형-쇄 트리글리세리드, 메틸셀룰로스, 광유 및 라놀린 알콜, 모노에탄올아민, 미리스트산, 옥틸도데칸올, 올레산, 올레일 알콜, 팔미트산, 펙틴, 폴록사머, 폴리카보필, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알길산칼륨, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 사포나이트, 붕산나트륨, 붕산나트륨 탈수화물, 락트산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 인산나트륨(일염기성), 소르비탄 에스테르(소르비탄 지방산 에스테르), 스테아르산, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 왁스(음이온 유화용), 왁스(비이온 유화), 크산탄 고무가 포함된다.
적합한 에멀젼 안정화제에는 스테아르산알루미늄, 콜로이드성 이산화규소, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 아세트산아연이 포함된다.
바람직한 제형은, 예를 들면, 아래 목록에 포함된 하나 이상의 안정화제, 현탁제 및/또는 습윤제를 포함할 수 있다.
적합한 안정화제에는 아카시아, 한천, 알부민, 알긴산, 스테아르산알루미늄, 알긴산암모늄, 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 벤토나이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 알긴산칼슘, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 구아 고무, 하이드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로오스, 전화당, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 광유 및 라놀린 알콜, 모노에탄올아민, 펙틴, 폴라크릴린 칼륨, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 알길산칼륨, 염화칼륨, 포비돈, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 라피노스, 아세트산나트륨, 알긴산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 스테아릴 알콜, 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스, 왁스(백색), 왁스(황색), 크산탄 고무, 질리톨, 아세트산아연이 포함된다.
적합한 현탁제에는 아카시아, 한천, 알긴산, 벤토나이트, 칼슘 스테아레이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 셀룰로스(마이크로결정성), 셀룰로스(분말), 세라토니아, 콜로이드성 이산화규소, 덱스트린, 젤라틴, 구아 고무, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로오스, 카올린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말티톨 용액, 중형-쇄 트리글리세리드, 메틸셀룰로스, 폴리카보필, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알길산칼륨, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 참깨유, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비탄 에스테르(소르비탄 지방산 에스테르), 수크로스, 트라가칸트, 크산탄 고무가 포함된다.
적합한 습윤제에는 하나 이상의 알긴산암모늄, 사이클로메티콘, 글리세린, 폴리덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 히아루론산나트륨, 락트산나트륨, 소르비톨, 트레할로스, 트리아세틴, 트리에탄올아민, 크실리톨이 포함된다.
겔, 딱딱하거나 점성 제형은 본 발명에 따르는 제형에 사용하기에 바람직할 수 있다. 이러한 겔 제형은, 예를 들면, 다음 겔화제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 하이드로겔; 강화제(stiffening agents); 증점제; 및 점도-증가제.
적합한 겔화제에는 아비셀, 스테아르산알루미늄, 규산칼슘, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 키토산, 콜로이드 이산화규소, 젤라틴, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 구아 고무, 하이드록시에틸 셀룰로스, 마이크로결정성 셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 펙틴, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 프로필렌 카보네이트, 아스코르브산나트륨, 소르비톨, 아세트산아연이 포함된다.
적합한 하이드로겔에는 하이드록시에틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 우레탄이 포함된다.
적합한 강화제에는 피마자유(수소화), 세틸 알콜, 덱스트린, 파라핀, 스테아릴 알콜, 왁스(음이온 유화용), 왁스(카나우바), 왁스(세틸 에스테르), 왁스(마이크로결정성), 왁스(비이온 유화용), 왁스(백색), 왁스(황색)이 포함된다.
적합한 증점제에는 한천, 알긴산암모늄, 알긴산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 히프로멜로오스, 메틸셀룰로스, 옥틸도데칸올, 펙틴, 폴리카보필, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 알길산칼륨, 트레할로스, 크산탄 고무, 스테아르산아연이 포함된다.
적합한 점성-증가제에는 아카시아, 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 세라토니아, 세토스테아릴 알콜, 키토산, 콜로이드성 이산화규소, 사이클로메티콘, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글리세린, 글리세릴 베헤네이트, 구아 고무, 헥토라이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 히프로멜로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 염화칼륨, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 사포나이트, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 스테아릴 알콜, 수크로스, 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트라가칸트, 식물성 오일(수소화) 및/또는 크산탄 고무가 포함된다.
정제 또는 펠릿 제형에 통상적으로 사용되는 부형제에는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 알칼리화제 및 피복물이 포함된다.
결합제는, 성분과 함께 유지되고 정제 형태로 강도를 증가시키는 부형제이며, 정제/펠릿 분해 및 약물 방출 속도 및 타이밍을 조절하기 위해 함유할 수 있다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 결합제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스(마이크로결정성), 세라토니아, 키토산, 코포비돈, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스(액체), 글리세릴 베헤네이트, 구아 고무, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(적게 치환된), 하이드록시프로필 전분, 히프로멜로오스, 이눌린, 락토스(무수물), 락토스(일수화물), 락토스(분무-건조됨), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로스, 폴록사머 폴리카보필, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 전분, 전분(예비젤라틴화됨), 스테아르산, 수크로스, 당(제과점용), 해바라기유, 식물성 오일(수소화), 제인, 브라질 왁스, 코코아 버터, 타피오카 전분(카사바 밀가루), 폴리에틸렌 글리콜, 피롤리돈의 중합체, 젤라틴/글리세린 혼합물, 폴리비닐 알콜, 폴리(젖산-코-글리콜산), 폴리아세트산.
정제 및/또는 캡슐 충전제(희석제)는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 만족시켜 실제로 제조되어 사용자가 사용하기에 편리하도록 한 부형제이다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 하나 이상의 다음 충전제를 포함할 수 있다: 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성 무수물), 인산칼슘(이염기성 탈수화물), 인산칼슘(삼염기성), 황산칼슘, 셀룰로스(마이크로결정성), 셀룰로스(분말), 셀룰로스(규화된 마이크로결정성), 셀룰로스 아세테이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스(무수물), 락토스(일수화물), 락토스(분무-건조됨), 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중형-쇄 트리글리세리드, 폴리덱스트로스, 폴리메타크릴레이트, 스메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 전분 (예비젤라틴화됨), 전분[살균 옥수수(sterilizable maize)], 수크로스, 당(압출성), 당(제과점용), 구형 당(sugar spheres), 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 활석, 트라가칸트, 트레할로스, 식물성 오일(수소화), 크실리톨, 대두유 및/또는 홍화유.
정제 및/또는 캡슐 붕해제는 젖어서 정제 또는 펠릿 제형이 부서질 때 쉽게 팽창 또는 용해되는 부형제이다. 중요하게는, 붕해제를 사용하여, 생물 시스템 내에 도입할 경우 조직 마커 펠릿 제형의 수명에 영향을 미칠 수 있다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 붕해제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 알긴산, 알긴산칼슘, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 셀룰로스(마이크로결정성), 셀룰로스(분말), 키토산, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 도쿠세이트 나트륨, 구아 고무, 하이드록시프로필 셀룰로스(적게 치환된), 하이드록시프로필 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전분(예비젤라틴화됨).
윤활제는 성분이 함께 응집되고 제조 장비에 달라붙는 것을 방지한다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 윤활제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 스테아르산칼슘, 피마자유(수소화), 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 스테아르산마그네슘, 중형-쇄 트리글리세리드, 광유(경질유), 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 식물성 오일 (수소화), 스테아르산아연, 광물 및/또는 실리카.
알칼리화제는 영상 제제의 분해 속도에 영향을 미치는, 환경 주변 펠릿 또는 정제 형태의 pH를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 바람직한 제형, 예를 들면, 다음 알칼리화제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 암모니아 용액, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 중탄산칼륨, 구연산칼륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 붕산나트륨 탈수화물, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 및/또는 인산나트륨 이염기성.
바람직한 제형은, 예를 들면, 하나 이상의 다음 유동화제(glidants) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 인산칼슘(삼염기성), 규산칼슘, 셀룰로스(분말), 콜로이드성 이산화규소, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 전분 및/또는 활석.
바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 점착제, 생점착제 및/또는 점막점착제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 카보머, 키토산, 에틸셀룰로스 백킹막, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리카보필, 폴리에틸렌 옥사이드 및/또는 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물).
피복물은, 활성 성분이 습기에 의해 열화되는 것을 방지하고, 정제를 더 쉽게 삼키도록 하고, 생체적합성을 개선시키고/시키거나 약물 방물 속도 및 시간을 조절하기 위해 통상저으로 사용되는 부형제이다. 피복물은 색상, 매끄러운 마무리를 제공하거나, 정제상의 프린팅을 촉진시키거나, 경구 제형에 향미를 가하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 하나 이상의 피복물을 포함할 수 있다. 적합한 피복물에는 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 지방족 폴리에스테르, 탄산칼슘, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세틸 알콜, 키토산, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 젤라틴, 글리세린, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 구아 고무, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 히프로멜로오스 프탈레이트, 이소말트, 라텍스 입자, 말티톨, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 염화칼륨, 포비돈, 셸락, 스테아르산을 갖는 셸락, 수크로스, 수레테릭, 이산화티탄 산화티탄, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 바닐린, 왁스(카나우바), 왁스(마이크로결정성), 왁스(백색), 왁스(황색), 크실리톨, 제인 및/또는 옥수수 단백질이 포함된다.
바람직한 제형은, 예를 들면, 하나 이상의 막 형성제를 포함할 수도 있다. 적합한 막 형성제에는 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 키토산, 클로르페니르아민 말레에이트, 코포비돈, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 락테이트, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스 (액체), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 및/또는 바닐린이 포함된다.
바람직하게는, 생체적합성 피복물은 여러 부위, 예를 들면, 규소 상의 표면 그룹에 화학적으로 연결될 수 있다. 하나 이상의 생체적합성 피복물은 천연 규소 입자에 화학적으로 결합되어 입자 상에 하나 이상의 피복물 또는 층 또는 케이지(cage)를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 생체적합성 피복물은 천연 중합체, 합성 중합체 또는 이의 유도체를 포함하는 중합체를 포함하거나, 이로서 이루진다. 중합체는 그래프팅, 선형, 분지형 또는 수지상/덴드리머화될 수 있다. 천연 중합체의 예에는 폴리사카라이드, 예를 들면, 덱스트란, 단백질, 예를 들면, 알부민, 펩티드 및 폴리아미노산, 예를 들면, 폴리리신이 포함된다. 합성 중합체는, 단량체를 중합체로 반응시키기 위해, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 중합체 화학 기술을 사용함으로써 비생체 합성으로부터 수득된다. 중합체는 단독중합체(즉, 한 종류의 단량체로부터 합성) 또는 공중합체(즉, 두 종류 이상의 단량체로부터 합성됨). 중합체는 가교결합(예를 들면, 중합체 쇄 및/또는 측쇄 상의 기능성 그룹이 또 다른 중합체 상의 기능성 그룹과 반응하여 중합체 망상구조를 형성하는 중합체)될 수 있거나, 비가교결합(예를 들면, 어떠한 개별 중합체 쇄도 또 다른 중합체 쇄의 기능성 그룹과 반응하여 상호연결된 중합체 망상구조를 생성하지 않는다)될 수 있다. 합성, 생체적합성 중합체는 일반적으로 문헌[참조: Holland et al., "Biodegradable Polymers," Advances in Pharmaceutical Sciences 6: pages 101-164, 1992, and United States Patent No. 5,593,658]에 기재되어 있다. 바람직한 중합체의 분자량은 약 5,000 내지 10,000달톤이다. 중합체는 규소에 직접 결합하거나, 피복제 상의 반응성 그룹을 통해 피복제에 결합할 수 있다. 또는, 중합체는 동일 반응계내에서 형성될 수 있는데, 즉 형광 규소 나노입자 용액에 단량체로서, 예를 들면, 아크릴레이트로서 첨가되고, 예를 들면, 표준 중합 화합물을 사용하여 중합되어 규소 입자의 존재하에 중합체를 형성할 수 있다.
유용한 유형의 중합체에는 폴리펩티드, 폴리아미노산, 디아미노카복실레이트, 공중합체, 폴리에틸렌아민, 폴리사카라이드, 아민화 폴리사카라이드, 아민화 올리고사카라이드, 폴리아미도아민, 폴리아크릴산, 폴리알콜, 폴리옥시에티텐 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에티텐 및 폴리옥시프로필렌 유도체, 폴리옥시 스테아레이트, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리글리세롤 계면활성제, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 폴리메틸메타크릴레이트 중합체s, 전분 유도체, 덱스트란 및 이의 유도체(즉, 카복시덱스트란, 카복시메틸덱스트란, 환원된 카복시메틸덱스트란), 지방산, 이의 염 및 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 이들의 유도체, 및 폴리-카복실산이 포함된다. 바람직한 중합체에는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리 (메타크릴산), 폴리(아크릴산), 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜) 및 천연 중합체, 예를 들면, 덱스트란이 포함된다.
영상 제제는 캡슐화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 캡슐화제를 포함할 수 있다. 캡슐은, 약물 물질 및 적합한 약제학적 보조제 또는 부형제, 예를 들면, 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 유동화제가 작은 가용성 셸 내로 봉입되는 고체 투여 형태이다. 바람직한 캡슐화제는 비활성 물질이다. 활성 물질을 하나 이상의 캡슐화제로 둘러싸서 목적하는 제형을 성취할 수 있다. 투여 경로, 목적하는 특성 및 제형의 용도에 따라, 각종 캡슐화제가 사용될 수 있다.
임의의 적합한 캡슐화제가 사용될 수 있는데, 당해 제제는 선택한 용도, 예를 들면, 경구 대 비경구 제형에 따라 선택된다.
투여 경로를 포함하여, 목적하는 기간 및 용도를 위해 영상화할 수 있고 함유하도록, 캡슐화제를 사용하여 영상 제제를 둘러쌀 수 있다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 제제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 전분 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP). 이들 주요 제제는 다음 성분 중의 하나 이상과 배합될 수 있다: 가소제, 물, 방부제, 착색제 및 불투명화제, 향미제, 당, 산 및 약제.
가소제는 막을 보다 유연하게 하고 피복 속도를 개선시키는 막 피복 용액의 성분이다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 가소제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 아세틸화 모노글리세리드; 부틸 프탈리부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴에틸 글리콜레이트; 소르비톨 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 트리아세틴 시트레이트; 트리프로피오닌; 아세틸트리부틸 시트레이트; 아세틸트리에틸 시트레이트; 벤질 벤조에이트; 클로로부탄올; 덱스트린; 디부틸 프탈레이트; 디부틸 세바케이트; 글리세린; 글리세린 모노스테아레이트; 만니톨; 광유 및 라놀린 알콜; 팔미트산; 바셀린 및 라놀린 알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 2-피롤리돈; 소르비톨; 트리부틸 시트레이트; 트리에탄올아민 및/또는 트리에틸 시트레이트.
부형제는 캡슐에 함유된 활성 성분과 함께 사용될 수 있고, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 알칼리화제, 및 상기한 피복제를 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 기타 부형제에는, 경구 정제 또는 액상 제형의 맛을 더 좋게 하거나, 제형의 외관을 개선시키기 위해 첨가된 향미제, 착색제, 불투명화제 및/또는 방부제가 포함된다. 바람직한 제형은, 예를 들면, 향미 개선제, 향미제, 맛 차단제, 감미제 및/또는 산미제(acidulents) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
향미 개선제에는 아세설팜 칼륨, 아스파르탐, 시트르산 일수화물, 디부틸 세바케이트, 에틸 말톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 말톨, 글루탐산일나트륨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 사카린, 사카린 나트륨, 시클람산나트륨, 타르타르산, 타우마틴, 트레할로스, 크실리톨이 포함된다.
향미제에는 디나토늄 벤조에이트, 디부틸 세바케이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 에틸셀룰로스, 푸마르산, 류신, 말산, 말톨, 멘톨, 인산, 프로피온산, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 프로프리온산나트륨, 당(제과점용), 티몰, 트리에틸 시트레이트, 바닐린이 포함된다.
맛 차단제에는 에리트리톨, 글리세릴 팔미토스테아레이트가 포함된다.
적합한 감미제에는 하나 이상의 아세설파세 칼륨, 알리테임, 아스파탐, 덱스트로스, 에리트리톨, 프럭토스, 글루코스 (액체), 글리세린, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 말티톨 용액, 말토스, 만니톨, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 폴리덱스트로스, 사카린, 사카린 나트륨, 시클람산나트륨, 소르비톨, 수크랄로스, 수크로스, 당(압출성), 당(제과점용), 타우마틴, 트레할로스, 크실리톨이 포함된다.
산미제에는 푸마르산, 락트산, 말산, 인산, 인산나트륨(일염기성), 타르타르산이 포함된다.
바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 착색제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 베이지 P-1437, 블랙 LB-1171, 블랙 LB-442, 블랙 LB-636, 블랙 LB-9972, 블랙 옥사이드, 블루 #1, 블루 #1 레이크, 블루 #2, 블루 레이크 블렌드 LB-332, 블루 라콜린, 블루 LB-781, 브라운 레이크, 브라운 레이크 블렌드, 브라운 레이크 블렌드 LB-1685, 브라운 LB-292, 브라운 LB-464, 고동색, 카라멜 105, 카라멜 산 프루프(산 PROOF) 100, 카민 09349, 캐스팅 27-75, 채도-테릭(CHROMA-TERIC) DEB-5037-ORE, 채도-테릭 T3000-WE, 채도-테릭 옐로우 T3277-YE, 채도-색조, 채도-색조 PDDB-8906W, 채도-색조-P DDB-8746-OR, DC 블랙 #1, DC 블루 #1, DC 블루 #1 레이크, DC 블루 #2 레이크, DC 블루 #6, DC 그린 #1 레이크, DC 그린 #3 레이크, DC 그린 #4, DC 그린 #5, DC 오렌지 #3, DC 레드 #19, DC 레드 #2 레이크, DC 레드 #21 레이크, DC 레드 #22, DC 레드 #27, DC 레드 #27 레이크, DC 레드 #28, DC 레드 #28 레이크, DC 레드 #3 레이크, DC 레드 #30, DC 레드 #30 레이크, DC 레드 #33, DC 레드 #33 레이크, DC 레드 #36, DC 레드 #39, DC 레드 #4 레이크, DC 레드 #40, DC 레드 #40 레이크, DC 레드 #5, DC 레드 #6, DC 레드 #6 바륨 레이크, DC 레드 #6 레이크, DC 레드 #7, DC 레드 #7 칼슘 레이크, DC 레드 #7 레이크, DC 레드 레이크, DC 레드 LB #9570, DC 레드 LB WJ-9570, DC 바이올렛 #2 레이크, DC 옐로우 #10, DC 옐로우 #10 HT 레이크, DC 옐로우 #10 레이크, DC 옐로우 #5, DC 옐로우 #5 레이크, DC 옐로우 #6, DC 옐로우 #6 레이크, 디오락 00F32892 옐로우, 에메랄드 그린 LB, 에메랄드 그린 LB-9207, FDC 블랙 LB260, FDC 블루 #1, FDC 블루 #1 HT, 알루미늄 레이크, FDC 블루 #1 레이크, FDC 블루 #10, FDC 블루 #2, FDC 블루 #2 HT 레이크, FDC 블루 #2 레이크, FDC 블루 #40 HT 레이크, FDC 브라운 R LB-56069, FDC 그린 #1, FDC 그린 #1 레이크, FDC 그린 #3, FDC 그린 LB-1174, FDC 그린 LB-3323, FDC 그린 LB- 9583, FDC LB483, FDC 오렌지 #2, FDC 오렌지 LB-452, FDC 퍼플 LB588, FDC 퍼플 LB-694, FDC 레드 #1, FDC 레드 #19, FDC 레드 #2, FDC 레드 #2 레이크, FDC 레드 #27 레이크, FDC 레드 #27 레이크, FDC 레드 #28, FDC 레드 #3, FDC 레드 #3 레이크, FDC 레드 #30 레이크, FDC 레드 #33, FDC 레드 #4, FDC 레드 #40, FDC 레드 #40 AC 레이크, FDC 레드 #40 레이크, FDC 레드 #7 레이크, FDC 바이올렛 #1, FDC 바이올렛 #1 레이크, FDC 옐로우 #1, FDC 옐로우 #10, FDC 옐로우 #10 레이크, FDC 옐로우 #3, FDC 옐로우 #5, FDC 옐로우 #5 레이크, FDC 옐로우 #6, FDC 옐로우 #6 HT 레이크, FDC 옐로우 #6 레이크, 산화철 오렌지, GRAY #2982, 그린 70363, 그린 AL LB-265, 그린 알루미늄 LB, 그린 레이크 블렌드 LB-1236, 그린 레이크 블렌드 LB-333, 그린 LB, 그린 LB-1594, 그린 LB-1616, 그린 LB-279, 그린 LB-482, 그린 LB-555, 그린 LB-603, 그린 LB-820, 그린 LB-883, 그린 PB-1543, 그린 PB-1766, 그린 PMS-579, 그린 PR-1333, 그린 PR-1339, 라벤더, 라벤더 LB-1356, MINT 그린, OCHRE 3506, 오렌지 LB-1387, 오렌지 LB-715, 피치 LB-1576, 핑크, 퍼플 레이크, 퍼플 LB-1902, 퍼플 LB-562, 퍼플 LB-639, 퍼플 LB-694, 레드 #27 알루미늄 레이크, 레드 #3 레이크 HT, 레드 #33, 레드 #40 알루미늄 레이크, 레드 옥톨린-P, 레드 PB-1595, 연어빛 LB-1668, 스펙트라스프레이 블루 50726, 스웨디쉬 오렌지 #2191, 탠 PB-1388, TAN PB-1388, 테트라롬 오렌지, 청록색 LB-1430, 화이트 코테릭 YPA-6-7089, 화이트 옥톨린-P, 화이트 TC-1032, 와일드 체리 7598, 옐로우 #10, 옐로우 #10 레이크, 옐로우 #5 레이크, 옐로우 #6, 옐로우 #62, 옐로우 70362, 옐로우 LB 104, 옐로우 LB 9706, 옐로우 LB-111, 옐로우 LB-1577, 옐로우 LB-1637, 옐로우 OCHRE, 옐로우 PB1345, 옐로우 PB-1381, 옐로우 WD-2014, DC 블루 #4, DC 블루 #4 레이크, DC 블루 #9, DC 그린 #5 레이크, DC 그린 #8, DC 그린 #6, DC 그린 #6 레이크, DC 오렌지 #10, DC 오렌지 #10 레이크, DC 오렌지 #11, DC 오렌지 #11 레이크, DC 오렌지 #4, DC 오렌지 #4 레이크, DC 오렌지 #5, DC 오렌지 #5 레이크, DC 레드 #17, DC 레드 #17 레이크, DC 레드 #21, DC 레드 #22 레이크, DC 레드 #31, DC 레드 #31 레이크, DC 레드 #34, DC 레드 #34 레이크, DC 레드 #36 레이크, DC 바이올렛 #2, DC 옐로우 #11, DC 옐로우 #7, DC 옐로우 #7 레이크, DC 옐로우 #8, DC 옐로우 #8 레이크, FDC 그린 #3 레이크, FDC 레드 #4 레이크, EXT. DC 옐로우 #7, EXT. DC 옐로우 #7 레이크, DC 레이크스, FDC 레이크스, EXT. DC 레이크스, E100 커큐민, E101 리보플라빈, E102 타르트라진, E104 퀴놀린 옐로우, E110 황색 FCF, E120 카민, E122 카르모이신, E123 아마란트, E124 퐁슈 4R, E127 에리트로신, E129 알루라 레드 AC, E131 패턴트 블루 V, E132 인디고 카민, E133 밝은 블루 FCF, E140 클로로필스, 클로로필과 클로로피린의 E141 구리 착물, E142 그린 S, E150 카라멜, E151 밝은 블랙 BN, E153 식용 카본, E160 카르티노이드, E161 크산토필, E162 근대뿌리 레드, E163 안토시아닌, E170 탄산칼슘, E171 이산화티탄 E172 산화철 및 수산화물, E173 알루미늄, 알루미나, 알루미늄 분말, 아나토추출물, 베타-카로틴, 비스무스 옥시클로라이드, 청동 분말, 탄산칼슘, 칸타크산틴, 카라멜, 수산화크롬 그린, 산화크롬 그린, 크로뮴-코발트-알루미늄 옥사이드, 코치닐 추출물(카민), 구리 분말, 디하이드록시아세톤, 구연산 제2철 암모늄, 페로시안화철, 구아닌, 산화철 합성, 로그우드(logwood) 추출물, 운모, 칼륨 나트륨 구리 클로로필린, 피로갈롤, 피로필라이트, 활석, 이산화티탄, 산화아연.
바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 불투명화제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 스테아르산알루미늄, 탄산칼슘, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 이산화티탄 아세트산아연.
바람직한 제형은, 예를 들면, 다음 방부제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 알콜(에탄올), 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤조산, 벤질 알콜, 붕산, 브로노폴, 부틸화 하이드록시아니졸, 부틸파라벤, 이산화탄소, 세트리미드, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 클로로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로르옥실렌올, 크레졸, 디메틸 에테르, 에틸파라벤, 글리세린, 헥세티딘, 이미두 이미드우레아, 이소프로필 알콜, 락트산, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤, 파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐수은 아세테이트(phenylmercuric acetate), 페닐수은 보레이트, 페닐수은 니트레이트, 벤조산칼륨, 칼륨 메타비설파이트, 소르빈산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 아세트산나트륨, 벤조산나트륨, 붕산나트륨, 락트산나트륨, 메타중아황산나트륨, 프로피온산나트륨, 황산나트륨, 소르브산, 티메로살 및/또는 크실리톨.
또한, 영상 제제용 운반 시스템은 담체 물질 또는 비히클을 사용할 수 있다. 본 발명의 운반용 담체 비히클은, 예를 들면, 상기한 겔화제, 추진제(부탄, 이산화탄소, 클로로디플루오로에탄(HCFC), 클로로디플루오로메탄, 클로로플루오로화탄소(CFC), 디플루오로에탄(HFC), 디메틸 에테르, 헵타플루오로프로판(HFC), 탄화수소(HC), 이소부텐, 질소, 산화질소, 프로판, 테트라플루오로에탄(HFC)), 건조-분말 제형용 희석제(일수화물 락토스 및 만니톨) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
영상 제제의 제조방법은 부형제, 예를 들면, 윤활제(캐놀라유, 간유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 라우르산, 류신, 광유, 옥틸도데칸올, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 히아루론산나트륨, 활석), 공기 대체제(이산화탄소, 질소), 동결-건조제 및 동결보호제(cryoprotectants)(알부민, 락토스(무수물), 만니톨, 중탄산나트륨, 트레할로스), 멸균제/살균제/방부제/항균제/항진균제/항바이러스제 및/또는 연마제(예: 옐로우 왁스) 중의 하나 이상을 사용할 수 있다.
또한, 선택한 영상 제제 제형은 또한 하나 이상의 산성화제, 흡착제, 알콜 변성제, 점착방지제, 항고착제, 소포제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 분산제, 연화제, 에스테르화제, 침투 증진제, 봉쇄제, 흡수제 및/또는 발수제를 포함할 수 있다. 이들 부형제는 일반적으로 문헌[참조: Rowe, R.C., Sheskey, P. and Owen, S.C. (Eds.) 2006, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Pharmaceutical Press (London) and American Pharmacists Association (Washington)]에 기재되어 있다.
이의 전문이 본원에 참고로 인용되는 PCT/GB96/01863에서, 플루오르화수소화계 용액에서 부분 전기화학 용해에 의해 벌크 결정성 규소가 어떻게 다공성이 될 수 있는지가 기재되어 있다. 이러한 에칭 공정은 원 벌크 재료의 결정도 및 결정학적 배향을 보유하는 규소 구조를 발생시킨다. 따라서, 형성된 다공성 규소는 결정성 규소 형태이다. 대체로, 당해 방법은 양극산화, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로필알콜(IPA)에서 20%의 플루오로화수소산 용액을 포함하는 전해질을 함유하는 전기화학 전지에서 다량의 붕소 도핑된 CZ 규소 웨이퍼를 양극산화시킴을 포함한다. 밀도 약 50mAcm-2의 양극산화 전류를 통과시킨 후, 단시간 동안 전류 밀도를 증가시킴으로써 웨이퍼로부터 분리될 수 있는 다공성 규소 층을 제조한다. 이를 실시하여, 다공성 영역과 벌크 결정성 영역 간의 계면에서 규소를 용해시킨다.
문헌[참조: 'Improved surface sensing of DNA on gas-etched porous silicon', D. C. Tessier et al,Sensors & Actuators B, Feb 2006]에 기재되어 있는 가스-에칭 방법을 사용하여 다공성 규소를 제조할 수도 있다. 이러한 방법은 먼저 규소를 RCA-형 과산화수소 혼합물로 세척한 다음, 수분 동안 5% HF로 에칭하고, 물로 세정한 다음, 오존 가스 유동물(예를 들면, 질소 중의 3 SLM 280g/m3)에 노출시킴으로써 규소 표면을 부분 산화시킴을 포함한다. 일단 제조되면, 규소를 가스-에칭 챔버에 로딩시키는데, 여기서, O2, NO2 및 HF 산 증기의 혼합물에 노출된다. 규소 웨이퍼는 간단히 에칭 증기에 노출된 트레이 및 이의 상부 표면에 탑재시킬 수 있고, 규소 입자는 기류를 사용함으로써 공중에서 교반하고 유지하여 완전한 입자 표면의 가스-에칭을 허용할 수 있다. 적합한 에칭 깊이 및 다공도를 성취되면, 규소를 에칭 챔버에서 제거한다.
다공성 규소를 제조하기 위한 또 다른 통상적인 방법인, 소위 염색-에칭 기술을 사용하여 다공성 규소를 제조할 수 있다. 이러한 방법은 규소 샘플을 강한 산화제를 함유하는 플루오로화수소산 용액에 혼입시킴을 포함한다. 규소에 어떠한 전기 접촉도 없으며, 어떠한 전위도 가하지 않는다. 하이드로플루오로르산은 규소의 표면을 에칭시켜 기공을 발생시킨다. 특정 용도에 따라 기공 형태를 조절할 수 있다. 예를 들면, 표면에서 특히 작은 직경을 갖는 기공을 발생시킴으로써 기공이 규소를 관통함에 따라, 이는, 예를 들면, 구조 내의 가스 보유를 통해 유용한 초음 특성을 제공할 수 있다.
규소 기공 형태(기공 크기, 깊이, 형태, 배향)는 다공성 규소의 화학적 및 물리적 특성, 특히 이의 생분해도, 하중 특성에 대해 중요한 것으로 알려져 있다. 산화처리, 염색 에칭 및 가스 에칭을 포함하는 각종 에칭 기술 전부는 샘플 제조 및 에칭 조건을 변화시킨으로써 조정할 수 있는 고유의 상이한 기공 형태와 표면 특성을 발생시킨다. 이러한 변화에는 반응물의 농도, 에칭 시간, 전류 밀도, 규소 입자의 교반 및 샘플 제조, 예를 들면, 세정, 표면의 부분 산화 또는 환원, 또는 내에칭성 막을 사용한 패턴화의 변화가 포함될 수 있다.
이의 형성 후에, 다공성 규소를 건조시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Canham in Nature, vol. 368, (1994), pp133-135]에 기재되어 있는 바와 같이 초임계 건조시킬 수 있다. 또는, 다공성 규소를 동결 건조시키거나, 문헌[참조: Bellet and Canham in Adv. Mater, 10, pp487-490, 1998]에 기재되어 있는 바와 같이 물보다 표면 장력이 낮은 액체, 예를 들면, 에탄올 또는 펜텐을 사용하여 공기중 건조시킬 수 있다.
수소화규소 표면은, 예를 들면, 플루오로화수소산계 용액을 사용하여 염색 에칭 또는 산화처리 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, HF계 용액에서 속에서 전기화학적 에칭에 의해 제조된 규소가 다공성 규소를 포함하는 경우, 다공성 규소의 표면은, 예를 들면, 다공성 규소의 안정성을 개선시키기 위해 적합하게 개질시키거나 개질시키지 않을 수 있다. 따라서, 다공성 규소의 표면이 개질되어, 다공성 규소가 통상적으로 Si-O-C 결합 및/또는 Si-C 결합을 가질 수 있는 부분적으로 산화되거나 유도된 표면이라고 기술될 수 있는 산화규소 표면을 제공할 수 있다. 다공성 규소의 표면은 기공 내의 외부 및/또는 내부 표면을 포함한다.
산화규소 표면은, 예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 문헌[참조: Chapter 5.3 of "Properties of Porous Silicon"(edited by L.T. Canham, IEE 1997)]에 기재되어 있는 바와 같이 규소를 화학적 산화, 광화학적 산화 또는 열적 산화시켜 제조할 수 있다. 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 제PCT/GB02/03731호에는, 다공성 규소가 다공성 규소의 샘플이 산화되지 않은 상태로 몇몇 다공성 규소를 보유하는 방식으로 부분적으로 산화될 수 있는지가 기재되어 있다. 예를 들면, 제PCT/GB02/03731호에는 20% 에탄올성 HF 속에서 양극산화시킨 후에, 양극산화된 샘플을 500℃에서 공기 중에서 열 처리에 의해 부분 산화시켜 부분 산화된 다공성 규소 샘플을 수득하는지가 기재되어 있다.
부분 산화 후에, 규소 입자는, 산소의 대략 하나의 단층과 전체 규소 주쇄에 이르는 약 4.5nm 이하의 총 산화물 두께에 상응하는 산화물 함량을 포함할 수 있다. 다공성 규소는 산소 대 규소 원자 비가 약 0.04 내지 2.0, 바람직하게는 0.60 내지 1.5일 수 있다. 규소의 기공 내 및/또는 외부 표면 상에서 산화될 수 있다.
유도체화된 다공성 규소는 이의 표면의 적어도 일부에 공유결합된 단층을 갖는 다공성 규소이다. 단층은 통상적으로, 예를 들면, 수소규소화반응에 의해 다공성 규소의 표면의 적어도 일부에 결합된 하나 이상의 유기 및/또는 무기 그룹을 포함한다. 유도체화된 다공성 규소는 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 제PCT/GBOO/01450호에 기재되어 있다. 제PCT/GBOO/01450호에는, 예를 들면, 루이스 산의 존재하에 수소규소화반응을 사용하여 규소의 표면을 유도체화하는 것이 기재되어 있다. 이러한 경우, 표면에서의 규소원자의 산화를 차단하기 위해 유도체화를 수행하여 규소를 안정화시킨다. 유도체화된 다공성 규소를 제조하는 방법은 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: J. H. Song and M.J. Sailor in Inorg. Chem. 1999, vol 21, No. 1-3, pp 69-84 (Chemical Modification of Crystalline Porous Silicon Surface)]에 기재되어 있다.
규소의 유도체화는 규소의 소수성을 증가시켜 이의 습윤성을 감소시킬 필요가 있을 때 바람직할 것이다. 유도체화된 표면은 하나 이상의 알킨 그룹을 사용하여 개질될 수 있다. 알킨 유도체화된 규소는, 예를 들면, 문헌[참조: "Studies of thermally carbonized porous silicon surfaces" by J. Salonen et al in Phys Stat. Solidi (a), 182, pp123-126, (2000) and "Stabilisation of porous silicon surface by low temperature photoassisted reaction with acetylene", by ST. Lakshmikumar et al in Curr. Appl. Phys. 3, pp185-189 (2003)]에 기재되어 있는 바와 같이, 아세틸렌 가스로 처리하여 유도될 수 있다.
규소의 유도체화는 또한 규소의 친수성을 증가시켜 이의 습윤성을 증가시키고 수성 제형으로의 분산을 용이하게 할 필요가 있을 때 바람직할 것이다. 이러한 유도체화된 표면은 문헌[참조: "Carboxyl functionalization of ultrasmall silicon nanoparticles through thermal hydrosilylation" by Rogozhina et al. Journal of Materials Chemistry 16, 1421-1430 (2006)]에 기재되어 있다.
규소 원소의 순도는 다음 변화, 예를 들면, 도핑, 유도체화 또는 피복을 통해 변할 것이다. 표면 산화, 알킬화, 실란화를 포함하는 유도체화는 영상 제제의 생리활성을 개선시켜 이의 생체적합성, 생분해도, 조직 또는 순환기계 내로의 이동, 면역 반응 및 대사/배설 경로를 개질시킬 수 있다.
영상 제제는 미립자 형태로 투여될 수 있다. 규소 분말, 예를 들면, 규소 미세입자 및 규소 나노입자의 제조방법은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이는 예를 들면, 화학 합성 또는 가스 상 합성을 포함하는 "상향식(bottom-up)" 방법으로도 종종 불린다. 또는, 소위 "하향식(top-down)" 방법은 전기화학적 에칭 또는 분쇄[예를 들면, 문헌(참조: Kerkar et al. J. Am. Ceram. Soc, vol. 73, pages 2879-2885, 1990)에 기재되어 있는 밀링]와 같은 이러한 공지된 방법을 나타낸다. 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 제PCT/GB02/03493호 및 제PCT/GB01/03633호에는 본 발명에 사용하기 위한 규소를 제조하기에 적합한 규소 입자의 제조방법이 기재되어 있다. 이러한 방법에는 규소를 원심분리하는 방법 또는 분쇄하는 방법이 포함된다. 결정성 규소의 웨이퍼 또는 블록 사이에서 다공성 규소 분말을 분쇄할 수 있다. 다공성 규소가 벌크 결정성 규소보다 경도가 낮고, 결정성 규소 웨이퍼가 초순도의 고도로 매끄러운 표면을 갖기 때문에, 규소 웨이퍼/다공성 규소 분말/규소 웨이퍼 샌드위치는, 예를 들면, 산화처리를 통해 유도된 훨씬 더 큰 다공성 규소 입자로부터 예를 들면, 1 내지 10㎛의 입자 크기를 성취하는 편리한 수단이다. 다공성 규소 입자는 초음파에 의해 형성될 수도 있는데, 여기서, 충분한 주파수와 진폭의 음파는 막을 입자로 분쇄시키는 다공성 규소 막에 적용된다. 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 제US 20050042764호 및 제US 20030170162호에는 초음파에 의한 다공성 규소 입자의 제작이 기재되어 있다. 다공성 규소 입자는 산화처리, 염색 에칭 또는 가스 에칭 기술에 의해 시판중인 규소 분말로부터 형성될 수도 있다.
"하향식" 또는 "상향식" 방법에 의해 제조된 규소 입자의 표면은 부분적으로 산화되거나 완전히 산화되거나 유도체화된 수소화물 표면일 수도 있다. 산화 매질, 예를 들면, 물 또는 공기 중에서 밀링하여 산화규소 표면을 만들 수 있다. 유기 매질 속에서 밀링시켜, 표면의 적어도 일부가 유도체화된다. 예를 들면, 실란 분해로부터의 가스 상 합성으로 인해 표면이 수소화된다.
규소 입자의 평균 입자 크기(d50/㎛)를 포함하는 입자 크기 분포 측정은 맬버른 입자 크기 분석기(Malvern Particle Size Analyzer), Model Mastersizer[멜버른 인스츠루먼츠(Malvern Instruments)]를 사용하여 측정한다. 헬륨-네온 가스 레이저 빔을 수용액에 현탁된 규소 입자를 함유하는 투명 셀을 통해 투사한다. 입자를 때리는 광선은 입자 크기에 반비례하는 각을 통해 산란된다. 광검출기 배열은 수개의 소정의 각에서 광량을 측정한다. 이후, 측정한 광속 값에 비례하는 전기 신호는, 규소의 입자 크기 분포를 측정하기 위해 샘플 및 수성 분산제의 굴절률로 정의되는 이론 입자로부터 예상되는 산란 패턴에 대해 마이크로컴퓨터 시스템에 의해 처리한다.
규소 나노입자를 제조하기에 적합한 방법의 다른 예에는 아대기 불활성-가스 환경에서의 증발 및 농축이 포함된다. 각종 에어로졸 가공 기술은 나노입자의 생성 수율을 개선시킨다고 보고되어 있다. 이는 다음 기술에 의한 합성을 포함한다: 연소 화염; 플라즈마; 레이저 어블레이션(laser ablation); 화학적 기상 응축법; 분무 열분해법; 전기 분무법 및 플라즈마 분무법. 바람직한 나노입자 합성 기술에는 높은 에너지 볼 밀링; 가스 상 합성; 플라즈마 합성; 화학 합성; 초음파화학적 합성이 포함된다.
나노입자 합성에 대한 통상적인 하향식 접근법인 높은 에너지 볼 밀링은 자성의 촉매적 및 구조적 나노입자를 생성시키는데 사용되어 왔다[참조: Huang, "Deformation-induced amorphization in ball-milled silicon", Phil. Mag. Lett., 1999, 79, pp305-314]. 상용 기술인 당해 기술은 전형적으로, 볼-밀링 공정으로부터의 오염 문제 때문에, 문제가 있는 것으로 간주되어 왔다. 그러나, 텅스텐 카바이드 성분의 유용성 및 불활성 대기 및/또는 높은 진공 공정의 사용은 불순물을 허용가능한 수준으로 감소시켰다. 약 0.01㎛의 입자 크기를 생성한다고 공지되어 있지만, 약 0.1 내지 1㎛ 범위의 입자 크기가 볼-밀링 기술에 의해 가장 통상적으로 제조된다. 볼 밀링은 "건식" 상태 또는 액체의 존재하에, 즉 "습식" 상태에서 수행될 수 있다. 습식 상태의 경우, 통상적인 용매에는 물 또는 알콜계 용매가 포함된다.
실란 분해는 다결정성 규소 과립을 제조하는 매우 높은 처리량의 상업 공정을 제공한다. 미세 규소 분말은 시판중이다. 예를 들면, NanoSi™ 폴리규소는 어드밴스드 규소 재료 LLC(Advanced Silicon Materials LLC)로부터 시판중이며, 수소 대기에서 실란의 분해에 의해 제조된 미세 규소 분말이다. 입자 크기는 5 내지 500nm이며, BET 표면적은 약 25m2/g이다. 이러한 유형의 규소는 강하게 응집하는 경향이 있으며, 전하는 바에 의하며 이는 수소 결합 및 반 데르 발스력 때문이다. 이러한 응집으로 인해 규소의 넓은 표면적이 형성되어, 다공성 규소가 공지된, 예를 들면, 전기화학적 기술에 의해 제조될 때와 유사한 방식으로, 재료를 적재할 때 유용하다
플라즈마 합성은 문헌[참조: Tanaka in "Production of ultrafine silicon powder by the arc plasma method", J. Mat. ScL, 1987, 22, pp2192-2198]에 기재되어 있다. 우수한 처리량을 갖는 여러 금속 나노입자의 고온 합성은 이러한 방법을 사용하여 성취될 수 있다. 규소 나노입자(통상적으로 10 내지 10Onm 직경)는 이러한 방법을 사용하여 아르곤-수소 또는 아르곤-질소 가스 환경에서 생성되었다.
극소형(< 10nm) 규소 나노입자의 용액 성장은 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 제US 20050000409호에 기재되어 있다. 이러한 기술은 유기 용매 속에서 환원제, 예를 들면, 나트륨 나프탈레나이드에 의해 규소 테트라할라이드, 예를 들면, 사염화규소의 환원을 포함한다. 당해 반응은 실온에서 높은 수율을 유도한다.
초음파화학에서, 음향적 공동 공정은 극도의 고온 구배 및 압력을 갖는 일시적으로 국지화된 핫 존(hot zone)을 발생시킬 수 있다. 이러한 갑작스러운 온도 및 압력 변화는 초음파화학 전구체(예: 유기금속 용액)의 파괴 및 나노입자의 형성을 돕는다. 당해 기술은 산업적 적용을 위해 큰 용적의 재료를 제조하기에 적합한다. 규소 나노입자를 제조하기 위한 초음파화학 방법은 문헌[참조: Dhas in "Preparation of luminescent silicon nanoparticles: a novel sonochemical approach", Chem. Mater., 10, 1998, pp 3278-3281]에 기재되어 있다.
램(Lam) 등은 볼 밀링 흑연 분말 및 실리카 분말에 의해 규소 나노입자를 제조하였고, 이러한 공정은 문헌[참조: J. Crystal Growth 220(4) p466-470 (2000)]에 기재되어 있다. 아르주(Arujo)-안드라데이(Andrade) 등은 실리카 분말 및 알루미늄 분말의 기계적 밀링에 의해 규소 나노입자를 제조하였고, 이러한 공정은 문헌[참조: Scripta Materialia 49(8) p773-778 (2003)]에 기재되어 있다.
규소 입자는 각종 형태일 수 있거나, 특정 용도에 따라 특정 내부 또는 외부 특성을 나타낸다. 이러한 형태 및 특성은, 예를 들면, 본원에 기재된 양극산화 또는 에칭을 사용하여 입자 형성 동안 또는 입자 형성 후에 형성될 수 있다. 당해 형태 및 특성에는 회전타원체, 입방체, 플레이트, 실린더형, 박편, 마름모형, 막대형, 스파이크, 빈 공간, 스폰지형 형성, 내부-연결된 챔버, 튜브 및 모세관이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.
규소 미세입자 또는 나노입자는 열 가공, 압축 기술 또는 원심력 적용에 의해 다공성의 응집된 형태로 변형될 수 있다. 응집된 형태는 거대기공 및/또는 중간기공 및/또는 미세기공을 갖는 단일체를 포함한다.
이의 전문이 본원에 참고로 인용되는 제PCT/GB2005/001910호에는 다공성일 수도 있고 다공성이 아닐 수 있는 미립자 규소를 압밀하여, 압력의 영향하에 통상적으로 다수의 결합된 규소 입자를 형성할 수 있는지가 기재되어 있다. 예를 들면, 일축 압력 또는 등압을 가할 수 있다. 통상적인 일축 압력은 10MPa 내지 5000MPa의 범위일 수 있고, 등압은 10MPa 내지 5000MPa의 범위일 수 있다.
압밀은, 형성된 단일체 또는 규소 구조의 표면적이 100cm2/g를 초과하고, 바람직하게는 1m2/g을 초과하도록 수행될 수 있다.
규소 미립자 생성물을 압밀시켜 다공성 단일체를 형성할 수 있는데, 이때 기공은 결합된 규소 입자 사이의 공간으로부터 형성된다. 그러나, 유리 규소 입자 그 자체는, 예를 들면, 염색 에칭 또는 양극산화 기술에 의해 압밀되기 전에 다공성일 수 있다. 압밀된 생성물 또는 소위 단일체 그 자체는 산화처리 또는 염색 에칭에 의해 추가로 다공성화될 수 있고/있거나 분쇄화될 수 있다. 분쇄화 기술에는 기계적 분쇄 또는 초음파학의 사용이 포함된다.
단일체의 형성은 선택된 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 냉간 가압(cold pressing)은 압밀이 최저 -50℃에서 약 50℃에서 수행됨을 의미한다.
냉간 가압 기술에 의해 형성된 규소 단일체의 표면적은 열간 가압 기술에 의해 형성된 규소 단일체의 표면적보다 비교적 높을 수 있다. 이는, 열간 가압으로 표면 규소원자를 재배열시켜, 공동 및 결함이 제거될 수 있기 때문이다.
압밀 공정은 압밀 전에 및/또는 압밀 동안에 및/또는 이후에 추가의 물질이 결합된 규소 입자 사이의 기공에 위치하도록 로딩될 임의의 추가의 재료와 배합함을 포함할 수 있다.
조직 마커는 다중 제조 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 기술은 젤라틴 캡슐 내로의 pSi 입자의 충전; pSi-결합제 정제를 제형화하기 위한 중합체 결합제의 사용; pSi를 글리세린에 용해된 젤라틴과 배합시켜 젤라틴이 pSi 주변에 침식가능한 매트릭스를 형성함으로써 젤라틴-pSi 로젠지의 형성; 결합제와 배합된 pSi의 압출 및 구형화; 생분해성 중합체 (예를 들면, 폴리카프로락톤 폴리비닐 알콜 및/또는 폴리-젖산-코-글리콜산) 내의 pSi의 봉입; 및/또는 pSi와 생분해성 중합체(예: 폴리-젖산-코-글리콜산 및 폴리-젖산산)와의 배합에 의한 용융 압출 정제 형성. 임의의 이들 기술을 사용하여 제형화된 펠릿 제형을 피복하여 보다 바람직한 특성을 부여할 수 있다.
다공성 단일체는 선택적으로 벌크 규소의 예비성형된 단위, 예를 들면, 막대형 또는 정제를 다공성화하여 형성될 수 있다. 높은 수준의 다공도가 요구되는 경우, 벌크 단위는, 하나 이상의 벌크 단위가 전해전지에서 양극으로서 실린더 또는 기타 적합한 형태의 둘러싸인 불활성(예: 백금) 메쉬에 의해 형성된 음극과 연결되도록 양극산화에 의해 다공성화될 수 있다. 낮은 다공도가 요구되는 경우, 벌크 단위는, 하나 이상의 벌크 단위가 적합한 HF 에칭 용액 속에서 충분한 시간 동안 함침되도록 염색 에칭에 의해 다공성화될 수 있고, 여기서 목적하는 수준의 다공도를 성취하기 위해 에칭제 용액과 교반 및/또는 순환시킨다.
규소 입자가 분류될 수 있다. 분류는 그룹 내의 모든 입자가 동일한 특성(여기서, 특성은 다른 그룹 내의 입자와는 상이하다)을 공유하도록 입자를 그룹으로 분류하는 것으로 정의된다. 통상적인 분류 특성에는, 입자를 분류하는 크기, 밀도, 화학 조성 및 기타 물리화학적 특성이 포함된다. 예를 들면, 림프계를 영상화하기 위해, 직경 크기가 10 내지 500nm 범위의 입자가 바람직한데, 이는 이러한 범위보다 더 작은 입자는 림프절에 축적될 수 없으며 이러한 범위보다 더 큰 입자는 림프계를 통해 이동할 수 없기 때문이다. 맥관계를 영상화하기 위해, 직경 크기가 10 내지 8000nm, 보다 특히 10 내지 1000nm 범위의 입자가 바람직한데, 이는 모세혈관의 내부 직경이 통상적으로 약 4 내지 9㎛이기 때문이다.
입자의 생분해도는 영상 제제의 일부 적용시 중요한 특징일 수 있다. 생분해도는 표면적과 벽 두께에 관련되며, 그 자체로서 입자 밀도에 의해 일부 확인될 수 있다. 입자 밀도는 또한 다수의 양상, 특히 CT/x-선하에 영상화가능성(imagability)에 영향을 미친다. 특정 생분해 및 영상화가능성 특성을 나타내는 입자를 선택하기 위한 밀도에 의한 입자 분류는 영상 제제의 특정 적용의 중요한 특성일 것이다.
입자 크기 및 형태는 또한 규소 입자로부터 형성된 펠릿의 구조적 특성에 있어 중요한 측면일 수 있다. 냉간 가압, 열간 가압, 정제 성형 또는 본원에 기재된 기타 방법에 의해 형성된 펠릿 내의 성분 입자의 크기 범위 및 형태는 펠릿의 취성, 분해도 및 생체적합성에 영향을 미칠 것이다.
당해 기술분야에 공지된 다수의 방식으로 분류할 수 있다. 크기 분류 방법에는 체질, 여과, 층류(laminar flow), 전기이동 등이 포함된다. 밀도 분류 방법에는 원심분리, 부력 및 기타 기술이 포함된다.
영상 제제의 밀도는 중요한 특성이다. 영상 제제에서 규소의 밀도는 밀도에 민감한 양상, 예를 들면, CT 및 x-선하에 영상 제제의 영상화가능성에 비례한다. 영상 제제의 밀도는 두 가지 측면에 의존하는 것으로 간주될 수 있다. 첫 번째 측면은 영상 제제의 구성 입자에서 규소의 밀도이고, 두 번째 측면은 담체 매질 내의 구성 입자의 농도인데, 여기서 담체 매질은 조영 매질 적용의 경우에서와 같이 액체이거나, 조직 마커 펠릿의 경우에서와 같이 고체이거나, 젤라틴성 담체 매질에서와 같이 반-고체이다.
본 발명의 발명자들은, 다음 밀도 및/또는 농도의 규소가 사용되는 경우, 넓은 범위의 양상이 특히 유용한 영상을 발생시킴을 발견하였다. 예를 들면, 밀도가 0.8g/cm3를 초과하는 다공성 규소를 포함하는 펠릿 또는 분말은 CR, CT, MRI 및 초음파, 특히 초음파 및 CT를 포함하는 넓은 범위의 양상하에 영상화할 수 있다. 바람직하게는, 다공성 규소는 양극산화되고, 펠릿의 평균 중간다공도는 약 50용적%보다 크면, 분말의 경우, 다공도는 약 70용적%보다 크며, 둘 다의 경우, 약 50용적% 내지 약 90용적%이다. 약 0.5g/cm3의 밀도에서 초음파 영상을 발생시킬 수 있다. 밀도가 약 0.8g/cm3 초과의 큰 펠릿을 형성하기 전에, 규소의 다공도는 통상적으로 약 70용적%일 수 있다.
액상 또는 겔 제형(현탁액 등을 포함함)에서 존재할 때의 다공성 규소는 바람직하게는 총 정제 1㎖당 다공성 규소 약 0.001g 내지 약 2.2g의 농도 범위로 존재한다. 약 0.005g/㎖ 내지 약 1.5g/㎖이 보다 바람직하고, 0.05g/㎖ 내지 0.5g/㎖이 보다 더 바람직하다. 이러한 농도 범위로 존재할 때, 다공성 규소의 다공도는 바람직하게는 약 50 내지 70 용적%이다. 다공성 규소는 다공도가 낮은, 인 도핑된 다공성 규소를 포함할 수 있거나 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다. 예를 들면, pSiMedica (영국)으로부터 시판중인 브라키실(Brachysil)TM은 다공도가 5용적%이고 d50이 30㎛ +/- 3㎛인 고도의 인(0.85 내지 1.38%w/w, HF 침지 및 유도 결합 플라즈마 광학 방출 분광법, ICP-OES에 의해 측정됨) 도핑된 염색 에칭된 다결정성 규소이다. 브라키실TM의 전체 다공도가 5용적%이지만, 입자의 외부 층은 근본적으로 비-다공성인 코어보다 상당히 높은 다공도를 갖는다. 인 도핑된 다공성 규소 분말 샘플은 x-선, CT 및 MRI와 관련하여 특히 유용하다. 인은 31P 또는 32P일 수 있다. 31P이 존재할 경우, 다공성 규소 샘플은 차갑다고 말할 수 있다.
영상 제제의 유효 밀도는 체액이 담체 매질을 희석시키고 구성 입자를 분산시키기 때문에, 시간에 따라 변할 수 있다. 이러한 변화는, 규소 조영제가 맥관 내로 주사되고 혈액에 의해 신속하게 희석될 때와 마찬가지로 신속할 수 있거나, 규소 펠릿이 조직 내에서 서서히 분해 및 분산될 때와 마찬가지로 느릴 수 있다.
밀도 민감성 양상하에 유용한 조영 신호를 제공하기 위해, 규소 영상 제제의 유효 밀도는 주변 조직 및 체액과 충분히 상이해야 한다. 근육 조직에서, 유효한 규소 밀도는 약 65% 밀도에서 입자당 0.8g/㎖ 이상이며, 바람직하게는 1.0g/㎖ 이상이 x-선/CT를 사용하는 영상에 적합하다. 유방 및 기타 지방 조직에서, 0.6g/㎖ 이상의 유효 규소 밀도가 x-선/CT 영상에 바람직하다.
영상 제제는 분자 영상화 기술에 사용하기에 적합하도록 개질시킬 수 있다. 분자 영상화는 일반적으로 분자 및 세포 수준에서 생물의 생물학적 진행의 측정 및 영상으로 정의한다. 분자 영상화는 체내, 특히 질환 표적에서 특정 분자 경로의 영상을 제공할 수 있다. 유리하게는, 분자 영상화로 질환 진전의 초기 단계에서 검출, 진단 및 치료가 가능하도록 한다. 성공적인 분자 영상화를 위해, 영상 시스템과 특정 영상 탐침의 결합이 요구된다. 적합한 탐침을 선택할 때, 기본 원리는 연구될 질환 진행을 확인하는 표적 분자와 관련된 특정 수용체 분위를 확인하는 것이다. 이후, 구체적으로 이러한 표적 분자에 결합한 분자 영상화 탐침을 선택한다. 탐침은 작은 분자(예: 들면, 수용체 리간드 또는 효소 기질) 또는 고분자량 친화성 리간드(예: 단일클론 항체 또는 재결합 단백질)일 수 있다. 영상 제제를 공지된 기술[참조: Tinsley-Bown et al, "Tuning the pore size and Surface Chemistry of Porous Silicon for Immunoassays, Phys. Stat. Sol. A, vol. 182, pp 547-553, 2000]을 사용하여 규소에 결합시킴으로써, 당해 영상 탐침, 예를 들면, 특정 표적에 대한 비 친화도(specific affinity)가 높은 펩티드 또는 항체 또는 항체 단편에 결합시킬 수 있다. 체내로의 투여시, 고도의 특이적 탐침이 표적 조직에 혼입될 수 있으며, 본 발명에 사용하기에 적합한 하나 이상의 양상을 사용하여 영상화할 수 있다. 이러한 방식에서, 규소의 영상화가능성은, 임상의가 특정 탐침에 의해 표적화된 비정상 조직에 적용된다.
분자 영상화에 사용되는 비침습성 영상 양상에는 양전자 방출 단층촬영술(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(SPECT), 자기 공명 영상(MRI), 초음파 및 컴퓨터 단층촬영술(CT)이 포함된다. 작은-동물 영상에 특이적인 기술에는 생발광 영상(BIm) 및 형광 영상(FIm)이 포함된다. 광 간섭성 단층촬영술, 형광 또는 발광 영상, MR 현미영상(microscopy), 광음향적 US 및 US 생현미영상을 포함하는, 이러한 양상의 변형 및 하위범주도 사용할 수 있다. 이중 x-선/감마 영상, CT/PET, MR/PET 및 기타 조합을 수행하는 양상의 조합도 가능하다. 예를 들면, MRI는 줄기 세포 및 림프구 추적 연구, 및 각종 질환에 대한 약리학적 연구에 가망이 있다. MRI는 명확한 해부학적 기술, 약리적 또는 기타 기능 활성화를 갖는 조직에서의 혈류 변화에 대한 연구, 대사 농도의 분광학적 정량화, pH 맵의 발생, 혈관 용적 또는 침투성에 대한 연구, 화학요법제의 약동학적 연구, 유전자 발현의 표시 및 관심 조직과 접촉할 때만 활성화되는 탐침의 영상을 포함하여 분자 영상화에 널리 적용된다.
분자 탐침은 정온 탐침(constant probe) 또는 활성 탐침(activatable probe)으로 분류될 수 있다. 활성 영상 제제[스마트 리포터 탐침(smart reporter probe)]는, 물리화학적 변화가 진행되어 표적과 특정 분자 상호작용 후에만 검출가능한 분자 비콘(beacons) 또는 센서이다. 따라서, 표적 특이성이 높다. 예를 들면, 활성 근-적외선(NIR) 형광색소는 특이적 프로테아제 활성을 검출하고, 국부화하며 정량화되도록 합성된다. 이들 활성 영상 제제는 특이적 펩티드 서열이 1000배 이하의 신호 증폭을 갖는 프로테아제에 의해 효소적으로 분열될 때 고도로 형광성이 되도록 독특한 퀀칭-비퀀칭 특성을 갖는다. 연속 방출 탐침, 예를 들면, 방사능표지 탐침(PET 및 SPECT 영상용)은 붕괴를 통해 및/또는 영상 제제에 의해 일정한 신호를 발생하는 반면, 활성 탐침은 이들의 표적(들)(예: 광학 영상용 근-적외선 형광 탐침)과 상용작용할 때만 신호를 발생한다.
본 발명에 기재된 분자 영상 제제는 표면 개질될 수 있거나, 다공성 규소 기공 내에 성분을 포함하여, 다공성 규소 로브(robe)가 표적 분자와 접촉하면 배출되거나 활성화되어 신호 증폭을 유발할 수 있다. 따라서, 규소를 포함하는 분자 영상 제제는 활성 탐침 또는 연속 방출 탐침으로서 사용될 수 있다.
또한, 규소, 보다 구체적으로 다공성 규소, 분자 영상 제제는 유전자 또는 치료제를 함유하도록 제조할 수 있다. 다공성 규소 제제는 통상적으로 질환의 특정 부위에서 생분해되어 내용물을 표적 조직으로 운반한다.
하나 이상의 방사성-동소체와 특이적 탐침과의 조합은 영상 제제의 규소 망상구조물과 결합시켜, PET 및 SPECT 등의 기술에 의해 영상 제제가 위치추정하도록 한다. 규소와 분자 탐침은 상이한 양상을 사용하여 영상화할 수 있고, 따라서 하이브리드 시스템을 사용하는 이중 영상화가 가능하다. 예를 들면, 다공성 규소는 CT상에 영상화할 수 있으며, 추가의 혼입된 방사성-동소체는 PET 또는 SPECT를 사용하여 가시화할 수 있다. 일반적으로, PET/CT, SPECT/CT, 광학 영상 및 MRI/CT는, 예를 들면, 상기한 기술을 사용하여 분자 영상화를 위한 바람직한 양상이다.
탐침의 선택은 다수의 인자에 의해 영향을 받는다. 탐침은 안전하고, 연구될 질환의 진행을 변화시키지 않으며, 충분한 농도로 표적에 도달할 수 있지만 기타 조직에 축적되지 않으며 검출되기에 충분히 오랫동안 보유될 수 있어야 한다. 영상 제제의 정확한 성질은 어느 정도는 비특이적 분자 표적, 영상 탐침 및 특정 영상 양상 또는 사용될 양상에 따라 결정될 것이다. 특이적 분자 표적은 유전자 치료; 세포 추적; 면역요법; 약물 개발; 심혈관 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 혈전증, 심근경색증과 관련된 검출, 진단 및 치료; 신경 질환, 예를 들면, 알츠하이며병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 기능항진 및 주의력 결핍 장애; 암; 원발성 면역결핍증; 자가면역 질환을 포함하는 적용에 관련된다.
세포 추적을 모니터링할 때, 규소 분자 영상 제제를 사용하여 전이, 줄기 세포 이식 및 염증에 대한 림프구 반응을 포함하는 세포 추적의 상이한 특성을 관찰할 수 있다. 암 연구에서의 세포 추적 및 치료 모니터링과 관련된 또 다른 방법은 영상 및 방사면역치료법용 항체 및 항체 단편을 사용하는 것이다. 항체 엔지니어링의 목적은 높은 친화력 및 이상적인 약동학(표적 조직의 신속한 결합 및 혈액 풀(blood pool)로부터의 제거]을 갖는 단편을 만드는 것이다.
세포 및 배양과 대조적으로, 기재된 규소 분자 영상 제제를 사용하는 생체내 동물 모델로 현상, 예를 들면, 생물학적 경로에서의 내성, 상보성 및 중복성을 평가한다. 분자 영상화는 분자 탐침의 일시적 및 공간적 생분포, 및 본래 생 피검체를 통한 보다 의미있는 방식으로 측정될 관련 생물학적 진행 둘 다를 가능케한다.
순환기계 및 기타 계통을 포함하는 체내에 사용하기 위한 조영제
본 발명의 방법에 사용하기 위한 영상 제제를 포함하는 규소는 사람 또는 동물 생체의 순환기계를 포함하는 체내 계통용 조영제로서 사용하기에 적합할 수 있다. 영상 제제는 혈관, 호흡기계, 림프계, 근골격계, 생식기계, 신경계, 신장/비뇨기계, 소화기계, 특히 소화기계 및 림프계에서 조영제로서 사용될 수 있다. 이러한 조영제는 본원에서 이동성 조영제로 칭할 수 있다.
본 발명에 따르는 이동성 조영제를 사용하여 높은 방사선불투과성(x-선 진행시 보임); 사람 및 동물 생체로의 투여 안정성 및 용이성, MRI 가시화(즉, 상자성화됨), 에코발생도(echogenicity)(즉, 초음파상에서 보임); 낮은 확산; 낮은 혈액 용해도 중의 하나 이상을 제공하고자 한다. 본 발명에 사용하기 위한 조용제는 유리하게는 안전한 독성 프로파일, 및 혈류 내로의 주입, 경구 투여, 흡입 또는 피하/림프내 투여시 낮은 알레르기발현성 및 염증 위험을 제공한다. 조영제는 바람직하게는 MRI, 초음파, x-선, CT, 광학 영상, 적외선 영상, 열 영상, 감마 섬광조영술, PET 섬광조영술 및 이의 변형 중의 하나 또는 이들 양상의 조합하에 가시화될 수 있다. 이러한 불확실성을 피하기 위해, 이는 하이브리드 시스템, 예를 들면, PET 및 CT 하이브리드 시스템의 사용을 포함한다.
조영제의 형태 및 크기를 변화시켜 하나 이상의 양상하에 가시성을 개선시키고/시키거나 하나 이상의 시스템을 통해 분산성을 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 호흡기계에서 사용할 때, 에어로졸화에 적합한 현탁액에서 미세한 크기의 규소 입자가 바람직하다. 규소 함유 제제는 집합체 또는 응집체 형태로 존재할 수 있다. 특히, 이는 경구 투여제일 경우 이러한 형태로 존재할 수도 있다.
입자 또는 실질적으로 모든 입자의 크기는 직경이 약 0.1 nm 내지 약 1000㎛이다. 보다 특히, 바람직한 범위는 0.5nm 내지 300㎛이고, 보다 더 바람직하게는 1nm 내지 50㎛이다. 입자 크기는 공지된 기술, 예를 들면, 주사 전자 현미경을 사용하여 측정한다. 선택적인 기술에는, 약 O.5nm 내지 10㎛의 더 작은 입자 크기의 경우, 작은 각 중성자 산란, 레이저 도플러 유속계, 미분형 이동도 분석기, 원심 침강이 포함되고, 약 약 10㎛ 내지 약 950㎛의 더 큰 입자 크기의 경우, 하나 이상의 광학 현미경사용법, 레이저 회절, 중력 침강, 입자계측기법, 체질이 포함된다.
모세혈관의 직경은 약 7㎛ 또는 8㎛이고, 약 4㎛ 정도로 낮을 수 있다. 4㎛보다 작은, 예를 들면, 2㎛ 또는 3㎛의 입자를 포함하는, 이보다 작은 입자는 작은 혈관 통로, 예를 들면, 미세혈관을 관류시키는 한편, 동시에 적혈구가 입자를 지나 미끄러지도록 하는 혈관 통로 내의 충분한 공간 또는 장소를 제공한다. 또한, 이들 작은 입자는, 혈액과 같은 대략 동일한 유동 속도에서 맥관을 통해 이동할 수 있어서, 정상 혈류를 방해하지 않거나 실질적으로 방해하지 않는다. 따라서, 혈관내 투여 및 예를 들면, 영상 혈관의 영상과 관련한 경우, 입자의 직경이 약 10㎛보다 크지 않는 것이 바람직하다. 특정 바람직한 양태에서, 입자의 평균 직경은 약 5㎛ 미만일 것이다. 추가의 양태에서, 평균 직경 500nm 미만의 입자가 보다 바람직할 것이다.
미립자 혈관내 조영제, 예를 들면, MRI 제제 및 x-선/CT 제제의 입자 크기는 탐식 능력과 관련될 수 있는데, 여기서 입자는 크기 의존성 체계, 예를 들면, 폐(가장 큰 입자), 비장, 간에 이어, 골수(가장 작은 입자)에 의해 제조된다. 특정 적용에 따르면, 입자가 대략, 예를 들면, 다음과 같을 경우 바람직할 것이다: 장 조영용 300nm 초과; 간/비장 영상용 80 내지 150nm; 림프절 영상 및 골수 영상용 20 내지 50nm, 또는 20 내지 40nm; 및 관류 영상 및 혈관조영술용 5㎛ 이하.
10㎛ 초과의 큰 초음파 미소기포 및 미소구체는 공명 주파수가 1MHz 미만인 반면, 5㎛ 정도의 더 작은 기포는 의료용 초음파 영상에 사용되는 주파수 범위, 즉 110MHz에서 공명 주파수를 가질 것이다. 따라서, 최대 직경이 약 20㎛인 입자가 바람직하며, 더 작은 입자가 더 바람직하다. 예를 들면, 입자의 대부분은 바람직하게는 직경이 약 10㎛ 미만이어야 하며, 평균 직경이 약 6㎛ 미만인 입자가 보다 더 바람직하다.
맥관에 사용하기에 적합한 조영제는, 예를 들면, 상기한 산화처리 및/또는 에칭 기술을 사용하여 부분적으로 또는 보다 실질적으로 다공화될 수 있다. 이들은 유도체화된 다공성 규소를 포함할 수도 있다.
유도체화되거나 되지 않을 수 있는 다공성 규소의 다공도는 1용적% 내지 99용적%, 바람직하게는 20용적% 내지 90용적%, 보다 바람직하게는 40용적% 내지 80용적%일 수 있다. 다공성 규소의 다공도는 약 5용적%일 수 있다. 다공성 규소 재료의 다공도는 약 5용적%이고 평균 입자 직경이 30㎛이며 인으로 도핑될 수 있다.
다공성 규소의 다공성은 다공성 성질은 구조 내로 공기 또는 기타 가스를 포획할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 다공성 규소는 기공 내로 포획된 가스를 추가로 포함할 수 있다. 인접 재료의 음향 임피던스 차이는, 반환 초음파 에코의 크기가 더 큰 차이를 가져서 강하게 반사되도록 한다. 가스, 다공성 규소 및 생물학적 조직의 음향 임피던스의 상당한 차이는 고도의 에코발생 효과 및 초음파 조사하의 다공성 규소의 가시화를 발생시킨다.
본 발명에 사용하기 위한 규소, 보다 바람직하게는 다공성 규소는 셀 또는 기포 함유 공기 또는 기타 가스 형태일 수 있다. 공기 또는 기타 가스는, 공기 또는 기타 가스를 안정화시키는 부형제 또는 피복물과 함께 존재할 수 있으며, 규소 기공 내로 포획된다.
본 발명에 따르는 조영제는 정맥내, 경구, 직장(per-rectally), 방광(per-vesically), 질(per-vaginally), 내시경검사, 피내, 피하, 수막강내, 피부내, 림프절내 또는 흡입을 포함하는 여러 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 조직 마커와 관련된 방법과 대조적으로, 맥관에 사용되는 조영제는 사람 또는 동물 피검체의 혈관계 주변에 상대적으로 자유롭게 이동할 필요가 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 생성된 영상의 가시화를 개선시키기 위해, 조영제와 함께 추가의 재료가 포함될 수 있다. 예를 들면, 추가의 안정한 및/또는 불안정한 이온(예: 방사핵)이 조영제와 결합될 수 있는데, 특히 다공성 규소를 포함할 때 그러하다. 이러한 추가의 재료는 규소와 배합될 수 있거나, 규소의 변형에 의해 동일 반응계에서 제작될 수 있다. 또한, 조영제는 안정한 및/또는 불안정한 이온, 동소체 또는 분자 또는 하나 이상의 양상에 대해 조영제의 가시화를 개선시키는 이들의 조합과 결합될 수 있다. 이들 추가의 재료는 규소의 기공 또는 그 자체가 다공성일 수 있는 규소 입자의 응집체에 의해 형성된 기공 내에 혼입될 수 있다. 이들 추가의 재료는 규소 매트릭스 내에 혼입될 수도 있고/있거나 규소와 공유결합할 수도 있다. 방사핵의 첨가는 하이브리드 영상 기술을 사용한 가시화를 고려한다. 예를 들면, CT 또는 MRI과 함께 감마 또는 PET 섬광조영술을 사용함으로써, 하이브리드 SPECT/CT, PET/CT 및 실험용 PETfMRl 영상 시스템 상의 동시발생 영상을 성취할 수 있다.
가상 내시경검사에 적합하도록 조영제를 개질시킬 수도 있다. 가상 내시경검사(VE)는 공동 기관, 예를 들면, 대장 또는 기도의 2차원 또는 3차원 영상을 발생시키기 위해 컴퓨터를 사용한 CT 및/또는 MRI 영상을 사용하는 의학용 영상 기술이다. VE의 원리는 당해 기술분야의 숙련가에게 이해되며, 예를 들면, 문헌[참조: Wood, B. J. and P. Razavi (2002), "Virtual endoscopy: a promising new technology." Am Fam Physician 66(1): 107-12]에 기재되어 있다. 대체로, 관심 구조(들)의 CT 및/또는 MRI 영상을 획득하고 재초기화하여 데이타 볼륨을 만든다. 데이타 세트의 요소가 해부학적 세부사항의 표본이고 외부 물질, 예를 들면, 장 내용물 또는 기관지 공기의 표본인 이러한 데이타를 컴퓨터에 보내어 측정한다. 외부 물질의 디지털 제거는 관심 구조의 영상을 통과한다. 유리하게는, VE는 잠재적인 위험, 전형적인 내시경의 불쾌감 및 침습성 삽입 없이도 전형적인 내시경검사에 유사한 정보를 제공한다. 성공적인 VE는 적절한 컴퓨터 하드웨어 및 소프트웨어를 사용하여 디지털적으로 개선될 수 있는 고품질의 영상 공급을 요구한다. VE는 관심 구조의 요구되는 영상을 흐리게 하는 정보, 예를 들면, 장의 점막 표면을 흐리게 하는 결장 내용물을 제거하여 작동한다. 원하지 않은 영상 요소의 디지털 제거는 이들 요소를 쉽게 확인되어 잔류물로부터 관심 구조의 정확한 묘사가 성취되도록 요구된다. 이러한 과정을 영상 분할기법이라 부르며, 영상 내의 구조 간의 정확한 차이에 의존한다. 당해 기술분야에 익히 공지된 바와 같이, 정확한 영상 분할기법은 VE의 좋은 결과에 중요하며, 많은 접근법이, 예를 들면, 문헌[참조: Tiede, U., N. von Sternberg-Gospos, et al. (2002), "Virtual endoscopy using spherical QuickTime-VR panorama views." Stud Health Technol Inform 85: pages 523-8 and Seemann, M. D., M. Heuschmid, et al. (2003), "Virtual bronchoscopy: comparison of different surface rendering models." Technol Cancer Res Treat 2(3): 273-9]에 기재되어 있다.
영상 제제를 제형화하여 VE 적용을 위한 적합성을 최적화할 수 있다. 대장내시경검사의 경우, 섭취가능한 형태의 다공성 규소가 바람직하다. 이러한 양태에서, 본 발명은 액체에서 영상 제제의 섭취가능한 용액 또는 현탁액을 제조하기 위한 설명와 함께, 영상 제제 및 개별량의 액체일 수 있으며, 여기서, 영상 제제는 다공성 규소를 포함한다. 또는, 영상 제제는 용액 또는 현탁액에서 쉽게 구성되도록 제공될 수 있다. 본 발명은 관장제 투여 형태일 수도 있다. 본 발명은 폐 및 기도에 투여하기 위한 에어로졸 형태일 수도 있다.
영상 제제는 특정 세포, 세포 타입, 조직, 기관 또는 계통에 우선적으로 결합할 수 있는 화학적 잔기와 결합될 수 있다. 이러한 잔기에는 리간드, 펩티드, 항체, 항체 단편, 재결합 단백질 및 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 알려진 기타 분자가 포함될 수 있다. 영상 제제는, 임의로 추가의 화학적 잔기와 결합하여 하나 이상의 영상 양상하에 정상 해부로부터 보다 식별가능하도록 한다.
특정 적용에 따라, 영상 제제는 300nm를 초과하는 입자로 제형화될 수 있다. 영상 제제는 가스-충전된 기공 및 공동에 혼입될 수도 있다.
본 발명은 하나 이상의 영상 양상하에 더 크거나 덜 균질한 영상을 초래할 수 있다. 예를 들면, 가스-충전된 기공을 함유하는 균질 입자는 초음파에 바람직할 수 있지만, 입자 크기가 상이한 제형은 컴퓨터 단층촬영술에 바람직할 수 있다.
본 발명은 공동의 체내 계통을 통해 균일한 분산을 돕기 위해 수성 또는 액계 용액과 결합시킬 수 있다.
조영제는 치료 효과를 모니터링하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 또한, 조영제를 화학적으로 개질시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 규소의 표면은 항체, 앱타머(aptamers), 올리고뉴클레오티드, 단백질, 당 또는 지질에 결합시키기 위해 개질시킬 수 있다.
규소의 표면, 외부 및/또는 내부는 약물이 투여되는 체내, 특히 맥관계로부터 조영제의 생분해, 재흡수도, 배출 또는 기타 형태의 대사를 개선시키거나 속도를 지연시키기 위해 개질될 수 있다.
규소의 표면, 외부 및/또는 내부는 조영제가 투여되는 맥관에 함유된 담체 분비액 및 체액(들) 내의 조영제의 분산성, 용해도, 확산 및 기타 혼화성 특성을 개선시키기 위해 개질될 수 있다.
규소의 표면, 외부 및/또는 내부는, 체내가, 투여되는 맥관의 하나 이상의 부분 내에 조영제를 우선적으로 보유하도록 하기 위해 개질될 수 있다.
규소의 표면, 외부 및/또는 내부는 조영제가 투여되는 맥관과 관련되거나 이에 연결된 벽, 안(lining), 막, 조직 및 기관과 부착, 침착, 침착, 침식 또는 기타 상호작용하지 않도록 개질될 수 있다.
통상적으로, 맥관에 사용하기에 적합한 조영제는 유액, 예를 들면, 액체를 포함하는 담체 시스템과 함께 운반될 것이다. 예를 들면, 미세입자 및/또는 미소기포 형태일 수 있는 조영제는 수성, 바람직하게는, 예를 들면, 0.9%w/w의 염화나트륨을 포함하여 피검체에 주사하기에 적합한 식염 담체에 현탁된다. 기타 담체 시스템에는 인산염 완충된 식염수가 포함되는데, 통상적으로 1OmM, pH 7.4, HEPES 완충액(예: 2OmM, pH 7.4), 글루코스 용액(예: 물 중의 5% w/w)이다. 등장성 용액, 예를 들면, 등장성 글루코스 용액의 사용도 적합한다.
조영제는 본원에 이전에 기재한 하나 이상의 가용화제, 안정화제, 현탁제, 분산제, 희석제, 유화제, 겔 형성제 및/또는 기타 부형제를 포함하는 제형에 현탁시킬 수도 있다.
조영제 내에 미세입자 및/또는 미소기포를 용해시키고/시키거나 현탁시키기 위한 물리화학적 기술에는 다음과 같은 기술이 포함될 수 있다: 규소 표면, pH 조정, 보조용매(혼화성 용매의 혼합물), 착화(활성 물질과 가용성 착화제 간의 상호작용), 미셸(계면활성제 단량체 농도가 임계 미셸 농도에 도달할 때 미셸 내로 자가-회합하는 계면활성제), 리포솜(활성 입자 주위의 외부 지질 이층으로 이루어진 밀폐 구형 소포), 에멸전(물, 오일, 계면활성제 및 기타 부형제로 이루어진 불균일 혼합물), 액상 현탁액(액체에 분산된 미분 고체로 이루어진 2상 시스템) 및 겔(액체가 침투하는 작은 무기 입자 또는 큰 유기 분자로 구성된 현탁액으로 이루어진 반고체 시스템).
조직
마커
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조직 마킹 방법을 제공한다. 당해 방법은, 추후 검출을 위해 임의로 여러 양상들 중의 하나 이상을 통해 조직 부위로 운반된 검출가능한 조직 마커의 사용을 포함한다. 본 발명의 방법에 따르는 조직 마커의 배치는 최소 또는 비-침습적 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 조직 마커는 피하 바늘 및 주사기, 또는 또 다른 유사 장치를 사용하여 주사에 의해 체내의 목적하는 부위로 운반될 수 있거나, 생검 탐침을 사용하여 경피 투여될 수 있다. 조직 마커는 안내용 수단(guiding means)을 포함하여, 여러 양상을 사용하여 가시화할 수 있다. 이에는 x-선, 초음파, CT, MRI, 유방촬영술, 광학 영상, 섬광조영술(PET 섬광조영술 및 감마 섬광조영술을 포함함), 근적외선 영상, 디지털 영상 중의 하나 이상이 포함되고, 추가의 영상 융합의 사용이 포함되고, 추가로 영상 융합의 사용도 포함한다. 마킹될 수 있는 조직의 종류에는 대장, 직장, 전립선, 유방, 뇌, 신장, 간, 폐, 골, 구인두, 피부, 림프절, 비장, 부신, 고환, 난소, 요관, 신경, 방광, 심장, 및 일반적으로 근육을 포함하는 연조직이 포함된다.
피부 마킹시 사용될 수 있는 조직 마커로서, 본 발명의 방법에는, 예를 들면, 방사선 치료시 반복 위치추정을 포함하는 위치추정 환자에 사용하기 위한, 소위 문신의 사용이 포함된다. 이러한 문신은 사람 눈 및/또는 기타 파장의 광, 예를 들면, 자외선으로 볼 수 있다. 통상적으로, 이러한 문신은 생분해성 또는 흡수성일 수 있다. 유리하게는, 문신은 감염 위험을 최소화하기 위해 항생제과 함께 로딩될 수 있다. 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 제WO 05042023호에 기재된 기술을 사용하여 로딩시킬 수 있다.
조직 마커는 여러 형태로 여러 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 조직 마커는 미립자 또는 펠릿 형태일 수 있다. 입자 또는 펠릿의 크기, 형태 및 다공도 중의 하나 이상은 생분해도 속도를 조절함으로써 표적 조직 내의 보유력을 개선시키고/시키거나 하나 이상의 양상하에 가시화를 개선시키기 위해 쉽게 변경된다. 투여 방법에는 주사, 이식 및 삽입이 포함된다. 유리하게는, 본 발명에 의해 제공된 당해 방법은 착체, 및 이식 동안 추가의 도구의 사용이 필요하지 않다. 조직 마커가 펠릿 형태일 경우, 펠릿을 주변 표적 조직에 고정시키는 것을 돕거나 하나 이상의 양상하에 조직 마커의 영상을 돕기 위해 외부 특성을 포함할 수 있다.
규소 입자의 평균 크기는 바람직하게는 약 10nm 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 5㎛ 내지 100㎛의 범위일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 조직 마커의 이점은, 이들이 개별적인 의료 요구에 적합하도록 디자인하고 제작할 수 있다는 점이다. 부학적 부위로 전달되면, 조직 마커는 적합한 기간에 걸쳐 위치에 정지해야 한다. 조직 마커의 생분해도 또는 재흡수도는 규소의 입자 또는 펠릿의 크기 및/또는 이의 다공도 및/또는, 존재한다면, 요구되는 시간에 걸쳐 적합한 양상(들)하에 가시화되도록 하는 부형제 조성물을 변화시킴으로써 조정할 수 있다. 예에는 29일 내, 6개월 내 또는 1년 내의 완전 생분해를 포함한다. 예를 들면, 규소의 다공도는 이의 체내 반감기를 측정하여, 따라서 적합한 기간 후에 조직 내에 조금의 또는 극소량의 조직 마커도 남지 않게 이를 생분해시킬 수 있어서, 이를 제거하기 위해 추가의 외과적 처치가 필요하지 않도록 한다. 본 발명을 조정하는 추가의 예는, 소정의 기간 동안 영상화가능성을 허용하는 분해를 억제하기 위한 펠릿과 물의 접촉을 방지하기 위해 조직 마커 및/또는 조직 마커 주변의 피복물의 분해 속도를 증가시키는 상기한 부형제, 예를 들면, 붕해제 및 알칼리화제의 혼입하는 것이다.
본 발명의 방법은 부위, 예를 들면, 생검 부위의 특히 정확한 마킹에 허용된다. 조직 마커의 크기를 쉽게 조절할 수 있기 때문에, 이는 입자 크기 범위가, 예를 들면, 주사를 통해 투여되도록 하고, 부위, 예를 들면, 종양의 윤곽이 정확히 마킹될 수 있거나, 생검 부위가 충전될 수 있다. 의료 전문가 조사 또는 모니터링을 필요로 하는 부위의 크기의 정확한 표시를 제공할 필요가 없는 이러한 방법은, 예를 들면, 생검 부위를 마킹하기 위해 금속성 클립의 사용을 포함하는 전형적인 조직 마킹 방법과는 대조적이다. 몇몇 조직 위치, 예를 들면, 대장 자체는 마킹 클립을 사용하지 않지만, 효과적인 마킹을 위해 미세입자를 이들 위치로 운반할 수 있다. 시험편을 수거한 후에, 조직 마커를 생검 부위 내로 도입할 수 있다.
조직 마커에는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 제형에 포함될 수 있다. 당해 제형은 규소 이외에 미세입자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 담체는 수성 담체이다.
조직 마커는 규소, 바람직하게는 다공성 규소를 포함하거나 이루어지거나 본질적으로 이루지며, 해부학적 구조와 구별가능한 크기를 만들고 성형할 수 있다. 한 양태에서, 마커 대부분의 크기는 약 0.1 내지 5cm이고, 보다 특히 약 1mm 내지 3cm이다. 펠릿의 두께는 가변적이며, 두께는 약 5cm 미만, 바람직하게는 3cm 미만, 보다 바람직하게는 1cm 미만, 보다 더 바람직하게는 모든 치수는 0.5cm 미만일 수 있다. 조직 마커의 형태는 목적하는 용도에 따라 변할 수 있으며, 구형, 불규칙한 형태, 디스크형, 원통형, 막대, 스트라이프, 바, 마름모꼴 등의 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 마커는 각종 전형적인 방식으로 이식될 수 있다. 한 양태에서, 마커는 비-침습적 의료 처치의 일부로서 이식될 수 있다. 예를 들면, 마커는 비-침습적 조직 제거 과정 또는 생검 과정 동안 이식될 수 있다. 조직 마커의 형태는 바늘, 예를 들면, 12게이지 바늘을 통해 주사를 촉진할 수 있다. 또 다른 양태에서, 생검 시스템은 마커 이식용 장치를 사용하여 꼭 맞게 할 수 있다. 추가의 양태에서, 마커는 적합한 바늘을 사용하여 이식될 수 있다. 또는, 마커는 전형적인 개방 수술 방법을 통해 이식될 수 있다. 또한, 이식 동안 본 발명의 마커는 마커가 검출될 수 있는 하나 이상의 영상 양상을 사용함으로써 목적하는 해부 부위의 방향을 가리킬 수 있다. 마커의 이식 방향을 가리키기에 적합한 양상에는 초음파 영상, 형광촬영법, 광학 영상, 열 영상, CT, MRI, x-선, 또는 임의의 기타 적합한 영상 기술이 포함된다.
본 발명의 양태에서, 조직 마커는, 생검 기구가 관심 조직의 제거 후에, 예를 들면, 원형, 구형, 막대형 또는 타원형의 폭 약 1mm 내지 1cm 및 깊이 약 1mm 내지 3cm이며 임의로, 외부 기계화 패스터너(external machined fasteners)를 포함하는 다공성 규소 조직 마커의 펠릿을 침착시키는 생검 운반 시스템의 일부일 수 있다. 생검 기구는 약 10개 이하의 다공성 규소 조직 마커 펠릿을 수용할 수 있어서, 관심 조직의 부위에서 약 10개 이하의 마커의 침착을 가능하게 할 것이다. 생검 장치는 연속적인 순서로 수개의 생검 샘플을 수용할 수 있다. 다공성 규소 조직 마커 펠릿은 표준 생검 바늘 장치를 통해 개별적으로 침착될 수 있는데, 여기서 내부 생검 바늘의 제거 후에, 이의 말단에서 다공성 규소 마커 펠릿을 갖는 개별 트로키를 도입용 바늘을 통해 관심 부위로 도입한다. 펠릿을 조직 내에 침착시킨 다음, 도입용 바늘과 삽입된 트로키 둘 다를 생검/마커 부위로부터 제거하거나, 트로키를 제거하여 원래에 인접한 추가의 다공성 규소 조직 마커 펠릿의 위치를 결정하도록 한다. 따라서, 이러한 기술을 사용하여 수개의 펠릿이 삽입될 수 있다.
본 발명의 마커는 특정 해부 부위의 영상화 또는 가시화를 포함하는 각종 과정 또는 치료에 사용하기에 적합할 수 있다. 마커는 병변 또는 기타 비정상 조직 부위를 치료하기 위한 종양학 분야에서 특히 유용할 수 있다. 치료라는 용어에는 해부 부위의 모니터링, 의료 처치의 단계화 및 계획(예: 방사선 치료, 수술, 생검, 약물 치료, RF 어블레이션 및 방사선요법), 및 특정 치료의 성공 평가가 포함된다.
조직 마커는 미세 바늘 흡인 생검(Fine Neelde Aspiration Biopsies: FNAB)의 사용을 포함하는 연조직, 예를 들면, 유방 생검 마커에 특히 유용하다. 시험편이 암이라고 밝혀지면, 조직 마커는 치료, 예를 들면, 방사선요법 및 가능한 외과적 제거를 위해 암의 위치를 찾는 것을 도울 것이다. 그 결과, 초기 생검은 상이한 영역을 제외한 동일 부위의 또 다른 생검을 포함하도록 수행하여, 생검 영역의 위치추정을 도울 수 있는 조직 마커를 보유할 수 있다. 시험편이 양성으로 판명되면, 조직 마커는 미래의 조직 배치 또는 영상을 방해하지 않도록 결국 생분해된다. 조직 마커의 위치추정은 표준 유방촬영술 기술 또는 기타 주사 기술을 사용하여 수득할 수 있다.
조직 마커는 치료용 내부 기관 및 조직을 정확히 위치시키는데에도 사용된다. 체내의 다수의 기관은 이동도를 나타내며 동일 위치에 거의 정확히 존재하지 않는다. 이는, 방사선요법의 정확도를 상당히 감소시켜 조사량을 증가시키고 주변 정상 조직을 연속적으로 파괴시킬 수 있다. 조직 마커가 내부 조직 또는 기관용 마커로서 사용되는 경우, 방사선요법 및 영상-안내용 수술의 위치추정 정확성을 돕는다.
보다 정확한 종양 위치추정과 관련한 이점이 많다. 이점은 다음과 같다: 부작용이 적기 때문에 종양에 더 높은 방사선량을 적용하기에 자유롭고; 매일 환자의 위치추정이 정확하고 용이하며; 종양을 실시간 표적화하며; 온-라인 치료의 과정 및 프로토콜을 계획할 수 있고; 영상 융합, 즉 상이한 주사 및 상이한 영상 양상에서 정확한 동일 영역을 비교할 능력이 있다.
정확한 내부 위치 조직 마커의 사용은 특히 움직일 수 있는 기관인 전립선에 적합하다. 전립선 종양이 발견될 경우, 방사선이 종종 기본적인 치료 양상이다. 이러한 치료의 부작용은 주변 조직에 대한 손상 때문에 매우 불만족스러울 수 있으며, 종종 영구 발기부전이 되게 할 수도 있다. 예를 들면, 초음파 지시하에 조직 마커를 삽입함으로써, 종양의 정확한 위치추정을 성취할 수 있다. 치료 동안, 전자 포탈 영상 장치(Electronically Portal Imaging Device: EPID)를 사용하여 조직 마커의 위치를 추정하는 온-라인 영상을 수득하고, 이러한 정보를 사용하여 정확한 방사선량을 암 조직에 운반할 수 있다.
본 발명에 따르는 조직 마커의 사용은 종양 감시에 유익할 수도 있다. 종양의 초기 진단은 종종 작은 종양의 검출과 연결되어, 그 결과 잠재적인 방사선요법과 종양 감시를 위해 더 작은 표적 영역도 가능하게 되었다. 또한, 종양 및 인접 조직 수축은 중요한 조직 뒤틀림을 발생시키고 종양 검출 후 치료를 어렵게 한다. 치료 전에 조직 마커를 삽입함으로써, 치료 영역의 정확한 위치추정은 보다 정확한 차후 치료 및/또는 평가 및 당해 영역의 모니터링을 가능케할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 잠재적인 종양의 가시화 및 감시를 도울 수 있다.
보다 구체적으로, 조직 마커를 사용하여 부위, 예를 들면, 생검 부위를 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 조직 마커의 분해 속도는, 예를 들면, 종양의 출현 또는 사라짐을 모니터링하기 위해 측정될 수 있다. 종양의 존재 및 이의 상태에서의 변화는 생리기능, 예를 들면, pH에 영향을 미쳐서, 조직 마커의 분해 또는 재흡수 속도에 영향을 미칠 것이다. 마커는 종양 재발생의 경우, 기타 생리학적 변화, 예를 들면, 온도 증가 또는 pH 변화를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 종양 형성(세포의 암화) 동안, pH 감소가 관련된다. 예를 들면, 문헌[참조: Gerweck, L. & Seetharaman, K. "Cellular pH gradient in tumour versus normal tissue: potential exploitation for the treatment of cancer" in Cancer Research, 56(6), pages 1194-8] 참조. pH 감소는 규소의 생분해 속도를 감소시킬 것이다. 따라서, 생분해 속도의 이러한 변화는 세포의 암화를 나타낼 것이다. 앤더슨(Anderson) 등의 문헌[참조: Phys. stat. sol. (a) 197, No 2, pages 331-335 (2003)]에는 다공성 규소가 알카리성 pH에서 시간 경과에 따라 증가된 용해를 나타내는지가 기재되어 있다. 리옹(Leong) 등의 문헌[참조: Extended Abstracts of the 5th International Conference on Porous Semiconductor Science and Technology 12-17th March 2006 ISBN 84-608-0422-4 Abstract 011-05, p141-142]에는 pH 증가로 인해 다공성 규소 재료의 개선된 부식이 기재되어 있다.
본 발명의 방법은 영상-안내 뼈 수술, 방사선요법 및 치과 분야에서 포함되는 임플란트 연구를 촉진시키기 위해 골을 마킹하는데 사용하기에 적합하다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 고정된 의치 보철을 준비할 때 CT 주사의 정확성을 개선시킬 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따르는 조직 마커는 하나 이상의 특성을 포함한다. 이에는 이의 생체적합성 및 안전한 독성학적 프로파일과, 관련된 낮은 거부 반응 및 염증 위험이 포함된다. 예를 들면, MRI, CT, 초음파, 유방촬영술, digital 영상, 광학 영상, 열 영상, 형광 영상, PET 섬광조영술, 적외선 영상, 감마 섬광조영술 및 x-선 중의 하나 또는 이의 조합을 포함하는 여러 영상의 양상을 통해 가시화할 수 있다. 조직 마커의 생분해도 및 크기는 특정 환자에 적합하도록 변경 및 조절할 수 있다. 본 발명의 조직 마커는 제형 내로 쉽게 혼입되어 운반 표준 기술에 적합하다.
임의로, 조직 마커는 마커의 영상 특성 및/또는 마커의 다-양상 영상 특성을 개선시키기 위해 추가의 재료를 포함할 수 있다. 마커의 x-선 음영을 개선시키기 위해, 하나 이상의 금속을 조직 마커에 가할 수 있다. 하나 이상의 금속이 무전해 도금, 전기도금, 동기-압축 또는 동시-밀링을 포함하는 여러 기술을 통해 혼입될 수 있다. 적합한 금속은 티탄, 금, 탄탈, 이리듐, 백금, 텅스텐, 로듐, 팔라듐, 은, 몰리브덴, 구리, 철, 가돌리늄, 망간, 크롬, 아연, 티탄, 바륨, 마그네슘, 칼슘 중의 하나 이상을 포함한다. 기타 적합한 재료에는 스테인레스 강이 포함된다. 기타 추가의 재료에는 방사핵, 치료약물, 치유 촉진제, 방사약물, 소염제, 또는 조직 마커의 생분해도를 변화시킴으로써, 예를 들면, 다공성 규소의 다공도를 변화시킴으로써 조절될 수 있는 시한 내, 느린 또는 유도 방출용 기타 유익 물질 중의 하나 이상이 포함된다.
본 발명의 양태는 첨부 도면 및 하기 비제한적인 실시예를 참고하여, 단지 예로서 기재되면, 이로 제한되지는 않는다.
도 1은 실시예 5[자(ruler) 동등물로 10mm로 분할됨]에 기재되어 있는 소 근육 조직 샘플에서 염색 에칭된 다공성 규소의 현탁액의 CT 영상(축)이다.
도 2a 및 2b는 다공성 폴리-Si/NaCMC 샘플의 현탁액을 닭 유방 조직에 투여하기 전 및 후를 나타내는 실시예 6a에 따르는 열 영상이다.
도 2c 및 2d는 다공성 폴리-Si/NaCMC 샘플의 현탁액을 닭 유방 조직에 투여하기 전 및 후를 나타내는 실시예 6b에 따르는 열 영상이다.
도 3a 및 3b에서, (a)는 냉각된 다공성 규소 펠릿 및 닭 유방 조직의 상응 부분의 가온(실시예 6c)을 나타내고, (b)는 다공성 규소 펠릿 및 닭 유방의 상응 부분의 냉각(실시예 6d)을 나타낸다.
도 4는 문신으로서 잉크와 비교하여 다공성 규소의 사용이 기재되어 있으며, 실시예 10에 보다 상세히 기재되어 있다.
도 5a 내지 5d는 시판중인 조영제와 비교한 다공성 규소를 포함하는 초음파 영상에 관한 것이다.
도 6a 내지 6c는 PBS에 현탁되고 인테그린 α-7 (A), M-카드헤린(B) 또는 Pan-라미닌(C) 제1 항체로 표지되고 C2C12 세포로 융합된 다공성 규소 입자의 역전된 형광 현미경을 사용하여 발생한 영상이다.
실시예
1
순도 99.99999%, 5-15mΩ cm 저항 및 150mm 직경의 전자 등급 단결정 규소 웨이퍼를 30mA/cm2에서 90분 동안 양극산화시킨다. 이후, 훨씬 더 높은 전류 밀도를 수초 동안 가하여, 웨이퍼의 비-다공성 부분으로부터 두꺼운 다공성 규소 층의 제거를 촉진할 하부의 얇고 매우 높은 다공도 층을 발생시킨다. 양극산화된 웨이퍼를 알콜 세정 욕에 침지시킬 때, 완전히 손상되지 않은 막이 방출된다. 이로서 다공도는 67-75용적%이고, 중간 다공성 막의 두께는 145㎛이다. 이후, 막을 mm 크기의 과립으로 분쇄하고, 젯트 밀링시켜 분류한다. 이로서, 직경이 25 내지 125㎛인 넓은 입자 크기 분포를 갖는 순도 99.999%의 전자 등급 규소를 포함하는 다공성 규소 미립자 생성물이 생성된다. 이후, HF 수용액에서 10분 동안 처리하고, 탈이온수에서 10분 동안 세척한 다음, 압축 전에 표면 산화물을 제거하기 위해 여과지상에서 10분 동안 공기중에서 건조시킨다. 이후, 생성된 건조 분말 100mg을 1 내지 5mm 직경의 다이로 옮기고, 1000MPa의 진공하에 단축 압축시킨다. 생성된 펠릿은 20 내지 50용적% 범위의 거대다공도 및 50 내지 75용적% 범위의 중간다공도를 갖는다. 펠릿을 감마 조사에 의해 멸균하고, 생검 바늘에 의해 환자의 표면 조직 내로의 주사를 통해 투여하기에 적합한 형태이다. 마킹된 조직은 영상에 적합하다.
실시예
2
본 발명에 사용하기에 적합한 미세입자 조영제는 다음과 같이 제조된다. 순도 99.999%의 전자 등급 다결정성 규소 분말을 젯트 밀링하고, 평균 직경이 1㎛이 고 d50이 3㎛이며 d90가 5㎛인 조밀한 크기 분포로 분류된다. 분류된 분말 5Og을 36% HCI 산으로 세척하고 물로 세정한다. 건식 뱃치를 세척하고 물로 세정한다. 이후, 건식 뱃치를 온도 조절하에 HF/질산 용액을 사용하여 범위 40 내지 80 용적 %에서 다공으로 염색 에칭시킨다. 완결시, 냉수를 첨가하여 반응을 종결하고 슬러리를 2분 동안 교반시키고 생성물을 여과분리한다. 물 세정에 이어서 아세톤 및 에탄올로 세정한다. 다공성 입자를 멸균 후 정맥내 주사용으로 사용될 적합한 제형중에 현탁시킨다.
실시예 3
여러 샘플을 초음파로 시험하기 위해 제조하였다. 이들은 다음과 같다:
(a) 벌크 규소 분말(금속 등급 - MGSi);
(b) 규소 및 철(FeSi)을 포함하는 분말;
(c) 5분에서 10분 동안 수공 밀링된 분말을 사용하여 막(200개 반복체)로부터 제조된 다중층 다공성 규소 분말(MpSi)
(d) 높은 다공도 다공성 규소 분말(HpSi). 이러한 샘플을 표준 전해질에서 p+ 웨이퍼를 아노다이징하여 제조하였다. 건식 공정 동안에 웨이퍼로부터 다공성 규소를 자체를 탈착시키는 경우 분말을 제조하였다. 수동 밀링하고 다공성이 85%를 초과하는 것으로 평가되었다.
초음파는 7.5 MHz의 주파수, 5cm의 일정한 깊이(2.5cm 초점) 및 75% 전력에서 표준 선형 탐침을 사용하는 ESAOTE MEGAS를 사용하여 측정하였다.
각각의 샘플을 현탁액 형태로 가금류의 근육에 주사하였다. 이는 각의 규소 샘플을 1ml의 식염수와 3ml의 식염수에 첨가하여 제조하였다. 그 결과 각각의 샘플을 초음파로 쉽게 가시화할 수 있었다. 디지털 음향 음영을 갖는 에코발생도는 샘플(b) 및 (c)가 최고이며, 이어 샘플(a)이고, 그 다음이 샘플(d)이었다.
실시예 4
여러 pSi 펠릿은 x-선, 초음파, CT 및 MRI의 영상 양상하에 시험하기 위해 제조되었다.
pSi 막으로부터 수동 밀링한 다음, 각종 전력과 압력하에 냉간 가압한 분말 다공성 규소 재료로부터 밀도가 0.788 내지 1.099g/cm3이고 평균 중간다공도가 69.2용적% 표준 원형 펠릿을 제조하였다. 이후, 펠릿을 조직 샘플 내로 삽입하고, 생체내에서 영상화하였다
초음파 영상은 7.5MHz에서 근접거리 초점에서 영상 세트를 갖는 선형 배열 변환기를 사용하는 제너럴 일렉트릭(General Electric)의 Logiq 700 진단 방법 초음파 기기를 사용하여 수행하였다. 방사선사진술 조사는 Amplimat 5 방사선사진술 기기를 갖추고 아그파(Agfa) 컴퓨터 방사선사진술(CR) 시스템에 연결된 지멘스(Siemens)의 Maximus M80에서 수행되었다. 모든 방사선사진술 영상은 4OkV 및 8mAs 노출에서 미세한 촛점으로 그리드(grid) 없이 촛점-대-필름 거리 100cm에서 수행하였다. 컴퓨터 방사선사진술 시스템 플레이트 속도를 노출 분류 100으로 상세히 설정하였다. CT 영상은 제너럴 일렉트릭의 Lightspeed VCT Multi(64) 슬라이 스 스캐너에서 수행하였는데, 데이타는 0.625mm 두께의 슬라이스에서 데이타를 획득하고 1.25mm 축 주사로서 수행하였다. 주사는 12OkV 및 12OmA에서 수행하였고, 350 HU 폭, 40 HU 수준의 "연조직" 윈도우를 사용하여 나타내었다. MRI는 지멘의 Sonata 스캐너, 1.5 Tesla 장치 상에서 수행하였다. MRI T1WI 및 T2WI 서열을 획득하였다. 300 내지 650msec의 TRs와 15msec의 TEs를 갖는 T1 영상, 및 3,000msec 이상의 TRs와 100msec 이상의 TEs를 갖는 T2 영상을 획득하였다. 영상은 명암도 판독 범위에 따라 회절 스케일 디스플레이에 대해 최적화하였다.
다공성 규소 펠릿은 x-선 및 CT 주사에 대해 방사선사진상 명백하고, 초음파상에서 명백히 에코발생적이며 MRI 상에서 가시화 신호 소실(또는 네가티브 결함)을 발생시킨다는 결과를 나타내었다. 또한, 바람직하게는 연조직 내에서 임상학적으로 충분한 조영을 제공하기 위해 pSi 펠릿이 0.8 내지 1g/cm3 초과의 밀도가 필요함을 나타내었다. 초음파하에, 모든 펠릿은 상당한 음향 반사를 유발하는 조밀한 에코발생 표면으로서 가시화될 수 있으며, 따라서, 매우 뚜렷하다. 거의 모든 펠릿은 짧고 날카로운 선형 계면으로 식별할 수 있다. x-선 노출로, 모든 펠릿은 주변 조직에 대해 식별할 수 있다. CT는 펠릿의 밀도를 더 잘 식별하도록 한다. CT 영상 상의 밀도는 Hounsfield(HU) 형태로 측정한다. CT 주사시, 고체 철 펠릿은 조절 목적으로 사용되었고, 극도로 조밀(3,000+ HU)한 것으로 나타난다. 고체 규소 펠릿은 1,000+ HU에서 매우 조밀한 것으로 나타나고, 이는 매우 조밀한 뼈 또는 경금속으로부터 예상되는 것과 유사하다. 밀도 범위 0.788 내지 0.901 g/cm3의 다 공성 규소가 밀도 60 내지 150HU로 되돌아가서, 대략 연조직 밀도 범위로 하였다.
중간 밀도(0.9-1.0g/cm3)의 다공성 규소 펠릿은 대략 200 내지 250HU 범위로 되돌아간다. 이는, 이들의 밀도가 주변 연주직의 밀도와 비교할 때, 선명도의 한계값 바로 위이다. 밀도 범위 1.06 내지 1.099g/cm3의 다공성 규소 펠릿은 약간 보다 가시성이며, 약 300 HU의 밀도로 되돌아간다.
T1 및 T2 가중 MRI에서, 모든 펠릿은 네가티브 신호로 되돌아가고, 따라서, 조직 내에서 어두운 신호 촛점으로 나타낸다.
실시예 5
여러 pSi 현탁액은 x-선, 초음파, CT 및 MRI의 영상 양상하에 시험하기 위해 제조되었다.
현탁액은 염색-에칭 기술을 사용하여 다공화된 분말 규소 재료로부터 발생되었다. 당해 재료의 다공도는 대략 5%이고 평균 입자 직경은 30㎛이었다. pSi 재료는 0.5% w/v의 카복시메틸셀룰로스 용액, 나트륨 염(NaCMC)을 사용하여 제형화되었따. NaCMC 용액 내의 1gml-1 및 1.5gml-1 pSi 농도가 제조되었다. 추가의 1gml-1 pSi 제형은 클로로헥시딘 글루코네이트 및 메틸 하이드록시벤조에이트 겔(CGHM)로 형성되었다. 0.5% w/v NaCMC 및 옴니파큐(Omnipaque)의 대조 용액 - 4.8g 로딘/20ml 주입과 동등한 로헥솔(lohexol) 10.36g/20ml로서의 240mgl/ml도 제조하였다. 제조방법은 아래에 기재한 영상 양상 하에 소 근육 조직의 샘플에 대해 외부 및 내 부 둘 다 영상화하였다.
방사선사진술 조사는 Philips Optimus 및 Super 50 CP 방사선사진술 장치를 사용하여 수행하는데, 이는 CRMD4.1 FLFS 컴퓨커 방사선사진술 플레이트를 사용하는 아그파의 컴퓨터 방사선사진술(CR) 시스템에 연결되어 있다. 방사선사진술 영상은 50kV, 55kV 및 75kV, 및 5mAs 및 25mAs 노출에서 미세한 촛점으로 그리드 없이 촛점-대-필름 거리 100cm에서 수행하였다. 컴퓨터 방사선사진술 시스템 플레이트 속도를 노출 분류 100으로 상세히 설정하였다. 초음파사진 조사는 604 4-11 MHz 선형 배열 탐침을 사용하는 Toshiba Aplio을 사용하여 수행하였다. 컴퓨터 단층촬영술 필립(Philip)의 Brilliance 64 슬라이스 CT 스캐너를 사용하여 수행하였는데, 데이타는 0.625mm 두께의 슬라이스에서 데이타를 획득하고 1.00mm 축 주사로서 수행하였다. 주사는 12OkV 및 5OmA에서 수행하였고, 350 HU 폭, 40 HU 수준의 "연조직" 윈도우를 사용하여 나타내었다. 도 1은 CT 영상(축)인데, 여기서 영역 (1)은 CGMH + 1gml-1pSi에 상응하고, 영역(2)는 NaCMC + 1gml-11pSi에 상응하며, 영역(3)은 NaCMC + 1.5gml-1 pSi에 상응한다.
다공성 규소 현탁액은 x-선 및 CT 주사에 대해 방사선사진상 명백하고, 초음파상에서 명백히 에코발생적이라는 결과를 나타내었다. 조영 개선은 1.5gml-1 pSi 내지 1.Ogml-1 pSi이다. 둘 다는 농도는 연조직에서 임상학적으로 충분한 조영 개선을 나타낸다.
x-선 노출로,다공성 규소를 함유하는 용액은 주변 조직에 대해 식별할 수 있지만, CGMH 및 NaCMC의 대조 용액은 식별되지 않는다. 초음파하에, pSi 현탁액은 상당한 음향 반사를 유발하는 조밀한 에코발생 영역으로서 가시화될 수 있다. 조영 개선이 증가하였는데, 이는 현탁액 내의 pSi의 농도가 증가하였기 때문이다. CT는 기타 양상의 사용에 비해 주입된 pSi 현탁액의 밀도를 더 잘 식별하도록 한다.
실시예 6
pSi 펠릿 및 pSi을 포함하는 미립자 현탁액의 샘플을 열 카메라하에 온도 범위에 이어 생체내 연조직 영상에 노출시켜 주변 환경 온도를 사용하여 표준화된 열 차이 및 열 이완 시간을 관찰하였다. 모든 분말은 영국 맬버른의 pSiMedica 제품이다. 다공성 규소가 펠릿 형태와 미립자 형태 둘 다에서 열 영상의 양상하에 가시화할 수 있다는 결과를 확인하였다.
염색-에칭, 젯트 밀링된 높은 P-도핑된 "냉각" 폴리-규소 분말("Brachysil ™"), 30㎛ 크기 입자로 pSiMedica(뱃치 번호 CT8009R11C)를 통해 고압시켜 수득하였다. 다공성 Si 펠릿은 수동-밀링하고 54㎛ 미만(평균 다공도 65.2용적%) 이하로 체질하고 pSi 분말(15분 동안 수동-밀링하고 평균 중간다공도 62.1용적%)로 1시간 동안 블렌딩한 pSi 분말의 냉간 압축(2OkN)에 의해 제조하였다. pSi 분말과 부형제의 직접 접촉을 피하였다.
중간 점도의 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염을 플루카 바이오케미카(Fluka Biochemika)의 아이템 번호 21902로부터 수득하였다. 대략적인 크기로 15cm 길이, 7cm 폭 및 3 내지 4cm 두께의 닭 유방 조직을 사용하였다. 주사용으로 적합한 제형을 구성하는 물 BP 100ml(pH 5 내지 7)은 Pharmacia & Upjohn로부터 구입하였다. 기계적 교반 믹서를 사용하여 혼합하였다. 열 영상은 컴퓨터 영상 시스템에 연결된 인프라메트릭스(FLIR) SC 1000 적외선 X90 시리즈 열 카메라(thermacam)를 사용하여 수행하였다.
모든 분말(및 펠릿)을 개방하여 흄-후드에서 5 내지 10분 동안 정치시켰다. 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염(NaCMC)은 분말 0.05g으로 칭량한 다음, 주사용으로 적합한 식염수 1Oml와 혼합하여 한 0.5% w/v 제형으로 구성되었다. 30㎛ 염색-에칭 폴리-Si 분말 15g을 칭량하고, 유리 비커에 도입한다. 이후, NaCMC 용액 10ml를 규소 샘플에 첨가하고, 균질한 1.5g의 pSi/ml NaCMC 현탁액이 수득될 때까지 스파츌라와 기계적 교반기를 사용하여 보텍스 겔과 pSi 분말을 물리적으로 혼합한다. 이후, 2ml 분취량의 1.5g/㎖ pSi/NaCMC 현탁액을 3ml 시린지로 끌어당겨 추후 사용을 위해 16g, 1.5인치 바늘로 밀봉하였다. 시험 동안 일정한 21℃에서 실온을 유지하였다.
실시예
6a - 가열
2ml의 폴리-Si/NaCMC 용액과 5.07mm 직경, 1.89mm 높이, 0.038cm3 용적, 0.038g 중량 및 0.996g/cm3 밀도의 다공성 규소 펠릿을, 열 평형이 발생할 때까지 4O℃의 온도로 설정한 휴대용 12V 온열장치에 도입하였다. 이러한 펠릿의 제조 동안 간유 윤활을 사용하였다. 외과용 메스 블레이드를 사용하여 닭 유방의 왼쪽으로 표면상 조직 절개를 수행하였다. 대략 5mm 깊이로 절개하여 닭 유방 내로 약 2cm 거리로 확장하였다. 참고용 영상을 수득하기 위해 닭의 초기 열 영상을 획득하였고, 펠릿 내의 조사 열 영상은 펠릿 온도가 온열장치의 온도로 평형화되었음을 보장하기 위해서 획득하였다. 이후, 펠릿을 가온된 핀셋 쌍을 사용하여 온열장치로부터 제거하였다. 펠릿의 열 영상을 조직 샘플에 접하여 획득하고, 이후 펠릿을 조직 절개부에 삽입하였다. 이후, 조직 샘플의 열 영상화를 수행하여 pSi 펠릿의 열 이완 & 평형 시간을 기록하였다. 이후, 온열장치 내의 pSi 현탁액의 조사 열 영상은 현탁액 온도가 온열장치의 온도로 평형화되었음을 보장하기 위해서 획득하였다. 이후, pSi 현탁액을 온열장치로부터 제거하고, 조직 샘플 내로 삽입하기 전에 다시 영상화하였다. 초기에, pSi 현탁액을 16G 바늘을 통해 조직 샘플 내로의 주사가 시도되었다. 그러나, 이러한 기술을 사용해서는 약간의 어려움이 있어서, 바늘을 제거하고 외과용 메스 블레이드를 사용하여 닭 유방의 오른쪽으로 1ml의 현탁액을 표면상의 조직 절개부에 삽입하였다. 대략 5mm 깊이로 절개하여 닭 유방 내로 약 2cm 거리로 확장하였다. 이후, 조직 샘플의 열 영상화를 수행하여 pSi 현탁액의 열 이완 및 평형 시간을 기록하였다. 도 2a 및 2b는 현탁액을 주입하기 전과 후에 수득한 열 영상을 나타낸다. 도 2a에서, 현탁액(20)을 적재한 시린지는 깨끗하게 보이고, 도 2b에서, 현탁액을 표적에 투여하고, 이는 깨끗하게 보인다(21).
실시예
6b - 냉각
2ml의 폴리-Si/NaCMC 용액과 5.08mm 직경, 1.89mm 높이, 0.038cm3 용적, 0.038g 중량 및 0.992g/cm3 밀도의 다공성 규소 펠릿을, 열 평형이 발생할 때까지 4℃의 온도로 설정한 의료용 냉장고에 도입하였다. 이러한 펠릿의 제조 동안 간유 윤활을 사용하였다. 이후, 실시예 6a에 대해 상기한 동일한 시도 프로토콜을 수행하여 냉각 환경하에 pSi 펠릿 및 분말의 열 이완 및 평형 시간을 측정하였다. 도 2c 및 2d는 현탁액을 주입하기 전과 후에 수득한 열 영상을 나타낸다. 도 2c에서, 현탁액(23)을 적재한 시린지는 깨끗하게 보이고, 도 2d에서, 현탁액을 표적에 투여하고, 이는 깨끗하게 보인다(24).
실시예
6c - 냉각
2ml의 폴리-Si/NaCMC 용액과 5.06mm 직경, 1.38mm 높이, 0.027cm3 용적, 0.030g 중량 및 1.061g/cm3 밀도의 다공성 규소 펠릿을, 열 평형이 발생할 때까지 4℃의 온도로 설정한 의료용 냉장고에 도입하였다. 이러한 펠릿의 제조 동안 간유 윤활을 사용하였다. 2개의 닭 유방 조직 샘플을 또한 의료용 냉장고에 넣는데, 한 샘플은 pSi 용액(즉, 1cm3)과 유사한 크기이고, 나머지는 pSi 펠릿(즉, 5mm 직경 x 2mm)에 유사한 크기이다. 이후, 샘플을 의료용 냉장고로부터 꺼내어, 실온에서 정 치시켰다. 모든 샘플을 열 카메라를 사용하여 영상화하여 조직 샘플과 비교하여 pSi 펠릿 및 분말의 열 이완 및 평형 시간을 관찰하였다. 초기 영상은 처음 10분 동안 계속한 다음, 주기적으로 매 2 내지 3분마다 수행하였다.
닭 유방 샘플 둘 다를 출발 온도 3.1℃ 및 3.4℃로 냉각시켰다. 의료용 냉장고에서 pSi 펠릿은 4.2℃의 온도로 평형화시키고, 현탁액은 5.1℃의 온도로 평형화시켰다. pSi 형태 둘 다를 열 영상으로 가시화하였지만, 초기에는 열 영상에 대한 조직 샘플은 육안으로 상이하지 않았다. 샘플을 실온으로 평형화시키면, 펠릿은 조직 샘플보다 보다 신속하게 승온화되고 3분 16초 내에 열 평형화된다(도 3a).
실시예 6d - 가열
2ml의 폴리-Si/NaCMC 용액과 5.08mm 직경, 1.89mm 높이, 0.038cm3 용적, 0.038g 중량 및 0.99g/cm3 밀도의 다공성 규소 펠릿을, 열 평형이 발생할 때까지 4O℃의 온도로 설정한 휴대용 12V 온열장치에 도입하였다. 2개의 닭 유방 조직 샘플을 또한 온열장치에 넣는데, 한 샘플은 pSi 용액(즉, 1cm3)과 유사한 크기이고, 나머지는 pSi 펠릿(즉, 5mm 직경 x 2mm)에 유사한 크기이다. 이후, 샘플을 의료용 온열장치로부터 꺼내어, 실온에서 정치시켰다. 모든 샘플을 열 카메라를 사용하여 영상화하여 조직 샘플과 비교하여 pSi 펠릿 및 분말의 열 이완 및 평형 시간을 관찰하였다. 초기 영상은 처음 10분 동안 계속한 다음, 주기적으로 매 2 내지 3분마다 수행하였다.
닭 유방 샘플 둘 다를 출발 온도 26.6℃ 및 27.℃로 평형화하였다. 휴대용 온열장치에서 pSi 펠릿은 33.2℃의 온도로 평형화시키고, 현탁액은 37.3℃의 온도로 평형화시켰다. 펠릿은 32.6℃에서 고기는 26.4℃에서 초기 영상화하였다. 고기는 3분 50초에서 평형화되기 때문에 비슷한 온도에 도달하기 전에 펠릿을 신속하게 냉각시킨 후, 둘 다를 비슷한 평형 속도로 냉각시킨다(도 3b).
열 영상 연구로부터의 결과는 양극산화된 pSi 펠릿이 미립자 폴리-Si보다 열 평형 시간이 훨씬 더 신속하다.
실시예
7
실시예 7은 시체 조직(어른 암컷의 완전한 그레이하운드 시체, 고정되지 않음)의 다기관계 내의 다공성 규소의 생체내 가시화를 나타낸다. 펠릿화 및 미립자 pSi 현탁액을 완전한 갯과 시체(entire canine cadaver)의 상이한 영역으로 TTKQ입하고, 컴퓨터 단층촬영술(CT) 및 자기 공명 영상(MRI)의 양상하에 시체를 영상화하였다.
모든 분말은 영국 맬버른의 pSiMedica 제품이다. 보다 구체적으로, 이러한 시험에 사용한 규소 샘플은 염색-에칭, 젯트 밀링된 비 P-도핑된 "냉각" 폴리-규소 분말("Brachysil ™"), 30㎛ 크기 입자로 pSiMedica(뱃치 번호 CT8009R11C)를 통해 고압시켜 공급하였다. 양극산화된 pSi 펠릿은 수동-밀링하고 54㎛ 미만(평균 다공도 65.2용적%) 이하로 체질하고 pSi 분말(15분 동안 수동-밀링(평균 중간다공도 62.1용적%)함]로 1시간 동안 블렌딩한 pSi 분말의 냉간 압축(2OkN)에 의해 제조하 였다. Pharmacia & Upjohn으로부터 주사용 물 BP 100ml(pH 5-7)을 구입하였다.
모든 분말(및 펠릿)을 개방하여 흄-후드에서 5 내지 10분 동안 정치시켰다. 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염(NaCMC)은 분말 0.05g으로 칭량하고 주사용 식염수 1Oml와 혼합함으로써 0.5% w/v 제형으로 구성되었다. NaCMC 용액 10ml를 30㎛ 염색-에칭된 폴리-Si 분말 15g에 가하고, 균질한 1.5g의 pSi/ml NaCMC 현탁액이 수득될 때까지 스파츌라와 기계적 교반기를 사용하여 혼합하였다. 몇몇 실험에서, 1.5g/㎖ pSi/NaCMC 현탁액은 주입하기 아주 어렵다고 입증되었다.
12OkVp, 30-5OmAs에서 1.2mm 주사 및 시상 봉합 다면 재구성(MPRs)으로서 재초기화된 2mm 획득물을 사용하는 도시바(Toshiba)의 Asteion 4 슬라이스 CT 스캐너를 사용하여 CT를 수행하였다. MRI는 지멘스의 Sonata 스캐너, 1.5 Tesla 장치에서 수행하였다. MRI T1 가중 영상(T1WI)과 T2 가중 영상(T2WI) 서열을 획득하였다. T1 영상은 반복 시간(TRs)이 300 내지 650msec이고, 에코 시간(TEs)이 15msec이다. T2 영상은 TRs가 3,000msec 이상이고, TEs가 100msec 이상이다. 영상은 명암도 판독 범위에 따라 회절 스케일 디스플레이에 대해 최적화하였다.
맥관계
우측 목정맥
우측 목정맥이 동정되었고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 피부를 통해 절단하여 목정맥을 무딘 절개를 통해 분리하였다. 찌르면서 절단하여 목적맥의 강으로 침투하여 모든 혈액 및 혈액 응고를 제거하였다. 5.08mm의 직경, 높이 1.67mm, 용적 0.034cm3, 중량 0.04g 및 밀도 1.18g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 당해 절단 부위를 통해 삽입하여 이어서 봉합 밀봉하였다. 수술 부위를 통상적으로 봉합하였다.
좌측 목정맥
좌측 목정맥을 동정하였고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 피부를 통해 절단하여 목정맥을 무딘 절개를 통해 분리하였다. 정맥 1.5cm 절개부를 한쪽 말단에 연결하여 혈관의 절개부가 폐쇄되도록 하였다. 모든 혈액 및 혈액 응고를 바늘 및 주사기를 통해 제거하였다. pSi/NaCMC 현탁액 1.5ml을 상기 영역에 주사하였다. 주사 부위를 통상적으로 봉합하였다.
호흡계
우측 폐 영역
7번 내지 10번의 갈빗대를 덮는 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 갈빗대 8번 및 9번 사이에 흉골횡절개에 의한 개흉술을 수행함에 의해 우측 폐부종에 접근하였다. 우측 직경 5.05mm, 높이 1.86cm, 용적 0.037cm3, 무게 0.04g 및 밀도 1.07g/cm3의 다공성 규소 펠렛이 삽입되는 폐 유조직을 절단하였다. 폐 절단을 봉합하고 개흉술 부위를 통상적으로 봉합하였다.
좌측 폐 영역
좌측 폐유조직으로 늑간 공간 8을 통해 16g, 3인치 주사를 사용하여 경피 주사를 시도하였다. 2ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 당해 방법을 통해 주사하였다.
림프계
우측 악 하 림프절(SMLN)
우측 SMLN을 동정하고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다.
피부를 통해 절단하고 SMLN을 무딘 절개로 분리하였다. 찌르면서 림프절을 절단하고 5.08mm 직경, 높이 1.81 mm, 용적 0.037cm3, 무게 0.04g 및 밀도1.12g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 선형조직의 중간에 삽입하였다. 찌르면서 절개된 부위를 봉합하고 수술 부위를 통상적으로 봉합하였다.
좌측 악 하 림프절
좌측 SMLN을 동정하고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 피부를 통해 절단하여 SMLN을 무딘 절개로 분리하였다. 1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 이어서 LN으로 주사하고 절개 부위를 통상적으로 봉합하였다.
소화계
식도
식도에 접근하여 후면 절단 및 무딘 절개로 목의 우측에서 분리하였다. 2.0cm의 식도 절개부를 한쪽 말단에서 연결하여 강의 절개부위를 폐쇄시켰다. 모든 물질을 바늘 및 주사기로 제거하였다. 1.5ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 상기된 영역에 주사하였다. 수술 부위를 통상적으로 봉합하였다.
직장
미추 직장 및 항문으로부터 배변을 제거하고 5.05mm 직경, 높이 1.83 mm, 용적 0.037cm3, 무게 0.04g 및 밀도 1.06g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 직장 디지탈 조작에 의해 원거리 직장으로 삽입하였다. 펠렛을 가능한한 멀리 유지하여 대퇴부 뼈에 의한 영상 간섭을 피하였다.
생식계
경부
5.04mm 직경, 높이 1.94 mm, 용적 0.034cm3, 무게 0.04g 및 밀도 0.98g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 질내 반사경을 사용하여 경부 os의 혈관화 후 질내 방법마다 디지탈을 통해 원거리 경부에 삽입하였다.
좌측 난소
좌측 난소를 동정하고 초음파검사법을 통해 위치화하였다. 1 ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 초음파 유도 경피 기술을 사용하여 좌측 난소에 주사하였다.
비뇨기계
요도
미추 질내 둥근천장으로의 요도 개방을 동정하고 분리하였다. 5.05mm 직경, 높이 1.99 mm, 용적 0.039cm3, 무게 0.04g 및 밀도 1.03g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 수동으로 요도 오리피스에 삽입하고 이어서 봉합 폐쇄하여 펠렛의 이동을 피하였다.
좌측 신장
좌측 신장을 동정하고 초음파 검사법을 통해 위치화하였다. 이어서 1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 초음파 유도된 경피 기술을 사용하여 좌측 신장 골반으로 주사하였다.
상기된 바와 같은 모든 조직 샘플은 CT 및 MRI 영상에 적용하였다. 생성된 CT 영상으로부터 샘플은 연조직 창의 골을 통해 보여질 수 있는지에 대해 연구된 시스템에서 명백하게 가시적이었다. 영상이 연조직 창상에서 조사되는 경우 펠렛 및 주사는 일관되게 연조직 구조물 내에서 동정되었다. 그러나, 펠렛 및 주사된 물질의 크기 및 형태는 일반적으로 골 창상에서 최상인 것으로 확인되었다. 몇몇 문제점은 호흡기상에서 수득된 영상에서 접하게 되었다. 우수하거나 적어도 양호하거나 잘 한정된 가시성은 일반적으로 림프계, 혈관계, 위장계 및 생식계와 연관되어 성취되었다.
생성된 MRl 영상으로부터, 당해 샘플은 림프절 및 맥관계에서 명백히 가시적이었다. 영상 순서는 상이한 평판에서 수득되었다. T1은 시상면에서 칭량하고 T2는 횡단면에서 칭량하였다. 일반적으로, 펠렛은 T2 칭량된 영상상에서 보다 명백해졌다. 몇몇 주사(머리 및 목 영역)은 T1 칭량된 영상상에서 공 시그날을 생성하였고 이는 이들의 위치를 동정하는 것을 도와주었다.
실시예
8
사용되는 물질의 세부항목에 대해서 실시예 7을 참조한다. Metal:pSi 펠렛은 10%:90% 중량, 밀도 >0.9gm/cm3의 조성으로 제조하였다. 펠렛에 사용된 금속은 철(Fe:pSi), 티타늄(Ti:pSi), 스테인레스강(SS:pSi), 탄소(C:pSi) 및 칼슘 (Ca:pSi)이다. 펠렛은 미리 혼합된 pSi 및 금속 입자 제제를 냉각 압착하여 제조하였다. 사용된 전력은 전형적으로 16-2OkN 범위이다. 다수의 물질을 대조군 실험으로서 연구하였다. 레플리카 조직 마커는 316 수술 등급 스테인레스 강으로부터 조립하여 Micromark II™ 유방 조직 생검 마커를 재형성하였다. 길이가 5cm인 변형된 1회용 코판 스프링 후크 위치화 바늘(유방 생검 후크와이어 마커) 21 G를 제조원[Cook Medical (reorder number DKBL-21-5.0-A)]으로부터 구입하였다.
안지오그라핀은 시판되는 (Schering Pty Ltd) 조영제이고 X선 영상에 적합하며 65%의 메글루민 디아트리조에이트의 수용액이다. 650mg/ml의 주사는 유기적으로 결합된 요오드의 306mg/ml과 동일하다. 옴니스칸은 시판되는 MRI 영상제이고 15ml의 가도디아미드4.305g/15ml IV 주사(7.5mmol/15ml)를 포함하고 이는 제조 원[Nycomed Australia Pty. Ltd (Lot number: 10161973)]으로부터 시판된다.
약 2kg 무게 및 길이가 약 20cm이며 폭이 10cm이고 두께가 5cm인 소 근육 조직(비프 톱사이드 로스트)의 3개 부위를 사용하였다.
근육 조직 1
외과용 메스를 사용하여, 근육 조직 샘플의 측면에서 동일하게 이격되고 깊이가 약 2cm가 되게 6회 절단하고 폭의 약 5분의 1이 조직으로 연장되게 한다(즉, 2.cm 폭). 일단 펠렛이 삽입되면 이것이 연조직에 의해 포위되도록 절단하였다. 집게 및 상기 절단부를 사용하여, 5.08mm 직경, 높이 2.03 mm, 용적 0.034cm3, 무게 0.04g 및 밀도 1.03g/cm3의 다공성 규소 펠렛 및 5개의 상이한 금속/pSi 조성물 펠렛의 각각으로부터 기원하는 하나의 펠렛을 조직 샘플에 삽입하였다. 절단 부위내에 확실히 공기가 없도록 하기 위해 이들에 멸균수를 채우고 조직을 핀칭하여 폐쇄시켜 펠렛이 연조직에 의해 확실히 단단하게 감싸져 있도록 하였다.
근육 조직 2
외과용 메스를 사용하여, 근육 조직 샘플의 한 측면에서 동일하게 이격되고 깊이가 약 2cm가 되게 3회 절단하고 폭의 약 5분의 1이 조직으로 연장되게 한다(즉, 2.cm 폭). 일단 펠렛이 삽입되면 이것이 연조직에 의해 포위되도록 절단하였다. 집게 및 상기 절단부를 사용하여, 후크 와이어, 스테인레스강 레플리카 조직 생검 마커 및 5.08mm 직경, 높이 1.43 mm, 용적 0.028cm3, 무게 0.026g 및 밀도 0.908g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 근육 조직 샘플에 삽입하였다.
1.5g/ml의 pSi/NaCMC 현탁액 각각의 1ml의 샘플, 안지오그라핀 및 옴니스칸을 주사기에 흡입하고 이어서 근육 조직 샘플의 다른 측면에 주사기의 수직 방법을 사용하여 약 2cm의 깊이로 주사하였다.
근육 조직 3
1.5g/ml의 pSi/NaCMC 현탁액 각각의 1ml의 샘플, 안지오그라핀 및 옴니스칸을 주사기에 흡입하고 이어서 근육 조직 샘플의 다른 측면에 주사기의 수직 방법을 사용하여 약 2cm의 깊이로 주사하였다. 외과용 메스를 사용하여, 근육 조직 샘플의 측면에서 깊이가 약 2cm가 되게 절단하고 폭의 약 5분의 1이 조직으로 연장되게 한다(즉, 2.cm 폭). 일단 펠렛이 삽입되면 이것이 연조직에 의해 포위되도록 절단하였다. 집게 및 상기 절단부를 사용하여, 5.08mm 직경, 높이 1.79 mm, 용적 0.036cm3, 무게 0.039g 및 밀도 1.075g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 조직 샘플에 삽입하였다.
근육 조직 샘플 1 및 2를 X-선, CT 및 초음파 처리하고 근육 조직 샘플 3을 MRI를 사용하여 영상하였다.
근육 조직 샘플 1에서, 우수한 영상이 컴퓨터 라디오그래피 및 CT 영상와 조합되어 성취되었지만 탄소 도핑된 펠렛 결과는 덜 인상적이었다. 양호한 가시성은 초음파를 사용하여 성취되었고 MRI 영상은 주로 탄소 도핑된 펠렛으로부터 이격된 저긴장/시그날 공백을 유발하였고 컴퓨터 라디오그래피 및 CT 영상와 조합하여 수득된 것과 비교하여 개선된 결과를 제공하였다.
낮은 kVp 기술을 사용하여, 모든 펠렛은 "우수한" 가시성을 갖는 것으로서 분류되었고 고 kVp 기술은 이를 "양호한"으로 절감시켰다. 탄소 도핑된 펠렛은 기타 펠렛보다 약함에 따라서 취급하기가 어렵고 이는 초음파에서 펠렛을 동정하기가 어려운 이유일 수 있다. CT에서, 모든 펠렛은 연조직 파라키터를 사용하여 영상하는 경우 탄소 도핑된 것을 제외하고는 모두 "우수한" 등급을 성취하는 것으로 동정되었다. 탄소 펠렛은 "불량한" 및 "적정한' 영상 특성을 나타내었다.
MRI는 2개의 펠렛을 제외한 모두에서 예상된 시그날 공백을 생성하였다. pSi (도핑되지 않음) 대조군 펠렛은 양호하고 저긴장이고 T1 및 T2 둘다의 칭량하에 가시성을 나타내고 이것은 탄소 도핑된 펠렛의 결과와 유사하다.
pSi 영상의 저긴장/시그날 공백 작용은 MR 영상하에 가시성을 방해하였다. 어떠한 흉요 복부 골반 투여도 동정되지 않았고 악 하 림프절 주사의 T2 칭량된 영상만이 "양호한" 가시성을 성취하였다. T1 또는 T2 칭량하의 가시성에 있어서 상당한 차이가 없는 것으로 나타났다.
X-선하의 근육 조직 샘플 2에서, pSi 펠렛은 레플리카 유방 마커 또는 후크와이어로서 명백하게 정의된 바와 같지 않지만 안지오그라핀 주사와는 유사하였다. 1.5g/ml의 pSi 주사는 명백하게 밀집된 선형의 잘 한정된 밀도로서 명백하게 나타났다.
주사 및 펠렛 pSi 제형 둘다는 초음파하에 명백하게 가시적이고 가돌리늄을 제외한 모든 다른 샘플의 가시성을 능가하였다.
CT에서, 모든 샘플은 연조직 영상 알고리듬을 사용하는 경우 "우수한" 가시성을 성취하였다. pSi 주사는 또한 골 창 세팅을 사용하여 명백하게 나타났고 안지오그라핀의 가시성을 능가하였다. 단지 펠렛은 동일한 파라미터에 대해 "적정한' 등급을 성취하였다.
MRI하에, 위쪽 3개는 T1 및 T2 칭량하에 모든 샘플에 대해 저긴장 발견을 입증하였다. 흥미롭게도, 가돌리늄 주사는 시그날 공백으로서 기재되었다. 펠렛은 단지 불량하게 가시적이었고 이것은 이전의 발견과 일치한다.
실시예
9
실시예 9는 시체 조직(성숙된 수컷 그레이하운드 시체, 비고정됨)에서 다중 기관계에서 다공성 실피콘의 시험관내 가시성을 설명한다. 보다 특히, 염색 에칭(SE)된 pSi가 펠렛 및 입자 형태에서 X선 및 초음파의 영상 양상을 사용한 모든 주요 체기관계에서 시험관내 연조직 가시성을 제공할 수 있다.
이것은 펠렛화되고 입자 에칭된 pSi 용액을 전체 개 시체의 상이한 영역으로 삽입함에 이어서 시체를 라디오그래피 및 초음파검사법의 양상하에 영상에 적용함에 의해 성취되었다. 당해 결과는 염색 에칭된 다공성 실피콘이 펠렛 및 입자 형태 둘다에서 X-선 및 초음파의 양상하에 대부분의 기관계에서 가시화될 수 있음을 지적했다.
모든 분말은 영국 멜버른의 제조원[pSiMedica]으로부터 공급된다. 보다 구체적으로, 본 시험에서 사용되는 규소 샘플은 염색 에칭되고 제트 밀링되고 P-도핑되지 않은 "냉각" 다중 실피콘 분말("Brachysil ™")이고, 입자 크기가 30㎛이고, 제조원[High Force via pSimedica (Batch number CT7842R9C)]에 의해 공급된다. 염색 에칭된("브라키실") 펠렛은 비도핑된 "브라키실" pSi 분말(분말 뱃치 번호 CT7842R9C)의 냉각 압착에 의해 제조하였다. 모든 펠렛은 펠렛 취성을 감소시키기 위해 10%(중량) 코코아 버터를 사용하여 제조하였다. 제형에 사용하기 위한 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염(중점도)은 제조원[Fluka Biochemika, Item no 21902]으로부터 수득하였다. 초순수 가용성 전달 초음파 겔은 제조원[Medtel, Lot 0302N4CI]으로부터 수득하였다. 주사용수 BP 100ml (pH 5-7)은 제조원[Pharmacia & Upjohn]으로부터 수득하였다.
초음파검사법은 Acuson Sequoia 512 초음파 검사 유니트를 사용하여 수행하였다. 라디오그라피는 아그파 컴퓨터 라디오그라피 시스템 및 CR 25.0 디지탈기와 연결된 시에만스 지간토스 적정 X-선 시스템을 사용하여 수행하였다.
모든 분말 (및 펠렛)을 개방하고 5 내지 10분 동안 불꽃 후드에 방치시켰다. 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염(NaCMC)을 분말 0.1g을 칭량하고 이를 20ml의 주사용 멸균수와 혼합함에 의해 0.5% w/v 제형으로 구성하였다. 10ml의 NaCMC 용액을 15g의 30㎛ 염색 에칭된 폴리-Si 분말에 첨가하고 균질의 1.5g pSi/ml의 NaCMC 현탁액이 성취될때까지 볼텍스 기계적 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 몇몇 실험에서, 1.5g pSi/ml NaCMC 현탁액은 주사하기가 매우 어려운 것으로 입증되었다. pSi/NaCMC 현탁액 및 잔류하는 NaCMC를 이어서 기밀 고무 주사 막 및 금속 봉합물로 밀봉된 유리 바이엘에 전달하여 이후 사용을 위해 보관하였다.
맥관계
우측 목정맥
우측 목정맥이 동정되었고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 이어서 목정맥 절개부를 2개의 경피적으로 위치한 봉합 연결을 사용하여 분리하고 이는 2cm 공간으로 이격되어 정맥을 폐쇄시켰다. 찌르면서 피부를 통해 목적맥의 연결된 절개부의 강까지 절단하였다. 모든 혈액 및 혈액 응고를 조작을 통해 제거하였다. 정맥강에 이어서 초음파 겔을 채워 임의의 포획된 공기를 대체하고 5.mm의 직경, 높이 1.38mm, 용적 0.027cm3, 중량 0.048g 및 밀도 1.772g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 당해 절단 부위를 통해 삽입하였다. 절단 부위를 봉합 폐쇄 하였다.
좌측 목정맥
좌측 목정맥을 동정하였고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 피부를 통해 절단하여 목정맥을 무딘 절개를 통해 분리하였다. 이어서 목정맥 절개부를 2개의 경피적으로 위치한 봉합 연결을 사용하여 분리하고 이는 2cm 공간으로 이격되어 정맥을 폐쇄시켰다. 22g의 1인치 IV 카테터를 이어서 연결된 정맥 절개부의 강으로 삽입하고 모든 혈액 및 혈액 응고를 제거하였다. 1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 상기된 영역에 주사하고 이어서 카테터를 제거하였다.
호흡계
우측 콧구멍
우측 콧구멍에 초음파 겔을 채운 후 5.mm의 직경, 높이 1.45mm, 용적 0.028cm3, 중량 0.049g 및 밀도 1.721g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 우측 비강의 대부분의 돌기가 있는 절개부에 삽입하였다. 이어서 우측 콧구멍을 거즈 소독면으로 세정하였다.
좌측 콧구멍
좌측 콧무멍에 초음파 겔을 채운 후 1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 좌측 비강의 대부분의 돌기 절개부에 삽입하였다. 이어서 좌측 콧구멍을 거즈 소독면으로 세정하였다.
림프계
우측 악 하 림프절(SMLN)
우측 SMLN을 동정하고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 찌르면서 피부를 통해 SMLN으로 절단하였다. 5.mm 직경, 높이 1.35 mm, 용적 0.026cm3, 무게 0.047g 및 밀도1.773g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 림프조직의 중간에 삽입하고 절단부위에 초음파 겔을 채우고 임의의 포획된 공기를 대체한다. 절개부를 봉합 폐쇄 하였다.
좌측 악 하 림프절
좌측 SMLN을 동정하고 상부 피부를 면도하여 털을 제거하였다. 이어서 1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 경피적으로 16g 바늘 및 3ml의 주사기를 통해 LN으로 주사하였다.
소화계
식도
초음파 겔을 사용하여 후두경을 사용한 식도 개구부의 가시화 후 os 방법당 디지탈을 통해 두개골 식도를 채웠다. 5.mm 직경, 높이 1.36 mm, 용적 0.027cm3, 무게 0.047g 및 밀도1.76g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 두개골 식도로 삽입한 후 거즈 소독면으로 세정하였다.
직장
미추 직장 및 항문으로 2ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 삽입하였다. 골반 골격에 의한 영상 간섭을 피하기 위해 가능한 한 멀리 주사하였다. 항문을 거즈 소독면으로 세정하였다.
소장
pSi/NaCMC 현탁액의 초음파 유도된 경피 주사는 소장의 절개부의 강으로 시도하였지만 바늘이 장벽을 천공하지 못하는 무능력으로 인해 성공적이지 못하였다.
위
1 ml pSi/NaCMC 현탁액의 초음파 유도된 경피 주사는 위강으로 시도하였다. 주사는 성공적이었지만 위내 가스 축적에 의해 생성된 간섭으로 인해 초음파에 의해 영상될 수 없었다.
생식계
우측 고환
찌르면서 피부를 통해 우측 고환의 신체로 절단하였다. 5.mm 직경, 높이 1.31 mm, 용적 0.026cm3, 무게 0.045g 및 밀도1.76g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 절개 부위에 삽입하고 이어서 여기에 초음파 겔을 채워 임의의 포획된 공기를 대체하였다. 이어서 절개부위를 통상적으로 봉합 폐쇄시켰다.
좌측 고환
1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 16g 바늘 및 3ml의 주사기를 통해 좌측 고환으로 경피 주사하였다.
비뇨기계
요도
5.mm 직경, 높이 1.44 mm, 용적 0.028cm3, 무게 0.049g 및 밀도1.733g/cm3의 다공성 규소 펠렛을 수동으로 성기의 원거리 요도로 삽입하였고 이어서 초음파 겔을 채우고 봉합 폐쇄하여 펠렛의 이동을 방지하였다.
좌측 신장
좌측 신장을 동정하고 초음파 검사법을 통해 위치화시켰다. 이어서, 1ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 좌측 신장 골반에 초음파 유도된 경피 기술을 사용하여 주사하였다.
밀접한 촛점에서 영상 세트를 갖는 8MHz의 변환기를 통하여 선형 어레이 15MHz를 사용하여 초음파 영상을 수행하였다. 라디오그라피는 세밀한 촛점, 그리드 및 초점 대 필름 거리 100cm를 사용하여 수행하였다. 56 내지 85kVp 및 12 내지 4OmAs의 노출은 조사하에 있는 신체 일부에 따라 사용하였다. 컴퓨터 라디오그라피 시스템 플레이트 속도는 조사하에 있는 신체 부위에 따라 노출 분류 200 및 300과 함께 상세히 설정되어 있다.
요약하면, 펠렛 및 입자 형태 둘다의 SE 다공성 규소는 생체내 조직 시험에서 모든 체내 계통에서 X-선상에서 라디오그래피적으로 명백하고 초음파상에서 명백하게 투영성이다. pSi 샘플은 초음파상에서 명백한 투영성 반사 및 x-선상에서 가시적인 밀도를 입증하였다. 이것은 펠렛 및 입자 형태 둘다에서 염색 에칭된 pSi가 모든 시험된 영상 양상에서 명백하였다. x-선 양상에 따른 가시성 수준은 덜 다공성이고 따라서 보다 밀집된 염색 에칭된 pSi 물질에 의해 크게 개선되는 것으로 나타났다. 초음파 검사법은 특히 pSi 펠렛 및 입자 현탁액에 대해 전망있는 영상 양상인 것으로 나타난다. 샘플 주변의 공기 포획과 결부된 문제점은 수술 이식 기술을 개선함에 의해 감소될 수 있고 공기가 유발할 수 있는 임의의 가공품을 감소키는 생존 조직의 고유 치유 과정으로 인해 생체내 문제점이 감소될 수 있다. 이것은 또한 사용 직전에 스톡 용액을 사용한 재현탁 또는 소량의 NaCMC를 채우는 것은 NaCMC를 포함하는 제형과 관련하여 이롭다.
실시예
10
실시예 10은 폐문 형태로 가시화될 수 있는 피부를 마크하기 위한 다공성 규서의 용도를 설명한다. 이것은 소량의 입자 pSi를 조직 샘플의 진피층으로 도입함에 의해 성취되었다. 입자 pSi 현탁액을 피부 조직 샘플의 진피층으로 도입하여 육안으로 용이하게 가시적인 폐문을 생성시켰다.
모든 분말은 제조원[pSiMedica in Malvern, UK]으로부터 공급되었다. 보다 구체적으로, 본 시험에서 사용되는 규소 샘플을 염색 에칭하고 제트 밀링하고 P-도핑되지 않은 "냉각" 다중규소 분말("Brachysil ™"), 30㎛ 크기의 입자이고, 제조원[High Force via pSimedica (Batch number CT7842R9C)]에 의해 공급된다.
제형(중간 점도)에 사용하기 위한 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염은 제조원[Fluka Biochemika, Item no 21902]으로부터 구입하였다. 주사용수BP 100ml(pH 5-7)은 제조원[Pharmacia & Upjohn]으로부터 구입하였다. 디지탈 영상 캡쳐는 Fuji Finepix S602, 3.1 메가 픽셀 디지탈 카메라를 사용하여 수행하였다. 피부가온전하게 존재하는 1.5kg의 돼지 근조직 샘플을 당해 실험에 사용하였다.
모든 분말 (및 펠렛)을 개방하고 5 내지 10분 동안 불꽃 후드에 방치시킨다. 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염(NaCMC)를 분말 0.1g을 칭량하고 이를 20ml의 주사용 멸균수와 혼합함에 의해 0.5% w/v 제형으로 구성하였다. 10ml의 NaCMC 용액을 15g의 30㎛ 염색 에칭된 다중 Si 분말에 첨가하고 스패튤라 및 볼텍스 기계적 혼합기를 사용하여 균질의 1.5g의 pSi/ml NaCMC 현탁액이 성취될때까지 혼합하였다. pSi/NaCMC 현탁액 및 잔류하는 1Oml의 NaCMC를 이어서 기밀 고무 주사 막 및 금속 밀봉으로 밀봉된 유리 바이엘에 전달하여 이후 사용을 위해 보관하였다.
폐문 과정은 전기를 사용하지 않은 피부 진피로 잉크를 삽입하는 철 바늘을 사용한 손조작의 폐문 펀치를 사용하여 수행하였다. 당해 장치는 통상적으로 고양이 및 개의 귀에 심볼 "Φ"을 폐문시키는데 사용되어 이들이 거세된 것임을 나타낸다.
돼지 근육 조직상의 피부를 세정하여 파쇄물을 제거하고 근육 하부로부터 약화시켜 폐문 펀치의 블록 절개부가 피부 아래로 삽입되도록 한다. 폐문을 pSi 피부 마킹을 위해 표준 폐문 잉크를 사용하여 피부에 위치시켰다. 이것은 표적 면적을 폐문 잉크로 덮고 이어서 잉크를 폐문 펀치를 사용하여 진피로 잉크를 삽입함에 의해 수행하였다. 수득된 상처를 이어서 잉크로 문질러서 색소가 확실히 흡수되도록 하고 여분의 잉크를 제거하기 위해 세정하였다. 폐문을 이어서 폐문 잉크/색소 로서 1.5g/ml의 pSi/NaCMC 현탁액을 사용하여 조직 샘플의 피부에 위치시켰다. 이것은 표적 부위를 pSi 현탁액으로 덮고 이어서 이를 폐문 펀치를 사용하여 진피로 삽입함에 의해 수행하였다. 수득한 상처는 이어서 pSi 현탁액으로 문질러서 색소가 확실히 흡수되도록 하고 이어서 여분의 현탁액이 제거되도록 세정하였다.
대조군 및 다공성 규소 폐문은 도 4에 도시된다. 대조군 폐문(41 )은 영상의 좌측에 영상화되고 우측상에 다공성 폐문이 영상화된다. 시험동안에 NaCMC중의 1.5g/ml의 pSi 현탁액이 점도 및 특성에 있어서 정상적인 폐문 잉크와 매우 유사함이 관찰되었다. 유리하게, pSi 폐문에 항생제를 로딩하여 감염의 위험을 최소화시킬 수 있고, 로딩은 본원에 전체 내용이 참조로서 인용되는 WO 05042023에 기재된 기술을 사용할 수 있다.
시험관내 조직 시험은 입자 현탁액중의 다공성 규소를 사용하여 폐문 형태로 피부를 마크하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한 피부 마킹제로서 pSi는 정상의 폐문 잉크와 비교하는 경우 실질적으로 동등한 가시성을 제공하는 것으로 나타났다.
실시예
11
본 실시예는 초음파 조영제로서 다공성 규소의 용도를 기재하고 이를 시판되는 조영제와 비교한다. 수득된 결과는 이러한 방식으로 사용된 다공성 규소 입자가 현재 유용한 초음파 조영제 보다 크지는 않지만 적어도 이만큼 양호하게 에코 증진을 생성할 수 있다.
평균 다공도가 5용적%이고 30㎛의 d50을 가공하는 염색 에칭되고 제트 밀링되고 p 도핑된 "냉각" 다중 규소 분말을 0.05%의 w/v의 농도로 사용하였다. 다공성 규소 입자를 0.5%의 용액의 카보닐메틸셀룰로스, 나트륨 염(NaCMC)중에 현탁시켰다. 시판되는 초음파 조영제(Levovist™)는 제조업자의 지침에 따라 400mg/ml 의 제형으로 비교용으로 사용하였다. 0.5% NaCMC를 네가티브 대조군으로서 사용하였다. 각 물질의 1ml 적정액을 18g 바늘을 사용하여 근육 조직 샘플로 주사하였다. 영상을 10L5 128 요소 선형 초음파 변환기가 장착된 Terason 2000 초음파 기계를 사용하여 수행하였다. 영상은 초점이 1.3 내지 2cm인 10MHz에서 착수하였다. 수용성 초음파 전달 겔을 사용하여 변환기와 조직 샘플을 음향적으로 커플링시켰다. 영상 획득 동안에, 레토르트 스탠드에 이를 클램핑함에 의해 초음파 탐침을 조직 샘플 및 바늘과 관련하여 정체된 상태로 유지시켰다. 영상은 주사직전("예비 주사 영상") 및 주사직후("주사후 영상")에 캡쳐하였다. 모든 영상 파라미터는 획득동안에 일정한 상태로 유지시켰다.
생성된 영상은 도 5a 내지 5d에 나타내었다. 모든 영상에서, 바늘은 선형 투영성 그림자로서 좌측(화살표)에 보여지고 증진 영역은 우측(화살촉)에 보여진다. 0.5% NaCMC중에 제형화된 저농도의 pSi는 현재 시판되는 조영제와 동일하거나 이를 초과하는 강한 투영성 증진을 입증한다. 도 5a 및 b는 각각 주사전후 다공성 규소 샘플을 설명하고 도 5c 및 도 5d는 시판되는 주사전후 샘플을 설명한다.
실시예
12
당해 샘플은 항체 단백질을 사용한 다공성 규소 입자의 표지화 및 이어서 입자 세포와 연합된 당해 표지된 입자의 영상을 기재한다. 수득된 결과는 다공성 규소 입자가 항체를 사용하여 표지될 수 있고 표적 세포의 인지 및 이와 결합하는데 사용되고 당해 세포를 선택적으로 영상하는 것을 도와줄 수 있고 따라서 세포 수준에서 표적 조직을 마킹하고 영상하기 위한 기초를 제공함을 지적했다.
평균 다공도가 70용적%이고 d50 8.1 ㎛ (d™ 1.6㎛, d90 20.2㎛)로 제트 밀링되고 분류된 아노다이징된 pSi 분말을 사용하였다. 입자 표면의 친수성은 하이드로실릴화에 의해 증가되었다. 다공성 규소 미세입자는 고진공에 의해 건조시키고 세정하고 고품질의 아르곤하에 저장하였다. 1-부테노산 및 메시틸렌을 채워진 아르곤 및 30 내지 50%(용적) 용액하에 분자체상으로 재증류시켰다. 산소를 동결/펌프/해동(4회 반복)에 의해 제거하고 사용할때까지 아르곤하에 용액을 저장하였다. 슐렝크 플라스크에서 1g의 pSi에, 5ml의 30-50% 1-부테노산 용액을 첨가하고 혼합물을 1000℃로 상승시켰다. 당해 반응물을 96시간 동안 아르곤하에 교반하고(서서히) 주기적으로 퓨리어 변환 적외선 스펙트럼 및 분산성 평가를 위해 적정액을 제거하였다. 96시간째에, 당해 반응물을 실온으로 가온시키고 유도체화된 입자가 침강하도록 한다. 용액을 피펫에 의해 제거하고 pSi를 디클로로메탄(현탁/원심분리/버림)으로 2회 세척하고 에틸 아세테이트로 2회 세척함에 이어서 아르곤 기류하에 실온에서 건조시킨다. 최종 FTIR 분석 후, 유도체화된 물질을 사용때가지 건조기에 보관하였다.
3개의 특이적 표면 마커를 이들의 상이한 근육 세포(C2C12)에서 이들의 상향 조절된 발현과 비근육 세포주(3T3 섬유아세포)에서의 발현 부재때문에 선택하였다. 후자는 네같티브 대조군으로서 작용하였다. 사용되는 근육 특이적 표면 마커는 표면 마커 1차 항체, 즉, 인테그린 α-7, M-카드헤린 또는 팬 라미닌이다. 인테그린 α-7 및 M-카드헤린은 제조원[Santa Cruz and Pan Laminin was obtained from Sigma]으로부터 수득하였다.
인테그린 알파-7 및 M-카드헤린과 관련하여 사용되는 2차 항체는 당나귀 항-염소 ALEXA 488이고 라미닌과 관련하여 사용되는 2차 항체는 염소 항-래빗 ALEXA 488이다.
1차 항체의 pSi 입자로의 결합은 수성 환경에서 12 내지 36시간 동안 배양하여 성취하였고 형광성 연결된 항체를 사용하여 확인되었다. 2차 항체 둘다는 제조원[Invtrogen Molecular Probes, Mount Waverley, Victoria, Australia]으로부터 수득하였다.
C2C12 마우스 근원세포는 ATCC로부터 수득하였고 웹사이트(www.atcc.org)를 참조한다. 당해 세포를 듈베코 변형 이글 배지(DMEM), 10% 태아 소 혈청(FBS), 4 mM L-글루타민, 100 lU/ml의 페니실린 및 100 μg/ml의 스트렙토마이신으로 이루어진 성장 배지에 삽입된 콜라겐 피복된 유리 챔버상에서 증식시켰다. 근원세포의 다핵 근원튜브로의 융합은 배지 조성을 DMEM, 2% 소 혈청, 5μg/ml의 리놀레산, 50ng/ml의 IGF-1 , 4mM의 L-glutamine, 100 IU/ml 의 페니실린 및 100μg/ml의 스트렙토마이신으로 변화시켜 유도하였다.
3T3 마우스 섬유아세포주를 당해 시험에서 사용된 근육 마커에 대한 네가티 브 대조군으로서 사용하였다. 세포를 상기 논의된 C2C12 세포에 대한 것과 동일한 성장 조건하에 배양하였다. 세포를 실온에서 15분 동안 인산 완충 식염수(PBS)에서 3% 포름알데하이드로 고정화시켰다. 챔버 슬라이드는 이어서 파라핀중에서 밀봉하여 탈수를 예방하고 입자 표지화 실험을 위해 요구될때까지 4℃에서 보관하였다.
세포로의 마킹된 입자의 결합은 빛(상 대비) 및 형광 현미경(관련 소프트웨어를 갖는 Nikon Diaphot 역전된 형광 현미경)을 사용하여 가시화하였다.
다공성 So 입자를 5% w/v에서 PBS중에 현탁시키고 인테그린 α-7 (A), M-카드헤린 (B) 또는 라미닌 (C) 1차 항체(pSi:항체 농도 1:10)을 사용하여 4℃에서 12 내지 36시간 동안 표지화하였다. 항온처리된 입자를 이어서 2분 동안 13000rpm에서 입자를 펠렛화하기 위해 PBS로 2회 세척함에 이어서 PBS중에 재현탁시켰다. 표지된 입자를 0.5% w/v로 세척하고 희석하고 2시간 동안 0.1% w/v 농도에서 융합된 C2C12 세포와 항온처리하였다. 2차 항체와 1시간 항온처리 후, 결합된 입자를 역전된 형광성 현미경을 사용하여 가시화하였다.
생성된 영상은 도 6a 내지 c에 나타낸다. 입자로 피복된 근튜브는 모든 항체(화살촉으로 나타냄)에 대해 관찰되었지만 표지된 근튜브의 결합 및 수는 인테그린 α-7 (A)보다 M-카드헤드린(B) 및 라미닌(c)에 대해서 보다 높았다. 완전한 화살은 비표지된 근튜브를 나타낸다. 소근튜브에 결합하는 명백한 영역이 여전히 관찰되었다.
표지된 입자를 이어서 세척하고 0.5% w/v로 희석하고 2시간 동안 융합된 C2C12 세포와 병행하여 3T3 섬유아세포와 함께 항온처리하였다. 2차 항체와 1시간 동 항온처리 후, 결합된 입자를 역전된 형광 현미경을 사용하여 가시화하였다. 어떠한 세포 입자 결합도 임의의 항체에 대해 관찰되지 않았다.
실시예
13
실시예 13은 핵 의학 영상 기술의 영상능력을 설명한다. 테크네티움-99m 및 요오드-131을 다공성 규소에 혼입하였고 통상적인 감마 카메라를 사용하여 영상하였다. 1-131을 혼입하기 위해, 1-131 방사선표지된 항체를 사용하였다.
모든 분말은 제조원[pSiMedica in Malvern, UK]으로부터 공급되었다. 보다 특히, 본 실시예에 사용되는 규소 샘플은 58.2㎛, 70vol% 다공도를 갖는 d50을 가공하는 아노다이즈화된 규소(뱃치 번호 CT8168R5C)로 분류되었다(뱃치 번호 CT8168R5C). 본 실시예에 사용되는 기타 물질은 다음과 같다: 200 MBq Na 퍼테크네테이트(Tc-99m) 용액; 200 MBq NaI (1-131)의 용액; 20㎕의 팬-라미닌 항체(Sigma, catalogue no. L9393).
사용되는 감마 카메라는 필립스 ADAC SOLUS이고 SPECT/CT 스캐너는 GE 호키 인피니아이다. 영상 배향은 2개의 마커 공급원을 사용하여 확인하였다: Co-57 마커(Tc-99m 샘플) 및 Ba133 마커(1-131 샘플).
본 실시예에 사용되는 기타 물질은 대략 무게가 2kg이고 대략 길이가 20cm이며 폭이 10cm이고 두께가 5cm인 2개의 소 근육 조직 샘플(소 위쪽 로스트)이다. 주사용으로 적합한 제형을 보충하는데 사용되는 물은 BP (100ml, pH 5-7)이다. 사용되는 항체는 시그마로부터 시판되는 팬-라미닌 항체(cat L9393)이다.
테크네티움-99m를 포함하는 제형은 다음과 같이 구성되었다. 모든 분말(및 펠렛)을 개방하고 5 내지 10분 동안 불꽃 후드에 방치하였다. 에펜도르프 튜브를 특유의 동정기로 표지시키고 10mg의 pSi를 2개의 튜브에 첨가함에 이어서 200 MBq의 Na 테크퍼크네테이트 용액(150㎕)를 첨가하였다. 당해 튜브를 실온에서 항온처리하고 당해 용액을 1ml의 주사기에 전달하였다. 당해 용액을 여과하고 공기로 세정하였다. 당해 활성은 여과물(샘플 a), 여과기 및 주사기상에서 측정하였다. 여과기를 200㎕의 물로 세정하고 공기로 세정하였다. 활성은 여과물(샘플 b) 및 여과기상에서 측정하였다. 활성이 여과기상에서 발견되는 경우, 여과기를 1ml의 물로 역세정하였다(여과물 샘플 c). 여과물(샘플 c) 및 여과기상에서 수거된 활성을 측정하였다.
요오드 131을 포함하는 제형은 하기와 같이 구성하였다. 10mg의 아노다이즈화된 pSi를 에펜도르프 튜브에 위치시켰다. 200 MBq의 1-131 용액 (150㎕)을 요구되는 pH에서 첨가하고 바이엘을 실온에서 항온처리하였다. 용액을 1ml의 주사기로 전달하고 용액을 여과하고 공기로 세정하였다. 활성은 여과물(샘플 b) 및 여과기상에서 측정하였다. 활성이 여과기상에서 발견되는 경우, 여과기를 1ml의 물(여과물 샘플 c)로 세정하였다. 여과물(샘플 c) 및 여과기상에서 수거된 활성을 측정하였다.
요오드-131을 갖는 항-라미닌 Ab의 표지화를 클로라민-T 방법을 사용하여 수행하였다. 당해 방법의 세부 사항에 대해, 문헌[참조: Hunter W.M. and Greenwwod "F. C, Preparation of iodine-131 labelled growth hormone of high specific activity" in Nature 194: 495-6, 1962]을 참조한다. 5㎕의 Ab 용액 (0.5mg/ml)을 10-15㎕의 Na-1131 용액 및 12.5㎕의 클로라민-T 용액(인산 완충액 0.1M pH 7 중의 1mg/ml)이 첨가된 에펜도르프 튜브에서 45㎕의 인산 완충액 0.1M pH 7중에서 희석시켰다. 당해 용액을 실온에서 3분 동안 교반시켰다. 25㎕의 나트륨 메타바이설피트 용액(물중 15mg/ml)을 첨가하여 반응을 종료하였다. 품질 조절을 목적으로, 5분 후 즉석 박층 크로마토그래피-실리카 겔을 수행하였다(85% MeOH/25%H2O으로). 1.5ml의 인산 완충 식염수(PBS) 0.15M pH 7.2중에서 희석시킨 후, 반응 혼합물을 겔 여과 칼럼(Sephadex G-25 PD-10)상에 적용하였다. 칼럼을 1ml의 적정액으로 용출시켰다. 정제된 1-131을 분획물 2, 3 및 4로 용출시키고 분획물 3은 pSi 표지화를 위해 사용되는 가장 농축된 분획물이다.
활성 및 안정성 시험은 규소 샘플이 약 80%까지 상당한 수준의 활성을 보유하고 있음을 나타냈다.
43.3MBq Tc-99m 및 28.9MBq 1-131을 포함하는 표지된 규소 샘플을 2개의 소 근육 조직 샘플(위쪽 로스트 샘플)로 주사하였다. 표준 샘플(비결합된 48.9MBq Tc-99m 퍼테크네테이트 및 27.2MBq의 1-131 요오드화나트륨 용액)을 또한 주사하여 표지된 다공성 규소 샘플의 비교 영상을 제공하였다.
영상은 SPECT/CT 및 감마 카메라를 사용하여 수행하였다. SPECT CT 영상은 대략 42분이 소요되었고 δ분 정지상 획득은 감마 카메라로 수행하였다. CT 영상은 10mm 재포맷팅으로 14OkVp, 2.5mA, 나선 획득으로 수행하였다. Tc~99m 영상제는 낮은 에너지의 고해상 감마 카메라 콜리메이터를 사용하여 수행하였고 1-131은 고에너지의 일반 목적의 콜리메이터를 사용하였다. 명백한 영상은 SPECT/CT 및 평판 기술을 사용하여 수득하였고 이것은 다공성 규소가 현존의 방사선추적자와 동등한 영상 능력을 제공함을 설명한다. 보다 특히, 입자 형태의 아노다이즈화된 다공성 규소는 감마 발산 동위원소와 연합되거나 결합될 수 있고 통상적인 영상 기술을 사용하여 성공적으로 영상될 수 있다.
실시예
14
실시예 14는 핵 의학 영상 기술의 영상능력을 설명한다. 불소-18을 PET 카메라를 다공성 규소로 혼입하였고 PET 카메라를 사용하여 영상하였다.
모든 분말은 제조원[pSiMedica in Malvern, UK]으로부터 공급되었다. 본 시험에 사용되는 물질은 a 58.2㎛ 및 70vol% 다공성을 갖는 d50을 소유하는 아노다이즈화된 규소(뱃치 번호 CT8168R5C), a 95.3 MBq F-18 용액 및 PET 스캐너 (Philips Allegro)로 전형화하였다. 기타 물질은 약 2kg이고 길이가 약 2cm이며 폭이 10cm이고 두께가 5cm인 근육 조직 샘플(소 위쪽 로스트)을 포함하였다. 주사용으로 적합한 제형을 제조하는데 적합한 물은 제조원[Pharmacia & Upjohn]의 BP 100ml(pH 5 내지 7)이다. 방사선 활성 물질을 사용한 모든 작업은 cGLP 표준물에 대한 것이었다.
모든 분말(및 펠렛)을 개방하고 5 내지 10분 동안 불꽃 후드에 방치하였다. 다수의 에펜도르프 튜브를 유일하게 표지화시켰다. 10mg의 pSi를 다수의 튜브에 첨가하였다. 95.3 MBq의 불소-18 용액(150㎕)을 각각의 튜브에 첨가하고 바이엘을 실온에서 항온처리하였다. 당해 용액을 1ml의 주사기로 전달하고 용액을 여과하고 공기로 세정하였다. 활성을 여과물 샘플, 여과기 및 주사기상에서 측정하였다. 여과기를 200㎕의 물로 세정하고 공기로 세정하였다. 활성을 여과물 샘플 및 여과기에 대해 측정하였다. 활성이 여과기상에서 발견되는 경우, 여과기를 1ml의 물로 역 세정하였다. 여과물 샘플 및 여과기상에서 활성을 측정하고 수거하였다. 당해 측정은 pSi상에 대다수의 F-18이 보유됨을 나타냈다.
F-18로 표지된 다공성 규소 및 미결합된 NaF-18 용액의 참조 샘플을 소 근육 조직 샘플(소 위쪽 로스트 샘플)에 주사하였다. 영상은 PET 스캐너를 사용하여 수행하였다. 15분간 지속한 발산/전달 획득을 이어서 정상의 임상 프로토콜을 사용하여 재포맷팅하였다. F-18로 표지된 다공성 규소는 현존하는 PET 방사선추적자와 동등한 명백한 PET 영상을 생성하였다.
Claims (85)
- 영상의 조영이 규소를 포함하는 영상 제제를 사람 또는 동물 피검체에 투여함으로써 개선되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항에 있어서, 영상 제제가 규소로 이루어지나 본질적으로 이루어지는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 규소가 약 98 내지 99.999999% 순도인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 규소가 하나 이상의 무정형 규소, 단결정 규소, 다결정성 규소 및 벌크 결정성 규소를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 규소가 다공성 규소인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제5항에 있어서, 다공성 규소가 하나 이상의 염색 에칭된 다공성 규소, 가스 에칭된 다공성 규소 또는 양극산화된(anodised) 다공성 규소으로부터 선택되는, 사 람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제6항에 있어서, 다공성 규소가 염색 에칭된 다공성 규소인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제5항에 있어서, 다공성 규소가 하나 이상의 마이크로다공성 규소, 중간다공성 규소 또는 매크로다공성 규소으로부터 선택되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제8항에 있어서, 규소가 생분해성 또는 재흡수성인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 규소가 가시광선 및/또는 근적외선에서 광발광인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제5항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공성 규소가 표면 개질된 규소를 포함하거나 본질적으로 이루어진, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제11항에 있어서, 표면 개질된 다공성 규소가 하나 이상의 유도체화된 다공성 규소, 부분적으로 산화된 다공성 규소, 수소화규소 표면을 갖는 다공성 규소를 포함하거나 본질적으로 이루어진, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제5항에 있어서, 다공성 규소가 비개질된 규소를 포함하거나 본질적으로 이루어진, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 규소가 마이크로미립자 또는 나노-미립자 규소를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제14항에 있어서, 규소가 응결되거나 통합된 나노입자를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 하나 이상의 추가 성분를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 추가의 성분이 하나 이상의 금속 및/또는 임의로 이의 동소체(isotope)를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제17항에 있어서, 하나 이상의 금속 및/또는 임의로 이의 동소체가 카드뮴, 세슘, 코발트, 구리, 갈륨, 납, 망간, 몰리브덴, 니오븀, 인듐, 지르코늄, 이트륨, 루테늄, 루비듐, 루테늄, 스칸듐, 테크네튬, 티탄, 금, 탄탈, 이리듐, 백금, 텅스 텐, 로듐, 팔라듐, 은, 철, 가돌리늄, 크롬, 아연, 바륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 사마륨, 탈륨, 홀륨 및 스칸듐으로부터 선택되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 추가의 성분이 스테인레스 강을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 추가 성분이 브롬, 탄소, 불소, 수소, 요오드, 질소, 산소, 셀레늄, 인, 크세논 및 염소로부터 선택된 하나 이상의 비금속 성분 및/또는 임의로 이의 동소체를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 추가의 성분이 인(phosphorous)인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제21항에 있어서, 인이 31P인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 추가의 성분이 하나 이상의 가스 및/또는 임의로 이의 동소체를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 가스 및/또는 임의로 이의 동소체가 질소; 산소; 이산화탄소; 수소; 산화질소; 희가스(noble gas) 또는 불활성 가스, 예를 들면, 헬륨, 네온, 아르곤, 라돈, 크세논 또는 크립톤; 방사성 가스; 과편극(hyperpolarized) 희가스, 예를 들면, 과편극 아르곤; 저분자량 탄화수소; 사이클로알칸; 알켄; 알킨; 에테르; 케톤; 에스테르; 황화물계 가스; 할로겐화 가스, 예를 들면, 부분적으로 불화된 가스 또는 완전히 불화된 가스; 공기 및 공기/과불화탄소 혼합물로부터 선택되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제16항 내지 제18항, 제20항 및 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 성분이 하나 이상의 방사핵을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 배합되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제26항에 있어서, 영상 제제가 하나 이상의 가용화제, 침윤제(wetting agnet), 용제, 계면활성제, 세정제, 인지질, 용해 개선 부형제, 유화제, 유화 안정화제, 안정화제, 현탁화제, 습윤제(humectant), 겔화제, 강화제, 증점제, 점도 증가제, 결합제, 윤활제, 알칼리화제, 활탁제, 점착제, 피복제, 막 형성제, 캡슐화 제, 가소제, 향미제, 향미 개선제, 맛 차단제, 감미제, 산미제, 착색제, 불투명화제, 방부제, 산성화제, 흡착제, 알콜 변성제, 점착방지제, 항고착제, 소포제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 분산제, 연화제, 에스테르화제, 침투 증진제, 봉쇄제, 흡수제 및 발수제와 배합되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 규소가 총 제형 1㎖당 0.001g 내지 약 2.2g의 양 또는 이의 등가량으로 존재하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제28항에 있어서, 규소가 총 제형 1㎖당 0.005g 내지 약 1.5g의 양 또는 이의 등가량으로 존재하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제29항에 있어서, 규소가 총 제형 1㎖당 0.05g 내지 약 0.5g의 양 또는 이의 등가량으로 존재하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제30항에 있어서, 다공성 규소의 다공도가 약 70용적%인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 하나 이상의 사람 또는 동물 맥관계, 호흡기계, 림프계, 소화기계, 신경계, 생식기계, 신장/비뇨기계에서 사용하기에 적합한 형태이고, 하나 이상의 당해 시스템이 영상화되는, 사 람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제32항에 있어서, 영상 제제의 전부 또는 실질적으로 전부가 직경 약 0.1 nm 내지 약 1000㎛의 규소 입자를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제33항에 있어서, 직경이 약 O.5nm 내지 300㎛인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제32항에 있어서, 영상 제제가 맥관에 사용하기에 적합한 형태이며, 영상제제의 전부 또는 실질적으로 전부가 직경 약 10㎛ 이하의 규소 입자를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제35항에 있어서, 규소 입자의 전부 또는 실질적으로 전부가 직경 약 5㎛ 이하인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제36항에 있어서, 직경이 500nm 이하인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 브라키실(Brachysil)TM을 포함하거나 본질적으로 이루어진, 사람 또는 동물 피검체의 영상 화 방법.
- 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 조직 마커(maker)로서 사용하기에 적합한 형태이며, 당해 조직 마커가 해부 부위로 운반되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제39항에 있어서, 조직 마커가 미립자 또는 펠릿 형태인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제40항에 있어서, 조직 마커가 미립자 형태이고, 규소 입자의 평균 크기가 약 10nm 내지 200㎛의 범위인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제41항에 있어서, 평균 크기가 약 5㎛ 내지 약 100㎛의 범위인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제40항에 있어서, 조직 마커가 펠릿 형태이고, 주요 크기가 약 0.1mm 내지 5cm인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제40항에 있어서, 펠릿의 모든 크기가 약 0.5cm 미만인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제40항, 제43항 및 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, 조직 마커가 펠릿 형태이고, 펠릿 형태가 구형, 불규칙한 형태, 디스크형, 원통형, 막대, 스트라이프, 바, 마름모형, 타원형으로부터 선택되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제39항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 조직 마커가 대장, 직장, 전립선, 유방, 뇌, 신장, 간, 폐, 골, 구인두, 피부, 림프절, 부신, 고환, 난소, 요관, 신경, 방광, 심장, 비장 및 일반적으로 근육을 포함하는 연조직 중의 하나 이상의 조직을 마킹하는데 사용되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제39항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 조직 마커가, 하나 이상의 초음파 영상, 형광촬영법, 광학 영상, 형광 영상, 열 영상, CT, MRI, x-선의 안내하에 이식되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제47항에 있어서, 조직 마커가 초음파 영상의 안내하에 이식되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제39항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 조직 마커가 생검 부위를 마킹하는데 사용되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제39항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 조직 마커가 조직 또는 생검 부위 내의 생리학적 변화를 모니터링하기 위해 사용되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제39항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 조직 마커의 밀도가 약 0.5g/cm3 초과인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제51항에 있어서, 조직 마커의 밀도가 약 0.8g/cm3 초과인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 다공성 규소의 다공도가 약 50용적%인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 위치추정 보조게로서 사용되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제46항에 있어서, 조직 마커를 피부를 마킹하기 위해 사용하고, 문신 형태로 존재하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제55항에 있어서, 문신이 항생제와 함께 로딩되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 분자 영상화에 사용하기에 적합한 형태인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제57항에 있어서, 영상 제제가 영상 탐침과 결합되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제58항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 x-선, CT, 감마 섬광조영술, PET 섬광조영술, 광학 영상, 형광 영상, 열 영상, 적외선, 초음파, MRI로부터 선택되는 하나 이상의 여러 양상의 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제59항에 있어서, CT와 초음파; x-선과 초음파; CT와 MRI; MRI와 초음파; PET 섬광조영술과 CT; 감마 섬광조영술과 CT; PET 섬광조영술과 MRI; 감마 섬광조영술과 MRI 양상의 하나 이상의 조합의 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 초음파 사용을 포함하는, 사 람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, CT 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, x-선 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, MRI 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 열 영상 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 감마 섬광조영술 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, PET 섬광조영술 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 광학 영상 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 형광 영상 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 적외선 사용을 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제61항에 있어서, 영상 제제가, 직경 약 20㎛ 이하의 규소의 미소기포 또는 미소구체를 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환, 상태 또는 병의 진단 및/또는 모니터링 및/또는 치료를 추가로 포함하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제72항에 있어서, 치료가 모니터링인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제40항, 제43항 내지 제50항 및 제54항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어 서, 영상 제제가 브라키실TM을 포함하거나 본질적으로 이루어진, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상의 조영이 양성 조영(positive contrast)의 사용을 통해 개선되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제1항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 조영이 음성 조영(negative contrast)의 사용을 통해 개선되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 다공성 규소를 포함하거나 본질적으로 이루어지거나 이루어지고, 하나 이상의 양상을 사용하여 영상화가능하거나 영상화되는, 생분해성 영상 제제를 사람 또는 동물 피검체에게 투여함으로써 영상의 조영이 개선되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제77항에 있어서, 생분해성 영상 제제가 조직 마커인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제77항에 있어서, 생분해성 영상 제제가 분자 영상 제제인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제77항에 있어서, 생분해성 영상 제제가 하나 이상의 사람 또는 동물 맥관계, 호흡기계, 림프계, 소화기계, 신경계, 생식기계, 신장/비뇨기계에 사용하기에 적합한 조영제인, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제77항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 다공성 규소 영상 제제의 완전한 생분해가 투여 후 29일 내에 발생하는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제77항 내지 제81항 중의 어느 한 항에 있어서, 영상 제제가 두 가지 이상의 양상을 사용하여 영상화가능하거나 영상화되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제82항에 있어서, 영상 제제가 세 가지 이상의 양상을 사용하여 영상화가능하거나 영상화되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제77항 내지 제83항 중의 어느 한 항에 있어서, 양상이 x-선, CT, 감마 섬광조영술, PET 섬광조영술, 광학 영상, 형광 영상, 열 영상, 적외선, 초음파, MRI로부터 선택되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
- 제84항에 있어서, 양상이 x-선, CT, 초음파 및 MRI로부터 선택되는, 사람 또는 동물 피검체의 영상화 방법.
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