CN114224956B - 一种含有刺五加的抗疲劳组合物及其制剂和用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有刺五加的抗疲劳组合物及其制剂和用途。所述组合物由以重量份数计党参5‑20份、丹参5‑20份、刺五加5‑20份、五味子5‑20份制成。优选地，本发明首次将所述抗疲劳组合物制成口腔崩解制剂，该制剂口感良好，无沙砾感，经服用后能够在10秒内迅速完成崩解，生物利用度高，特别便于目前生活节奏较快上班族使用。

Description

一种含有刺五加的抗疲劳组合物及其制剂和用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有刺五加的抗疲劳组合物及其制剂和用途。

背景技术

现代生活节奏的加快和社会压力的增大使得许多人处于亚健康的状态，表现出身体常处于疲劳状态，工作效率下降等。据WHO一项调查显示，全球有超过35％的人处于疲劳状态。疲劳分为体力疲劳和精神疲劳，二者通常结合出现。根据自由基学说，当机体高强度或长时间运动时，机体内清除自由基的能力不能平衡运动应激状态产生的自由基，体内过多的自由基会破坏体内氧化攻击和抗氧化保护的平衡，最终会导致疲劳。

目前，在医疗和食品领域使用较多的是一些合成的抗氧化剂，如丁羟基茴香醚和叔丁基对苯二酚等，但随着对氧自由基和抗氧化理论的研究加深，人们发现这些合成的抗氧化剂对生物机体存在潜在的毒副作用，越来越多的国家已停止或严格限制使用合成抗氧化剂。中草药是我国医学宝库中的瑰宝，具有安全、有效、无毒、无不良作用和无成瘾性等特点。中草药中一些补益滋养的中药如人参、红景天、刺五加、丹参、党参和玉竹等，都具有抗氧化抗疲劳的作用。在单味药材抗疲劳作用有限的情况下，出现了众多中药复方产品用于缓解疲劳。例如，中国专利CN101612306A涉及一种由党参、刺五加、麦冬、五味子制成的中药组合物用以提高免疫力缓解疲劳。又如，由丹参、刺五加、三七制成的三参颗粒，可以提高小鼠的抗疲劳能力(例如，参见，三参颗粒对小鼠耐缺氧及抗疲劳能力的影响，李振宇等，中医药信息，第33卷，第1期，第5-7页，2016年1月)等。

但是，目前市场销售的含有刺五加的抗疲劳产品多为中药煎剂或口服液制剂形式，其大多存在携带和使用不方便，服用量大、味苦，患者或消费者依从性较差，以及效果和吸收差，生物利用度不高等缺陷。因此，如何将含有刺五加的抗疲劳产品制成高端口服制剂并且提高其生物利用度将是今后的主要研究方向和研究热点。

口腔崩解制剂系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的制剂，一般崩解时限不超过1分钟。该制剂要求在口腔内迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。口腔崩解制剂具有吸收快、起效迅速、服用方便和生物利用度高等优点。本发明首创将含有刺五加的抗疲劳产品制成口腔崩解制剂，该制剂口感良好，无沙砾感，经服用后能够在10秒内迅速完成崩解，生物利用度高，特别便于目前生活节奏较快的上班族使用。

发明内容

为改进目前市场上销售的含有刺五加的抗疲劳产品存在的缺陷，本发明提供了一种含有刺五加的抗疲劳组合物及其制剂和用途。

具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种含有刺五加的抗疲劳组合物，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参5-20份、丹参5-20份、刺五加5-20份和五味子5-20份。

作为可选的方式，在上述组合物中，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参10-20份、丹参10-20份、刺五加10-20份和五味子10-20份。

优选地，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参15份、丹参15份、刺五加15份和五味子15份。。

在第二个方面中，本发明提供了一种含有刺五加的抗疲劳制剂，所述制剂包含上述第一个方面所述的组合物，以及药物、保健品或功能性食品中可接受的载体。

所述制剂为口服制剂。所述制剂的剂型选自片剂、胶囊剂、口服液或冻干粉。

作为可选的方式，在上述制剂中，所述制剂为口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：上述第一个方面所述的组合物10-20份、崩解剂20-40份、助流剂2-10份、稀释剂60-100份、矫味剂1-2份，服用后所述口腔崩解片在10秒内在口腔中迅速完成崩解。

作为可选的方式，在上述制剂中，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：上述第一个方面所述的组合物12-18份、崩解剂25-35份、助流剂3-6份、稀释剂70-90份、矫味剂1-2份。

优选地，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：上述第一个方面所述的组合物12份、崩解剂30份、助流剂4份、稀释剂80份、矫味剂2份。

作为可选的方式，在上述制剂中，所述崩解剂选自乳糖、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种；所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或多种；所述稀释剂选自赤藓糖醇、甘露醇、山梨糖醇或木糖醇中的一种或多种；所述矫味剂选自枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖或甜菊苷中的一种或多种。

作为可选的方式，在上述制剂中，所述崩解剂选自乳糖，所述助流剂选自微粉硅胶，所述稀释剂选自木糖醇，所述矫味剂选自甜菊苷。

在第三个方面中，本发明涉及上述第二个方面所述制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂为口腔崩解片，所述制备方法包括以下步骤：

(1)分别将党参、丹参、刺五加和五味子微粉化，控制粒径D90<25μm，按照处方量称取微粉化的党参、丹参、刺五加和五味子；

(2)按照处方量称取崩解剂、助流剂、稀释剂和矫味剂，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中处理后的各原料充分混合均匀后，加入适量浓度为75％-95％的乙醇制备软材，备用；

(4)将软材挤压造粒，过20-40目筛网，在40-60℃烘干机中烘干至水分含量低于5％，过筛整粒，利用压片机压成片剂，包装，即得口腔崩解片。

优选地，在步骤(4)中，过30目筛网，在50℃烘干机中烘干至水分含量低于5％。

在第四个方面中，本发明涉及第一个方面所述的组合物或者第二个方面所述的制剂在制备含有刺五加的抗疲劳产品中的用途。

作为可选的方式，在上述用途中，所述产品为药物、保健品或功能性食品。

作为可选的方式，在上述用途中，所述含有刺五加的抗疲劳产品具有补气扶正、生津止渴、益肾壮骨、养血和血、安神益智，减轻疲劳等作用。

本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

本发明通过将特定用量比例的党参、丹参、刺五加和五味子组合制成组合物，使得上述四种原料之间能够协同性地发挥抗疲劳的功效。本发明产品具有较好的补气扶正、生津止渴、益肾壮骨、养血和血、安神益智，减轻疲劳等作用。

此外，经测试，本发明的口腔崩解制剂口感良好，无沙砾感，经服用后能够在10秒内迅速完成崩解，生物利用度高，特别便于目前生活节奏较快的上班族使用。

具体实施方式

本发明产品的中医理论基础如下：组方取自生脉饮，由人参、麦冬、五味子组成。最早出处唐代《千金方》，清代医家吴昆《医方考》谓之“一补、一清、一敛，养气之道备也，名曰生脉”；方中人参甘平，益气复脉，生津止渴，振兴元气,为主药。麦冬甘寒，益胃生津，清心除烦，润肺养阴，为辅药。五味子酸温，敛肺益气，生津止渴，固表止汗，宁心安神。三药合用，一补一清一敛，共奏益气复脉、养阴生津、润肺止咳之功。临床上用于气阴两亏，心悸气短，自汗。目前开发出生脉系列制剂，可谓中医药“古为今用”之典范。

对于本发明中使用的丹参，《本草纲目》言：“丹参色赤味苦，气平而降，阴中之阳也”。明朝《滇南本草》《本朝纲目》分别论述了丹参的安神、活血之功，言丹参“补心定志，安神宁心。治健忘怔忡，惊悸不寐”“活血，通心包络。

本方取生脉饮中人参、五味子两味药，并且用药性更为平和的党参代替人参，加入丹参，取其活血祛瘀，通经止痛，清心除烦之效。

对于本发明中使用的刺五加，汉代《神农本草经》之上品药。味微苦，性温无毒。有益气健脾，补肾安神，活血通络之功效。久服可以轻身、延年益寿而无害。刺五加自古即被视为具有添精补髓及抗衰老作用的良药。自古民间就有“文章作酒。能成其味，以金买草，不言其贵”之说，更有李时珍“宁得一把五加，不用金玉满车”(《本草纲目》)之美言。现代药理研究证实，刺五加含有多种五加苷、多糖等活性成分，具有抗衰老、抗疲劳，抗癌，和调节神经、内分泌、心血管功能，提高机体对物理、化学、生物等有害剌激的抵抗能力等药理作用。刺五加对内分泌系统有强大的调节功能，能够增强垂体-肾上腺皮质系统的功能，保护其免疫衰竭，促进反应向有利于机体方面进行，进而增强机体抵御不良刺激的能力。刺五加脂溶性成分有效地降低了肌酐浓度，促进脂肪的利用，同时其抗疲劳机制可能与刺五加脂溶性成分的抗氧化作用有关。刺五加茎提高组织糖原含量，降低血乳酸和血清尿素氮含量，具有抗疲劳作用，能够提高运动耐力。

故此四味药相合具有较好的补气扶正、生津止渴、益肾壮骨、养血和血、安神益智，减轻疲劳的作用。常服可抗衰老，有延年益寿之功。

下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。

实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。

下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。

制备实施例：

1.本发明组合物的制备：

实施例1：

一种含有刺五加的抗疲劳组合物，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参15g、丹参15g、刺五加15g和五味子15g。

实施例2：

一种含有刺五加的抗疲劳组合物，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参20g、丹参20g、刺五加10g和五味子10g。

实施例3：

一种含有刺五加的抗疲劳组合物，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参10g、丹参15g、刺五加20g和五味子15g。

对比例1：

一种含有刺五加的抗疲劳组合物，所述组合物由以下重量份的原材料制成：党参25g、丹参5g、刺五加25g和五味子5g。

对比例2：

一种抗疲劳组合物(生脉饮)，所述组合物由以下重量份的原材料制成：人参25g、麦冬25g和五味子10g。

对比例3：

一种抗疲劳组合物(三参颗粒加味)，所述组合物由以下重量的原材料制成：丹参15g，刺五加15g，麦冬15g，三七15g。

2.本发明口腔崩解片的制备：

以本发明实施例1所述含有刺五加的抗疲劳组合物作为活性成分研究本发明口腔崩解片制剂。

实施例4：

一种含有刺五加的抗疲劳口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：党参3g、丹参3g、刺五加3g和五味子3g、乳糖30g、微粉硅胶4g、木糖醇80g、甜菊苷2g。

所述制备方法包括以下步骤：

(1)分别将党参、丹参、刺五加和五味子微粉化，控制粒径D90<25μm，按照处方量称取微粉化的党参、丹参、刺五加和五味子；

(2)按照处方量称取崩解剂、助流剂、稀释剂和矫味剂，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中处理后的各原料充分混合均匀后，加入适量浓度为75％-95％的乙醇制备软材，备用；

(4)将软材挤压造粒，过30目筛网，在50℃烘干机中烘干至水分含量低于5％，过筛整粒，利用压片机压成片剂，包装，即得口腔崩解片。

实施例5：

一种含有刺五加的抗疲劳口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：党参3g、丹参3g、刺五加3g和五味子3g、乳糖30g、胶态二氧化硅4g、赤藓糖醇80g、甜菊苷2g。

所述口腔崩解片的制备方法同实施例4。

实施例6：

一种含有刺五加的抗疲劳口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：党参3g、丹参3g、刺五加3g和五味子3g、淀粉30g、硬脂酸镁4g、赤藓糖醇80g、枸橼酸钠2g。

所述口腔崩解片的制备方法同实施例4。

对比例4：

一种含有刺五加的抗疲劳口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：党参3g、丹参3g、刺五加3g和五味子3g、乳糖30g、微粉硅胶4g、木糖醇80g、甜菊苷2g。

所述制备方法包括以下步骤：

(1)按照处方量称取经粉碎的党参、丹参、刺五加和五味子，过40目筛；

(2)按照处方量称取崩解剂、助流剂、稀释剂和矫味剂，过40目筛；

(3)将步骤(1)和步骤(2)中处理后的各原料充分混合均匀后，加入适量浓度为75％-95％的乙醇制备软材，备用；

(4)将软材挤压造粒，过30目筛网，在50℃烘干机中烘干至水分含量低于5％，过筛整粒，利用压片机压成片剂，包装，即得口腔崩解片。

对比例5：

一种含有刺五加的抗疲劳口腔崩解片，所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：党参3g、丹参3g、刺五加3g和五味子3g、羧甲基淀粉钠50g、胶态二氧化硅4g、木糖醇50g、甜菊苷2g。

所述口腔崩解片的制备方法同实施例4。

效果实施例：

1.本发明组合物的药效学实验结果

1.1材料

1.1.1动物

昆明种小鼠，体重20-22g。先饲养4天适应环境，第5天进行试验。

1.1.2药物

实施例1-3和对比例1-3所述组合物。按照实施例1-3和对比例1-3中所述处方量取各原料(已过40目筛)，混合均匀，制成所述组合物。

临用前，将实施例1-3和对比例1-3所述组合物加入0.1％羧甲基纤维素钠溶液中，充分混合，制成给药混悬液。溶剂对照组仅使用0.1％羧甲基纤维素钠溶液。

1.2试验方法

1.2.1实验动物分组和给药方案

将小鼠随机分为8组，分别为空白对照组、溶剂对照组、实施例1-3组(75mg·kg^-1)、对比例1-3组(75mg·kg^-1)。采用灌胃法，给予治疗组小鼠不同的试验药物。空白对照组不进行任何处理。溶剂对照组按照以实施例1-3组和对比例1-3组相同给药体积，仅灌胃给予0.1％羧甲基纤维素钠溶液。每天给药1次，连续14天。

1.2.2小鼠常压耐缺氧实验

雄性小鼠80只，按照上述1.2.1部分随机分为8组。最后1次给药后分别将小鼠放入盛有10g钠石灰的容量为250mL磨口瓶内，加上盖子密封。观察其存活时间，以呼吸停止为死亡指标。

1.2.3小鼠负重游泳实验

雄性小鼠80只，按照上述1.2.1部分随机分为8组。最后1次给药后称重，计算小鼠给药前后的体重增长率，次日分别将小鼠置游泳箱中游泳。水深不少于30cm，水温(25±1.0)℃，鼠尾根部系有10％体重的铅片。强迫游泳至力竭，以小鼠游泳至头部进入水中5s不再浮起结束，记录时间作为小鼠负重游泳时间。取出小鼠后，处死，眼球取血，离心分离血清，测定血清中SOD、MDA、LDH和BUN。

1.2.4统计学处理

实验数据均以x±s表示，应用SPSS20.0统计软件进行单因素方差分析，比较组间差异性。p<0.05时两组间差异有统计学意义。

1.3结果

1.3.1对小鼠常压耐缺氧试验的影响

由下表1可见，空白对照组和溶剂对照组的实验数据较为接近，说明0.1％羧甲基纤维素钠作为给药溶剂对实验结果没有影响。

实施例1组可明显延长小鼠常压耐缺氧的存活时间，与溶剂对照组比较有显著性差异(p<0.01)。实施例2组和实施例3组也可明显延长小鼠常压耐缺氧的存活时间，与溶剂对照组比较有显著性差异(p<0.01)，但是实施例2-3组的实验结果不及实施例1组。说明实施例1是本发明抗疲劳组合物的优选实施例。

对比例1组的实验结果明显不及实施例1-3组的实验结果，但与溶剂对照组相比也具有显著性差异(p<0.05)，这表明本发明抗疲劳组合物中各原料的用量比例对所述组合物抗疲劳的功效可能具有一定影响。

此外，对比例2组和对比例3组的实验结果比对比例1组的实验结果更差，其明显不及实施例1-3组的实验结果，且与溶剂对照组相比不具有显著性差异，这表明本发明抗疲劳组合物中各原料的种类对所述组合物抗疲劳的功效具有更大影响。

表1：本发明组合物对小鼠常压耐缺氧能力的影响(n＝10，x±s)

组别	常压耐缺氧存活时间(min)
		空白对照组	38.05±8.36
溶剂对照组	37.56±7.21
		实施例1组	60.32±9.19**
实施例2组	57.43±8.87**
		实施例3组	58.52±9.63**
对比例1组	50.84±10.12*
		对比例2组	45.47±10.54
对比例3组	46.31±9.26

注：与溶剂对照组比较，**p<0.01，*p<0.05。

1.3.2对小鼠负重游泳试验的影响

由下表2可见，空白对照组和溶剂对照组的实验数据较为接近，说明0.1％羧甲基纤维素钠作为给药溶剂对实验结果没有影响。

实施例1组可明显延长小鼠负重游泳时间、增强小鼠血清SOD和LDH活性、降低小鼠血清MDA和BUN含量，与溶剂对照组比较有显著性差异(p<0.05，p<0.01)。实施例2组和实施例3组也具有与实施例1组类似的实验结果，与溶剂对照组比较有显著性差异(p<0.05，p<0.01)，但是实施例2-3组的实验结果不及实施例1组。说明实施例1是本发明抗疲劳组合物的优选实施例。

对比例1组的实验结果明显不及实施例1-3组的实验结果，但部分结果与溶剂对照组相比也具有显著性差异(p<0.05)，这表明本发明抗疲劳组合物中各原料的用量比例对所述组合物抗疲劳的功效可能具有一定影响。

此外，对比例2组和对比例3组的实验结果比对比例1组的实验结果更差，其明显不及实施例1-3组的实验结果，且仅有少部分实验结果与溶剂对照组相比具有显著性差异(p<0.05)，这表明本发明抗疲劳组合物中各原料的种类对所述组合物抗疲劳的功效具有更大影响。

表2：本发明组合物对小鼠负重游泳实验的影响(n＝10，x±s)

注：与溶剂对照组比较，**p<0.01，*p<0.05。

2.本发明口腔崩解片的制剂实验结果

2.1崩解实验

在2015年版《中国药典》口崩片崩解时限检查法的基础上，采用自制装置法：将100mL量筒垂直放入37℃水浴恒温振荡器中，向量筒中加入纯水10mL，将量筒的三分之一置于水浴下，将30目不锈钢筛篮放入量筒中，待量筒内外水温平衡时，开启振荡器。取实施例4-6、对比例4-5中的口崩片剂1片置于不锈钢筛篮中(平行测定3次)，从药片接触水面开始计时，至片剂完全崩解即为崩解时间(s)。实验结果如表1所示。

表3：崩解时间测试

由表3的实验结果可知，本发明实施例4-6制备的口崩片剂中由于选用了适宜种类的崩解剂、助流剂以及适宜范围的组分配比，能够大幅缩短口崩片剂的崩解时间。实施例4-6的口崩片剂崩解时间均在10s以内，尤其是实施例1组口腔崩解片的崩解时间最短，为9.18±0.21秒，其崩解效果远远优于对比例4-5。

从对比例4组和对比例5组的实验结果也可以看出，对党参、丹参、刺五加和五味子原料进行微粉化处理操作可能对于本发明口腔崩解片的崩解时间具有较大影响。而本发明口腔崩解片中各种辅料的用量配比对崩解时间也具有一定影响。

2.2口感评价实验

本发明口腔崩解片的口感评价方法如下：选取5名无口腔炎症的健康志愿者，实验前用少量纯净水漱口，分别双盲随机给予1片(实施例4-6和对比例4-5)的口腔崩解片放至舌上(无需用水，也不用咀嚼)，对各处方进行口感评价，重复进行三次实验。

口腔内崩解时间和口感评价方法为：试验前用少量纯净水漱口。取药片1片放至舌上(无需用水，也不用咀嚼)并开始计时，完成后每个志愿者对各处方的砂砾感(等级划分为：－无，+轻微，++明显，+++严重)、苦味进行口感评价(等级划分为：－无，+微苦，++中苦，+++极苦)。

表4：口感评价实验结果

由表4的实验结果表明，本发明实施例4-5制备的口崩片剂口感好，无沙砾感。实施例6制备的口腔崩解片略有苦味。志愿者主观感觉为本发明实施例4-5制备的口腔崩解片口感好，清凉、微甜，无沙砾感。而相比之下，对比例4制备的口腔崩解片没有苦味，对比例5制备的口腔崩解片略有苦味，且对比例4-5制备的口腔崩解片均存在较强沙砾感。可见，制剂中的各种辅料种类以及用量范围对口腔崩解片的口感具有一定影响。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (2)

1.一种含有刺五加的抗疲劳口腔崩解片，其特征在于：所述口腔崩解片由以下重量份的原料制成：党参3 g、丹参3 g、刺五加3 g、五味子3 g、乳糖30 g、微粉硅胶4 g、木糖醇80g、甜菊苷2 g，

所述口腔崩解片的制备方法包括以下步骤：

（1）分别将党参、丹参、刺五加和五味子微粉化，控制粒径D90 < 25 μm，按照处方量称取微粉化的党参、丹参、刺五加和五味子；

（2）按照处方量称取崩解剂乳糖、助流剂微粉硅胶、稀释剂木糖醇和矫味剂甜菊苷，过40目筛；

（3）将步骤（1）和步骤（2）中处理后的各原料充分混合均匀后，加入适量浓度为75%-95%的乙醇制备软材，备用；

（4）将软材挤压造粒，过30目筛网，在50℃烘干机中烘干至水分含量低于5%，过筛整粒，利用压片机压成片剂，包装，即得口腔崩解片。

2.权利要求1所述口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述口腔崩解片的制备方法包括以下步骤：

（1）分别将党参、丹参、刺五加和五味子微粉化，控制粒径D90 < 25 μm，按照处方量称取微粉化的党参、丹参、刺五加和五味子；

（2）按照处方量称取崩解剂乳糖、助流剂微粉硅胶、稀释剂木糖醇和矫味剂甜菊苷，过40目筛；

（3）将步骤（1）和步骤（2）中处理后的各原料充分混合均匀后，加入适量浓度为75%-95%的乙醇制备软材，备用；

（4）将软材挤压造粒，过30目筛网，在50℃烘干机中烘干至水分含量低于5%，过筛整粒，利用压片机压成片剂，包装，即得口腔崩解片。