CN1634390A - 刺五加口腔崩解片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有益气健脾、补肾安神等功效，用于脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦等症的刺五加口腔崩解片及其制备工艺。以刺五加提取物为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用粘合剂或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，不需要特殊的生产条件；具有生产成本低，携带、储藏、运输和服用方便等特点；特别之处是可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。

Description

刺五加口腔崩解片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种具有益气健脾、补肾安神等功效，用于脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦等症的刺五加口腔崩解片制剂。

背景技术

《本草纲目》记载“刺五加能补力益精，明目下气”，“能补五劳七伤，久服轻身耐老”。现代医学和临床研究表明刺五加提取物有如下生理功能：

①扩张血管、降低血压、抗血小板凝聚、改善血液流变特性和改善微循环；

②改善高脂血症和高粘血症的血液流变特性；

③对神经功能兴奋和抑制双向调节：镇静、抑制自发活动、催眠、抗惊厥；

④抗疲劳，促进男性生殖系统健康作用；

⑤治疗抑郁症脑血栓高血脂底血压冠心病糖尿病白细胞减少症。

刺五加具有人参样强壮作用，而在调节神经机能和血压、改善动脉硬化、冠心病引起的诸病状方面优于人参，本品具有扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，提高心肌抗缺氧能力的作用。久服本品能增食欲，壮体力，促进新陈代谢，增强性机能，提高机体抗病能力，特别对因脑力劳动过度所致的神经衰弱、冠心病有较好的疗效，长期服用无毒副作用。

现有的刺五加制剂的剂型有：胶囊、注射液、注射用冻干粉和普通片。

由于剂型的原因，使大多数口服制剂服用时需要大量的水送下，这使得许多老年人、婴幼儿或者吞咽困难、取水不便的患者难以服用。注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。

发明内容

本发明的目的在于改进现有的刺五加在口服剂型方面的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的刺五加口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的刺五加口腔崩解片及其制备方法。

一、处方

本发明所述及的刺五加口腔崩解片，包括原料药物刺五加提取物，共需要以下9类原、辅材料，其中：不作包衣处理时，则不使用包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。

刺五加提取物(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。其中：

粘合剂包括但不仅限于乙醇溶液、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓醇、微晶纤维素、PROSOLV^SMCC、聚合糖(EMDEX^)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。

崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY^)等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

泡腾剂包括但不仅限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

二、制备方法

本发明所述及的刺五加口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。

刺五加味微苦、涩，本发明可采用二种不同方法进行矫味或掩味：①采用矫味剂直接矫味；②预先将刺五加进行粉末包衣以掩味。

具体制备方法如下：

第一步  刺五加的预处理方法：

①直接矫味法——本法对刺五加原料进行制粒或不作处理，直接进入第二步；

②粉末包衣掩味——取所选定的包提取物衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取刺五加置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得刺五加粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；

第二步  将矫味剂与刺五加提取物或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；

第三步  将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；

第四步  所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

有益效果

片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液后迅速崩解，或借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。

据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该指出的是，这些实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。

实施例1  刺五加浸膏直接制备方法

一、处方：

刺五加浸膏             150g

微晶纤维素             150g

甘露醇                 130g

低取代羟丙基纤维素     20g

交联聚维酮             20g

低取代羟丙基纤维素     20g

硬脂酸镁               5g

乙醇                   适量

羧甲基淀粉钠           适量

                       压成1000片

二、制备工艺：

取刺五加浸膏150g，加水30ml～50ml，制成流动性较好的稀浸膏，采用搅拌制粒法，将稀浸膏加入150g微晶纤维素中，搅拌制粒。湿颗粒取出，于50℃烘干2小时，取出，整粒，备用。

甘露醇130克，低取代羟丙基纤维素20g，用2％羧甲基淀粉钠浆制粒，于50℃烘干2小时，取出，整粒，备用。

将刺五加颗粒和甘露醇颗粒混合，加入交联聚维酮20g，低取代羟丙基纤维素20g，混匀，加入硬脂酸镁5g，混合，压片。

崩解时间测定

依照中国药典崩解时限测定法，采用静态方法测定。

样品号	1    2    3    4    5   6
		崩解时间(秒)	23   26   20   31   33  24

实施例2：刺五加细粉直接制备法

一、处方：

刺五加细粉              150g

微晶纤维素              150g

甘露醇                  130g

低取代羟丙基纤维素   20g

交联聚维酮           20g

低取代羟丙基纤维素   20g

硬脂酸镁             5g

乙醇                 适量

羧甲基淀粉钠         适量

                     压成1000片

二、制备工艺：

取刺五加细粉150g，微晶纤维素150g，混合均匀，用85％乙醇为润湿剂搅拌制粒。湿颗粒取出，于50℃烘干2小时，取出，整理，备用。

甘露醇130克，低取代羟丙基纤维素20g，用2％羧甲基淀粉钠浆制粒，于50℃烘干2小时，取出，整粒，备用。

将刺五加颗粒和甘露醇颗粒混合，加入交联聚维酮20g，低取代羟丙基纤维素20g，混匀，加入硬脂酸镁5g，混合，压片。

崩解时间测定：

实施例3：刺五加细粉流化床制粒法

处方：

刺五加细粉          150g

微晶纤维素          120g

微粉硅胶            2g

甘露醇              150g

低取代羟丙基纤维素  20g

交联聚维酮          20g

低取代羟丙基纤维素  25g

硬脂酸镁            5g

乙醇                适量

羧甲基淀粉钠        适量

                    压成1000片

制备工艺：

取刺五加细粉150g，微晶纤维素120g，微粉硅胶2g，混匀，置流化床中，用80％-90％的乙醇为粘合剂剂，喷入流化床中进行粉末直接制粒。颗粒于40℃干燥，备用。

甘露醇150克，低取代羟丙基纤维素20g，用2％羧甲基淀粉钠浆制粒，于50℃烘干2小时，取出，整粒，备用。

将刺五加颗粒和甘露醇颗粒混合，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，混匀，加入硬脂酸镁，混合，压片。

实施例4  粉末包衣掩味法

一.处方

1.原料——刺五加提取物                    150.0g；

2.包衣材料——Eudragit^E100             21.0g；

              Eudragit^NE30D(干)        9.0g；

3.填充剂——甘露醇                        180g；

            微晶纤维素                    30.0g；

4.矫味剂——阿斯巴甜                      4.0g；

            人参香精                      4.0g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮            20.0g；

            L-HPC                         16.0；

6.助流剂——微粉硅胶                      7.0g；

7.润滑剂——硬脂富马酸钠                  4.0g。

                                         共制成1000片。

二.制备方法

1)取Eudragit^E100和Eudragit^NE30D Eudragit^NE30D用乙醇溶解并稀释至一定浓度备用；

2)取刺五加置于流化床床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得刺五加粉末包衣颗粒，干燥后备用；

3)将甘露醇用羧甲基淀粉钠浆制粒、制成的干颗粒加入微晶纤维素、微粉硅胶、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜、硬脂富马酸钠和人参香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀备用；

4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

实施例5  泡腾剂矫味法

一.处方

1.原料——刺五加提取物            150.0g；

2.粘合剂——羧甲基淀粉钠          1.5g；

3.泡腾剂——枸橼酸                    49.5g；

            碳酸氢钠                  47.0g；

4.填充剂——甘露醇                    125.0g；

5.矫味剂——阿斯巴甜                  2.0g；

6.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮        20.0g；

            L-HPC                     16.0g；

7.助流剂——微粉硅胶                  4.0g；

8.润滑剂——硬脂富马酸钠              4.0g。

总重450.0g，共制成1000片。

二.制备方法

1)取刺五加和枸橼酸原料混合后粉碎，用羧甲基淀粉钠浆制粒，过26目筛，备用；

2)取碳酸氢钠粉碎，用羧甲基淀粉钠浆制粒，过26目筛，备用；

3)将其余所有的辅料分别过40目筛后混合均匀，再加入已制粒的颗粒，混合均匀，备用；

4)中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

Claims (8)

1.一种具有益气健脾、补肾安神等功效，用于脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦等症的刺五加口腔崩解片，由刺五加提取物、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，根据情况还可以添加粘合剂、泡腾剂或包衣利料，以适当的配比，经特定的方法制备而成。其特征在于其处方组成如下：刺五加(5-50)％，粘合剂(0-5)％，填充剂(10-80)％，崩解剂(2-35)％，矫味剂(1-40)％，包衣材料(0-40)％，泡腾剂(0-30)％，助流剂(0.01-5)％，润滑剂(0.3-3)％。

2.按照权利要求1所述及的所述及的各种辅料，其特征在于各自的选择种类如下：

粘合剂——包括但不仅限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可单独使用，也可组合使用。

填充剂——包括但不仅限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤蘚醇、微晶纤维素、PROSOLV^ SMCC、聚合糖(EMDEX^)、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以单独使用，也可以组合应用，用量通常为(10-80)％。

崩解剂——包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY^)等，可单独使用，也可组合使用。

矫味剂——包括但不仅限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合使用。

包衣材料——包括但不仅限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，可单独使用，也可组合使用。

助流剂——包括但不仅限于微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂——包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁和滑石粉等，可单独使用，也可组合使用。

3.一种用于权利要求1所述及的刺五加口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

第一步  刺五加提取物的预处理：

(1)直接矫味——本法对刺五加提取物进行制粒或不作处理，直接进入第二步；

(2)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取刺五加提取物置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得刺五加粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；

第二步  将矫味剂与刺五加或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；

第三步  将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；

第四步  所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

4.按照权利要求3所述及的制备方法，其特征在于：第一步的方法(2)需要预先使用包衣材料对刺五加提取物进行掩味处理。

5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于：用于掩味处理的包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit^系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。

6.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于：根据情况还可加入辅料泡腾剂。

7.按照权利要求6所述及的泡腾剂，其特征在于：该辅料是苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。

8.一种用于权利要求1所述及的刺五加口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在10至45牛顿之间，崩解时间在1-60秒内。