CN114213425A - 一种羧基-x-罗丹明制备工艺 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
本发明提供一种羧基‑X‑罗丹明制备工艺,采用8‑羟基久咯啶苯酚和偏苯酸三酐为原料,直接环合法合成中间体5,6‑羧基‑X‑罗丹明,采用高沸点溶剂作为环合媒介且环合产物在溶剂中的溶解度较差,能够在反应体系中沉淀,从而显著提高反应转化率和提纯的简便性;通过5,6‑羧基‑X‑罗丹明与有机胺成盐,极大降低了分离成本,简化了操作步骤,从而使羧基‑X‑罗丹明工业化生产成为可能;采用酸析的方法,将5‑羧基‑X‑罗丹明铵盐和6‑羧基‑X‑罗丹明铵盐转化为5‑羧基‑X‑罗丹明和6‑羧基‑X‑罗丹明,效率高;整个制备工艺具有操作简便,对设备要求低,成本低,设备使用效率高等优点,达到工业化生产应用的要求。
Description
技术领域
本发明涉及染料制备技术领域,尤其是一种羧基-X-罗丹明制备工艺。
背景技术
荧光是指一种光致发光的冷发光现象。某些物质经某种波长光(通常是紫外线或X射线)照射,吸收光能后进入激发态,立即退激发并发出比入射光的波长长的出射光(通常波长在可见光波段)。在荧光过程中,荧光能够提供比较多的物理参数,如激发光谱、发射光谱、荧光强度、量子产率、荧光寿命、荧光偏振等,这些参数反映了分子的各种特性,并且通过它们可以得到被检测分子的更多信息。因而,荧光分析具有以下特点:
1、灵敏度高,荧光分析的最大特点是灵敏度高,需要的检测样本量很少。荧光分析方法的检测极限在很大程度上取决于分子及其周围的特性被测量的环境。一般来说,可以达到ppb级(每十亿分之一),甚至ppt级(每万亿分之一),这涵盖了大多数分析物的检测限。
2、抗干扰能力强,用分光光度法测定分析,容易受到各种吸收光的干扰,因为许多材料自身也吸收光,因此很难将目标分析物与环境干扰中完全分离出来。而荧光的产生需要特定的分子结构,一般的材料本身不会产生荧光,这种特点决定了荧光分析不易受到环境材料的干扰,有着很好的抗干扰能力。
3、操作简单,即使样品浓度变化3-6个量级,荧光信号的输出与样品浓度都一直呈线性关系,荧光检测这种特性,使得荧光分析在操作过程中非常简便,也大大拓展了荧光检测在实际场景中的应用。
自从1887年发现瑞士化学家Maurice Ceresole发现并确认了第一个罗丹明结构以来(Ger.Pat.44002,Nov 13,1887;U.S.Pat.377349,Jan 31,1888.),罗丹明染料家族由于其具有良好的光化学和光物理特性(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990, 87,6579;Nature,2003,424,62.)被广泛用作示踪剂试剂、激光染料、生物制剂标记剂等。
罗丹明类化合物是以氧杂蒽为母体的染料,由于其特殊平面刚性的结构,它们具有长波长、高摩尔吸收率和高量子产率的特点(Handbook of Fluorescent Probes andResearchProducts,9th ed.;Molecular Probes Inc.:Eugene,OR,2002)。与其它常用的荧光染料相比,罗丹明类荧光染料具有光稳定性好,相对耐光漂白,荧光对pH不敏感,pH值在4-10范围内都能应用(Principles of Fluorescnce Spectroscopy, 2nd ed.;PlenumPublishing:New York,1999.(b)Valeur,B.Molecular Fluorescence: Principles andApplications;Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2002.),波长范围较宽,荧光量子产率较高等优点,因此被广泛应用在药理学、生理学、分子生物学、细胞生物学、分子遗传学、环境化学、单个分子检测、信息科学、荧光标记、激光染料等方面(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1980,77,990;Cell 1990,62,579; Fluorescent Probesfor Cytometry in Flow Cytometry and Sorting,2nd ed.Wiley-Liss, 1990,209-225;Fluorescence Spectroscopy.Berlin:Springer,1992.13;US Patent ApplicationWO/2007149546,2007)。
近年来,随着分子探针技术和测序技术的发展和应用。多种罗丹明染料已商业化并广泛用于生物分子的荧光标记,其中羧基-X-罗丹明(ROX)尤其令人关注,因为它们吸收和发射荧光都很强,其中摩尔消光系数达到82000L/mol.cm。这是由于羧基-X-罗丹明特殊的结构刚度决定的,这些结构由多个正丙烯桥引入,可以有效防止光子非辐射过程,从而极大增强了荧光强度。而且羧基-X-罗丹明的斯托g 斯位移(stokes shift)很小,不到20nm,在检测体系中可以有效避免其他波段的荧光干扰,尤其适合多重荧光的检测体系。也正是由于这些特殊结构,羧基-X-罗丹明的亲脂性强,广泛应用于研究蛋白质的结构、性能、内部的相互作用关系,用来分析研究粘度比较大、分子量大于4×106的蛋白质取得了很好的效果,而其它类探针很难对其进行分析检测,而且其分析速度快且不会污染蛋白多糖结构,是分析化学和生物医药科学等生物技术领域中最常用的荧光染料(Anal.Biolchem.;1995,227,394~396)。因而,羧基-X-罗丹明有着十分广阔的应用前景,但现有的羧基 -X-罗丹明的制备方法收率低(通常只有百分之十几),纯化过程繁琐(制备柱纯化),或者生产成本高昂导致羧基-X-罗丹明价格十分昂贵,因此开发出更适合工业化生产的羧基-X-罗丹明合成方法,降低生产成本就有着十分重要的意义。下面对国内外现有的合成羧基-X-罗丹明的方法进行介绍。
羧基-X-罗丹明(ROX)的结构式
目前,国内外合成羧基-X-罗丹明的方法主要有以下三种:
1.Ceresole-type(直接缩合合成法):该路线是罗丹明类荧光染料的最经典合成方法,最早由瑞士化学家Maurice Ceresole开发,整个反应过程需要两个连续的 Friedel-Crafts型亲电芳香取代反应形成呫吨骨架。该路线以8-羟基久咯啶苯酚和偏苯酸三酐为原料,在布朗斯德酸(H2SO4)或者路易斯酸(ZnCl2)中高温缩合制得(The Journal ofOrganic Chemistry,1989,54(23):5642-5644;J.Chem.Soc,Perkin Trans II,1993:1195;Curr.Org.Chem.2016,20,1584.)。
直接缩合合成法反应路线
此方法优点是路线简单原料成本低廉,但主要缺点是反应条件比较苛刻,一般都需要高温(180℃)甚至熔融,并且收率低(通常只有百分之十几),而且生成难分离异构体。在许多应用中,罗丹明染料需要通过羧基与另一个分子或生物分子化学相连。混合物异构体不仅使合成和纯化复杂化,而且在某些情况下也会产生混淆结果。更由于两种染料异构体之间的生物活性存在差异,所以一般需要将混合异构体分开,但这类异构体混合物物理化学性质相似,常规方法很难分离纯化。大多需要采用费时费力的色谱方法进行分离(如高效液相制备柱分离或者硅胶柱层析),该种方法除了成本高之外,更重要的是只能得到g级甚至毫g级的产品,难于工业化的批量制备。
2.分步缩合合成法:该路线以8-羟基久咯啶和3-胺基-1H-异吲哚酮衍生物为原料,在布朗斯德酸反应缩合制得,(Ger.Pat.3800577,Jul 20,1989;PCT Int.Appl.2009046165,Apr 09,2009.)。
分步缩合合成法反应路线
此方法优点是能够直接得到纯的5位或6位异构体,省去了分离纯化5位取代基和6位取代基的异构体混合物的问题,易于分离纯化;但主要缺点是原料3- 胺基-1H-异吲哚酮衍生物合成路线繁琐且成本高昂,难于批量制备,因此,此法不适合大规模工业化生产。
3.8-羟基久咯啶与醛基化合物的缩合:该路线以8-羟基久咯啶和4-甲酰基间苯二酸为原料,在布朗斯德酸中缩合制得(辽宁化工,2004,33(6):311-313;云南民族大学学报,2011,20(3):213-216.)。
氨基酚与醛基化合物的缩合反应路线
此方法优点是能够直接得到纯的5位或6位异构体,省去了分离纯化位取代基和6位取代基的异构体混合物的问题,易于分离纯化;但主要缺点是收率较低,只有百分之十左右,且原料4-甲酰基对苯二酸难以制得,成本较高,不易批量制备,不适合大规模工业化生产。
4.8-羟基久咯啶与1-羟基-3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸缩合氧化反应:该路线是由8-羟基久咯啶与1-羟基-3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸在三氟乙醇(TFE)或六氟异丙醇(HFIP)中,80℃下缩合反应,然后通入氧气氧化反应制得6-羧基-X-罗丹明(Org.Lett.2016,18,5316-5319)。
8羟基久咯啶与1-羟基-3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸缩合氧化反应路线
此方法优点是反应条件温和,收率较高,能达到83%以上,选择性高,易于分离纯化;但主要缺点也是原料1-羟基-3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸不易制得,成本高,不适合大规模工业化生产,且只能得到6位的异构体,无法得到5 位的产物。
发明内容
针对现有羧基-X-罗丹明制备工艺存在的技术问题,本发明提供一种低成本且易于大规模生产的羧基-X-罗丹明制备工艺,原子经济性高,操作简便。
一种羧基-X-罗丹明制备工艺,以8-羟基久咯啶和偏苯酸三酐为原料,依次通过环合、纯化、拆分和酸析反应得到,环合反应为直接环合,纯化为重结晶,具体包括以下步骤:
步骤1,以8-羟基久咯啶、偏苯酸三酐、溶剂、酸为原料,反应温度控制在 120-220℃,反应时间控制在2-8小时,反应结束后,过滤即得5,6-羧基-X-罗丹明粗品;
步骤2,以5,6-羧基-X-罗丹明粗品、溶剂为原料,加热温度控制在40-80℃,加热45-90分钟,加热结束后,降温,静置24小时,过滤得到5,6-羧基-X-罗丹明纯品;
步骤3,以5,6-羧基-X-罗丹明纯品、有机胺、溶剂为原料,反应温度控制在 40-80℃,反应时间控制在8-24小时,反应结束后,过滤,滤饼烘干即得5-羧基-X- 罗丹明铵盐,滤液浓缩即得6-羧基-X-罗丹明铵盐;
步骤4,以5-羧基-X-罗丹明铵盐、6-羧基-X-罗丹明铵盐、酸、溶剂为原料,反应温度控制在20-40℃,反应时间控制在4-8小时,反应结束后,过滤,滤饼烘干即得5-羧基-X-罗丹明和6-羧基-X-罗丹明。
进一步的,步骤1中的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯中的一种,优选邻二氯苯;酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸中的一种,优选甲磺酸或三氟甲磺酸;8-羟基久咯啶与偏苯三酸酐质量比为2.05-2.5:1,偏苯三酸酐与溶剂的质量比为1:1-20,偏苯三酸酐与酸的质量比为10:1-10。
进一步的,步骤2中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、乙二醇二甲醚中的一种,优选乙腈;5,6-羧基-X-罗丹明粗品与溶剂的质量比为1:1-10。
进一步的,步骤3中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种,优选二氧六环;有机胺为二甲胺、二乙胺、三乙胺、正丁胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、N-乙基异丙基胺中的一种,优选二异丙胺; 5,6-羧基-X-罗丹明纯品与有机胺的质量比为1:2-5,与溶剂的质量比为1:2-10。
进一步的,步骤4中的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸或三氟乙酸中的一种,优选盐酸;溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、水中的一种,优选水; 5,6-羧基-X-罗丹明铵盐与酸的质量比为1:2-5,与溶剂的投料比为1:2-10。
本发明的有益效果:
1、采用8-羟基久咯啶苯酚和偏苯酸三酐为原料,直接环合法合成中间体5,6- 羧基-X-罗丹明,采用高沸点溶剂作为环合媒介且环合产物在溶剂中的溶解度较差,能够在反应体系中沉淀,从而显著提高反应转化率和提纯的简便性;
2、采用重结晶法对5,6-羧基-X-罗丹明粗品进行提纯,效率高;
3、通过5,6-羧基-X-罗丹明与有机胺成盐,并利用异构体铵盐在溶剂中溶解性的不同,从而达到分离两个异构体的目的,极大降低了分离成本,简化了操作步骤,从而使羧基-X-罗丹明工业化生产成为可能;
4、采用酸析的方法,将5-羧基-X-罗丹明铵盐和6-羧基-X-罗丹明铵盐转化为 5-羧基-X-罗丹明和6-羧基-X-罗丹明,效率高;
5、整个制备工艺具有操作简便,对设备要求低,成本低,设备使用效率高等优点,达到工业化生产应用的要求。
附图说明
图1为5,6-羧基-X-罗丹明纯品的核磁共振氢谱;
图2为5,6-羧基-X-罗丹明纯品的电喷雾质谱;
图3为5,6-羧基-X-罗丹明铵盐的核磁共振氢谱;
图4为5,6-羧基-X-罗丹明铵盐的电喷雾质谱;
图5为5,6-羧基-X-罗丹明的核磁共振氢谱;
图6为5,6-羧基-X-罗丹明的电喷雾质谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
一种羧基-X-罗丹明制备工艺包括以下步骤:
1、制备5,6-羧基-X-罗丹明粗品
⑴将3780g 8-羟基久咯啶、1921g偏苯酸三酐以及25L邻二氯苯(优选溶剂) 加入50L带有温度计和搅拌的玻璃反应釜。
⑵抽去反应釜中的空气,通入氮气,反应体系逐渐升温至40℃,加入1955g 甲磺酸(优选酸),反应体系升温至150℃,反应6h,体系呈紫红色且有大量粘稠物从反应体系中沉淀出来,并黏附在反应釜内壁上;取样检测,液相相色谱结果表明,偏苯酸三酐的转化率在99%以上。
⑶停止反应后,待反应体系冷却至室温,从反应釜下层放料口放出溶剂邻二氯苯,加入20L乙酸乙酯至反应釜中,搅拌至溶剂将黏附在反应釜内壁上固体溶解完全(约需1小时)。
⑷加入蒸馏水洗涤有机相,再加入饱和食盐水洗涤,将溶剂乙酸乙酯放出并浓缩,得到3910g 5,6-羧基-X-罗丹明粗品。
2、制备5,6-羧基-X-罗丹明纯品
⑴将4780g 5,6-羧基-X-罗丹明粗品,以及20L四氢呋喃THF(溶剂)加入50L 带有温度计和搅拌的玻璃反应釜。
⑵抽去反应釜中的空气,通入氮气,反应体系逐渐升温至70℃,热熔约1小时,反应体系中的固体溶解完全,之后停止加热,停止搅拌,静置至室温,有固体析出,继续静置24小时,过滤;滤液浓缩后再重复这一过程,合并两次的滤饼,用冷却的2L四氢呋喃THF洗涤两次,烘干得3367g 5,6-羧基-X-罗丹明(5,6-ROX) 纯品,为墨绿色固体,收率63%,纯度97.43%,其中5-ROX占比57.19%,6-ROX 占比42.81%。
参照图1、图2所示,5,6-羧基-X-罗丹明纯品的核磁共振氢谱为1H-NMR: (400MHz,d6-DMSO,ppm)δ:8.305(s,0.4H),8.209(d,0.4H,J=0.8),8.077(d,0.6H,J =0.8),7.815(d,0.6H,J=0.8),7.647(s,0.6H),7.083(d,0.4H,J=0.8),6.045(s,2H), 3.181-3.230(m,8H,J=19.6),2.854-2.866(m,4H,J=4.8),2.414-2.484(d,4H,J=28),1.938-1.9 57(m,4H,J=7.6),1.761-1.786(m,4H,J=10);电喷雾质谱为ESI-MS(M+H):534.22。
3、制备5,6-羧基-X-罗丹明铵盐
⑴3367g 5,6-羧基-X-罗丹明纯品,25L乙腈(溶剂)加入50L带有温度计和搅拌的玻璃反应釜,60℃搅拌2小时,使固体充分溶解,待固体充分溶解后,停止加热,反应体系逐渐冷却至室温,逐滴加入1100gN-乙基异丙基胺(有机胺)。
⑵反应体系逐渐变为紫黑色溶液,滴加完毕继续搅拌1小时,反应体系变为紫红色悬浮液,停止加热和搅拌,冷却至室温后静置12小时,有大量红色固体析出,抽滤,滤饼(5-羧基-X-罗丹明N-乙基异丙基胺盐)用5L乙腈洗涤后直接烘干(60℃,5h),得到5-羧基-X-罗丹明N-乙基异丙基胺盐1468g。
⑶合并滤液(滤液中5-羧基-X-罗丹明N-乙基异丙基胺盐占31.52%,6-羧基-X-罗丹明N-乙基异丙基胺盐68.48%),浓缩旋干,重复以上操作两次,得到5-羧基 -X-罗丹明N-乙基异丙基铵盐462g,合并得到1930g,收率86%,HPLC 98.2%。
⑷母液浓缩旋干后用10L乙酸乙酯打浆得到6-羧基-X-罗丹明N-乙基异丙基铵盐1367g,收率81%,HPLC 97.6%。
4、制备5,6-羧基-X-罗丹明
⑴1930g 5-羧基-X-罗丹明N-乙基异丙基胺盐,10L四氢呋喃和水1:1混合溶液(溶剂)加入20L带有温度计和搅拌的玻璃反应瓶中,25℃搅拌1小时,使固体充分溶解,待固体充分溶解后,逐滴加入3M盐酸3L,有红色固体析出,滴加完毕继续搅拌1小时,抽滤比较得到红色固体5-羧基-X-罗丹明1195g,HPLC 99.34%,收率72%。
参照图3、图4所示,5-羧基-X-罗丹明的核磁共振氢谱为1H-NMR:(400MHz, d6-DMSO,ppm)δ:8.321(s,1H),8.200-8.220(d,1H,J=8),7.071-7.091(d,1H,J=8), 6.029(s,2H),3.122-3.169(m,8H,J=18.8),2.836-2.858(m,4H,J=4.8),2.457-2.472(m, 4H,J=6),1.956-1.962(m,4H,J=2.4),1.764-1.777(m,4H,J=5.2);电喷雾质谱为 ESI-MS(M+H):534.6。
⑵1367g 6-羧基-X-罗丹明二异丙胺盐,10L四氢呋喃和水1:1混合溶液(溶剂) 加入20L带有温度计和搅拌的玻璃反应瓶中,25℃搅拌1小时,待固体充分溶解后,逐滴加入3M盐酸2.5L,有红色固体析出,滴加完毕继续搅拌1小时,抽滤,得到黑红色固体6-羧基-X-罗丹明905g,HPLC 98.41%,收率77%。
参照图5、图6所示,6-羧基-X-罗丹明的核磁共振氢谱为1H-NMR:(400MHz, d6-DMSO,ppm)δ:8.049-8.068(d,1H,J=7.6),7.786-7.806(d,1H,J=8),7.456(s,1H), 6.038(s,2H),3.116-3.165(m,8H,J=19.6),2.859-2.864(m,4H,J=2),2.421-2.478(m, 4H,J=22.8),1.955-1.968(m,4H,J=5.2),1.774-1.787(m,4H,J=5.2);电喷雾质谱为 ESI-MS(M+H):535.15。
最后,还需要注意的是,以上列举仅是本发明一个具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,以8-羟基久咯啶和偏苯酸三酐为原料,依次通过环合、纯化、拆分和酸析反应得到,环合反应为直接环合,纯化为重结晶。
2.根据权利要求1所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,具体包括以下步骤:
步骤1,以8-羟基久咯啶、偏苯酸三酐、溶剂、酸为原料,反应温度控制在120-220℃,反应时间控制在2-8小时,反应结束后,过滤即得5,6-羧基-X-罗丹明粗品;
步骤2,以5,6-羧基-X-罗丹明粗品、溶剂为原料,加热温度控制在40-80℃,加热45-90分钟,加热结束后,降温,静置24小时,过滤得到5,6-羧基-X-罗丹明纯品;
步骤3,以5,6-羧基-X-罗丹明纯品、有机胺、溶剂为原料,反应温度控制在40-80℃,反应时间控制在8-24小时,反应结束后,过滤,滤饼烘干即得5-羧基-X-罗丹明铵盐,滤液浓缩即得6-羧基-X-罗丹明铵盐;
步骤4,以5-羧基-X-罗丹明铵盐、6-羧基-X-罗丹明铵盐、酸、溶剂为原料,反应温度控制在20-40℃,反应时间控制在4-8小时,反应结束后,过滤,滤饼烘干即得5-羧基-X-罗丹明和6-羧基-X-罗丹明。
3.根据权利要求2所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤1中的溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯中的一种,酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸中的一种。
4.根据权利要求3所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤1中8-羟基久咯啶与偏苯三酸酐质量比为2.05-2.5:1,偏苯三酸酐与溶剂的质量比为1:1-20,偏苯三酸酐与酸的质量比为10:1-10。
5.根据权利要求2所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤2中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、乙二醇二甲醚中的一种。
6.根据权利要求5所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤2中5,6-羧基-X-罗丹明粗品与溶剂的质量比为1:1-10。
7.根据权利要求2所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤3中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种,有机胺为二甲胺、二乙胺、三乙胺、正丁胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、N-乙基异丙基胺中的一种。
8.根据权利要求7所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤3中5,6-羧基-X-罗丹明纯品与有机胺的质量比为1:2-5,与溶剂的质量比为1:2-10。
9.根据权利要求2所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤4中的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸或三氟乙酸中的一种,溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、水中的一种。
10.根据权利要求9所述的羧基-X-罗丹明制备工艺,其特征在于,步骤4中5,6-羧基-X-罗丹明铵盐与酸的质量比为1:2-5,与溶剂的投料比为1:2-10。
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CN104593813A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-06 | 福建师范大学 | 一种分离5(6)-羧基罗丹明异构体的方法 |
WO2017085707A1 (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-26 | StoreDot Ltd. | Rhodamine derivatives dyes and uses thereof |
CN107163017A (zh) * | 2017-05-22 | 2017-09-15 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 一种四甲基罗丹明的制备工艺 |
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2021
- 2021-12-22 CN CN202111582621.1A patent/CN114213425A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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