CN114209661A - 呈细粒形式的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及呈细粒形式的固体药物组合物。具体涉及一种呈细粒形式的固体药物组合物，其中包括：盐酸小檗碱50重量份、聚(甲基)丙烯酸树脂200~600重量份、有机酸50~150重量份。还涉及该呈细粒形式的固体药物组合物的制备方法以及由其制备的药物制剂。本发明组合物呈现优良的溶出效果。

Description

呈细粒形式的固体药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种固体药物组合物，尤其是涉及一种呈细粒形式的固体药物组合物，尤其是涉及一种包含盐酸小檗碱的固体药物组合物。
背景技术
呈细粒形式的固体药物组合物，通常是加水溶解和/或混悬后立即口服，在某些情况下活性物质并不需要在此溶解/混悬的液体中溶解，而是在进入胃肠道后溶解进而吸收即可。甚至，在此溶解/混悬阶段并不希望活性物质溶解，因而期待上述固体药物组合物加水混悬所得药液中的活性物质溶解的量越少越好。
例如，将盐酸小檗碱制备成呈细粒形式的固体药物组合物，在患者使用时例如通过加水混悬后口服方式给药，并且加水混悬所得混悬液中活性物质尽可能少的以分子状态溶解，就是本领域技术人员迫切期待的。然而，现有技术并不曾提供达成上述目的的技术方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种呈细粒形式的固体药物组合物，其中的活性药物为盐酸小檗碱，期待此细粒形式的固体药物组合物在通过加水混悬后口服方式给药时，加水混悬所得混悬液中活性物质尽可能少的以分子状态溶解于其中。
为此，本发明第一方面涉及一种呈细粒形式的固体药物组合物，其中的活性药物为盐酸小檗碱，其中包括：
活性药物50重量份、
聚(甲基)丙烯酸树脂200~600重量份例如250~550重量份例如300~500重量份例如350~450重量份、
枸橼酸50~150重量份例如75~125重量份例如80~120重量份例如90~110重量份。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述聚(甲基)丙烯酸树脂是Eudragit(亦译称为尤特奇或优特奇)。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述尤特奇选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100、尤特奇E100、尤特奇RL PO、尤特奇RS100、尤特奇RSPO及其组合。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述尤特奇选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100及其组合。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述尤特奇是尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100，它们的重量比在1：0.8~1.2：0.8~1.2：0.8~1.2范围内，例如在1：0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1范围内。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其是照如下方式制备得到的：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为10~30%，例如浓度为15~25%。
根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中步骤(3)中枸橼酸在乙醇中的浓度为10~20%，例如浓度为13~17%。
进一步的，本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述固体药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇例如90~99%乙醇例如95%乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为10~30%，例如浓度为15~25%。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中枸橼酸在乙醇中的浓度为10~20%，例如浓度为13~17%。
进一步的，本发明第三方面涉及一种呈颗粒剂形式的药物制剂，其包括：本发明第一方面的固体药物组合物、填充剂、矫味剂、粘合剂。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中填充剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇及其组合。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、香精及其组合。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇及其组合。
作为颗粒剂形式的药物制剂，在药剂学领域是一种常规剂型，其各种辅料选择、辅料添加量、制备方法等均是本领域技术人员根据经验容易制得的。例如，填充剂可以在其余各种功能性物料添加量的基础上根据颗粒剂的最终重量和/或体积来确定其种类和用量；又例如，粘合剂可以用水或者稀乙醇溶解后制是得粘合剂溶液，通过湿法制粒、干燥使物料粘合，通常粘合剂固形物添加到颗粒剂制剂中的量为2~5%，例如2~4%，例如以羟丙甲基纤维素为粘合剂时其固形物添加到颗粒剂制剂中的量为2~4%；又例如，矫味剂包括香精，其添加到颗粒剂制剂中的量可以为0.05~0.2%，例如0.1%；又例如，矫味剂包括三氯蔗糖，其添加到颗粒剂制剂中的量可以为2~5%，例如2~4%；又例如，矫味剂包括蔗糖，其添加到颗粒剂制剂中的量可以为10~50%，例如20~40%。颗粒剂的处方设计和制备工艺是本领域技术人员根据常规经验容易实现的。
已经出人意料地发现，当使活性物质与聚(甲基)丙烯酸树脂混合溶解喷雾干燥后，再喷以枸橼酸，所得细粒物在水中或者唾液中较短时间保留时呈现相当低的药物溶解量，本发明基于此类发现而得以完成。
具体实施方式
下面通过具体实例来进一步阐明本发明。在制备具体组合物时，每一次投料的固体物料总量不小于1kg，在说明配方时以重量份表示。
实施例1：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：
盐酸小檗碱：50重量份，
尤特奇L100：100重量份，
尤特奇L100-55：100重量份，
尤特奇S100：100重量份，
尤特奇RL100：100重量份，
枸橼酸：100重量份，
95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为20%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为15%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例2：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：
盐酸小檗碱：50重量份，
尤特奇L100：100重量份，
尤特奇L100-55：110重量份，
尤特奇S100：90重量份，
尤特奇RL100：110重量份，
枸橼酸：90重量份，
95%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为25%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为13%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例3：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：
盐酸小檗碱：50重量份，
尤特奇L100：100重量份，
尤特奇L100-55：90重量份，
尤特奇S100：110重量份，
尤特奇RL100：90重量份，
枸橼酸：110重量份，
98%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为15%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为17%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例4：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：
盐酸小檗碱：50重量份，
尤特奇L100：100重量份，
尤特奇L100-55：120重量份，
尤特奇S100：80重量份，
尤特奇RL100：120重量份，
枸橼酸：120重量份，
99%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为10%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为20%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例5：制备呈细粒形式的固体药物组合物
处方：
盐酸小檗碱：50重量份，
尤特奇L100：100重量份，
尤特奇L100-55：80重量份，
尤特奇S100：120重量份，
尤特奇RL100：80重量份，
枸橼酸：80重量份，
90%乙醇：适量(在制备工艺中除去)。
制法：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至乙醇中搅拌使溶解(使固形物浓度为30%)，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液(使固形物浓度为10%)，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
实施例6：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例1~5的配方和制法，不同的仅是将枸橼酸溶解于步骤(1)的聚(甲基)丙烯酸树脂溶液中(浓度以聚(甲基)丙烯酸树脂为准)，得到5种物料A作为固体药物组合物。
实施例7：制备呈细粒形式的固体药物组合物
分别参照实施例1~5的配方和制法，不同的仅是不添加枸橼酸且不进行步骤(3)操作，得到5种物料A作为固体药物组合物。
制剂例1：制备呈颗粒剂形式的药物制剂
处方：
实施例1~7的固体药物组合物：以活性药物计为50重量份，
葡萄糖：800重量份，
蔗糖：500重量份，
羟丙甲基纤维素：60重量份，
三氯蔗糖：40重量份，
香精(橙)：2重量份。
制法：
(a)称取一半量羟丙基甲基纤维素配制成5%的水溶液，然后再加入三氯蔗糖搅拌溶解，作为粘合剂溶液；
(b)称取实施例1~7的固体药物组合物、葡萄糖、蔗糖粉末(预先粉碎)、余下羟丙甲基纤维素，先快速混合，然后加入粘合剂溶液进行湿法制粒；干燥，整粒；
(c)称取香精过60目筛，与上面所得干颗粒进行总混；
(d)用颗粒剂的铝塑复合膜袋分包装，每袋包含活性药物50mg。
使用2020年版《中国药典》二部1054页盐酸小檗碱胶囊含量测定的HPLC法测定实施例1~7的各种固体药物组合物或者制剂例1的各种颗粒剂中盐酸小檗碱的含量，结果与各样品制备理论投料吻合。
试验例1：组合物在水中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，预先用适量水混悬(适用于本发明不能全溶的固体药物组合物或颗粒剂)或溶解(适用于能够完全溶解的颗粒剂)，然后经口服用的过程。本实施例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在水中的量。具体操作如下：
分别取实施例1~7的各种固体药物组合物或者制剂例1的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加注射用水15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转15次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部1054页盐酸小檗碱胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中盐酸小檗碱的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：
实施例1~5固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.3~2.7%范围内，例如实施例1固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为2.14%；
实施例6的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在11.2~13.8%范围内，例如实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.31%；
实施例7的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在16.2~17.7%范围内，例如实施例1参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为17.16%；
制剂例1使用实施例1~5的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在1.5~3.0%范围内，例如制剂例1使用实施例1固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为2.02%；
制剂例1使用实施例6的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在10.7~13.6%范围内，例如制剂例1使用实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为12.35%；
制剂例1使用实施例7的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量在15.9~18.1%范围内，例如制剂例1使用实施例7参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入溶液中的百分量为16.84%。
由上述结果可见，实施例1~5所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂配药过程中，活性物质溶解到水中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加枸橼酸或者枸橼酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在水中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
试验例2：组合物在模拟唾液中的溶解量
模拟颗粒剂在口服给药时，药物可能会在口腔停留并与唾液混合，之后再下咽或者顺着喝的水咽下。本实施例考察并比较固体药物组合物或颗粒剂在经历上述过程时药物溶解在人工唾液中的量。具体操作如下：
分别取实施例1~7的各种固体药物组合物或者制剂例1的各种颗粒剂(各物料以活性药物计为50mg的量)置长15cm容积20ml的离心管中，精密加人工唾液15ml，以每分钟60次的频率手持上下翻转10次，立即取适量用0.22µm微孔滤膜过滤，使用2020年版《中国药典》二部1054页盐酸小檗碱胶囊含量测定的HPLC法测定滤液中盐酸小檗碱的浓度，据此计算测试物料经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量(每个试样以6次试验的平均值表示)。
结果：
实施例1~5固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.8~1.7%范围内，例如实施例1固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为1.13%；
实施例6的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在8.7~10.4%范围内，例如实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为9.83%；
实施例7的5种固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在12.3~14.1%范围内，例如实施例1参照实施例1方法所得固体药物组合物经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为12.82%；
制剂例1使用实施例1~5的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在0.7~1.5%范围内，例如制剂例1使用实施例1固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为0.87%；
制剂例1使用实施例6的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在9.2~10.8%范围内，例如制剂例1使用实施例6参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为10.17%；
制剂例1使用实施例7的5种固体药物组合物所得颗粒剂，经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量在13.1~14.7%范围内，例如制剂例1使用实施例7参照实施例1方法所得固体药物组合物制得的颗粒剂经上述处理后活性药物进入人工唾液中的百分量为13.27%。
由上述结果可见，实施例1~5所得各种固体药物组合物在模拟口服颗粒剂口服过程中，活性物质溶解到人工唾液中的量相当少，绝大部分并未溶解且仍然保留在颗粒物中；然而，当不添加枸橼酸或者枸橼酸添加时机不同时，有相当大量的药物溶解在人工唾液中，这对于期望药物在胃肠道溶解、吸收是不利的。
本发明试验所用人工唾液的配方如下：山梨醇22克、氯化钾1.2克、氯化钠0.9克、氯化镁0.05克、磷酸钙0.1克、磷酸二氢钠0.02克、蒸馏水加至1000毫升，配制后用1M盐酸或1M氢氧化钠调节至pH=6.8，装瓶，以100°C流通蒸汽灭菌30分钟。
试验例3：测定溶出度
照溶出度与释放度测定法（2020年版中国药典四部通则0931第一法），测定实施例1~7所得全部固体药物组合物以及制剂例1所得全部药物制剂的溶出度，这些药物制剂或固体药物组合物以每粒包含活性成分100mg的量分装于空心胶囊内，以胶囊剂的形式进行测定。
溶出条件：以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经45分钟时取样。
测定法：取溶出液适量，滤过，取续滤液2ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法（2020年版中国药典四部通则0401），在263nm的波长处测定吸光度，按C20H18ClNO4·2H2O的吸收系数为724计算每粒的溶出量。
结果：全部测试样品，45分钟时的溶出量均在89~95%范围内，例如实施例1所得呈细粒形式的固体药物组合物的溶出量为93.2%，实施例6参照实施例1配方和制法所得固体药物组合物的溶出量为91.7%，制剂例1使用实施例1固体药物组合物所得药物制剂的溶出量为93.6%，表明不同方法所得组合物在按常规溶出度测定方法考察时，溶出度均非常满意。
总体上讲，上述一些组合物在短时处理例如经历混悬配药或者经历口腔过程时，药物溶解量相当少，但是在正常胃肠道环境下其溶出度显示相当优良。
虽然使用特定术语、装置和方法描述了本申请的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。应当理解在不偏离本申请的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。

Claims (10)

1.呈细粒形式的固体药物组合物，其特征在于，其中包括：盐酸小檗碱50重量份、聚(甲基)丙烯酸树脂200~600重量份、枸橼酸50~150重量份；所述固体药物组合物是照如下方式制备得到的：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至90~99%乙醇中搅拌使溶解，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至90~99%乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其中所述聚(甲基)丙烯酸树脂是尤特奇。
3.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述尤特奇选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100、尤特奇E100、尤特奇RL PO、尤特奇RS100、尤特奇RS PO及其组合。
4.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述尤特奇选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、尤特奇RL100及其组合。
5.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述尤特奇是尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100和尤特奇RL100的组合，它们的重量比在1：0.8~1.2：0.8~1.2：0.8~1.2范围内。
6.根据权利要求2的固体药物组合物，其中所述尤特奇是尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100和尤特奇RL100的组合，它们的重量比在1：0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1范围内。
7.根据权利要求6的固体药物组合物，其中步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为10~30%。
8.根据权利要求6的固体药物组合物，其中步骤(3)中枸橼酸在乙醇中的浓度为10~20%。
9.制备权利要求1~8任一项所述固体药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将聚(甲基)丙烯酸树脂加至90~99%乙醇中搅拌使溶解，然后加入活性药物搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)的溶液喷雾干燥，得到细粒状物料A；
(3)将枸橼酸加至90~99%乙醇中搅拌使溶解得枸橼酸溶液，然后在流化床喷雾干燥机中使物料A在流化沸腾状态下喷入枸橼酸溶液，喷雾完毕后继续流化沸腾使物料干燥，得到细粒状物料B，即得固体物料组合物，
步骤(1)中聚(甲基)丙烯酸树脂在乙醇中的浓度为10~30%，步骤(3)中枸橼酸在乙醇中的浓度为10~20%。
10.呈颗粒剂形式的药物制剂，其特征在于，其包括权利要求1~8任一项的固体药物组合物、填充剂、矫味剂和粘合剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116831997A (zh) * 2023-07-04 2023-10-03 北京双亚医药科技有限公司 一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040142029A1 (en) * 2001-06-21 2004-07-22 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical formulation having a masked taste and method for the production thereof
CN1634048A (zh) * 2004-11-12 2005-07-06 北京昭衍博纳新药研究有限公司 掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂
CN1878539A (zh) * 2003-12-15 2006-12-13 科学与工业研究委员会 含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物
CN1994468A (zh) * 2006-01-06 2007-07-11 牛祝琴 不良口感药物掩味颗粒、可咀嚼制剂及其制备工艺
WO2019038430A1 (en) * 2017-08-25 2019-02-28 Eleonor Sprl COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE PROTOBERBERIN ALKALOID AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040142029A1 (en) * 2001-06-21 2004-07-22 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical formulation having a masked taste and method for the production thereof
CN1878539A (zh) * 2003-12-15 2006-12-13 科学与工业研究委员会 含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物
CN1634048A (zh) * 2004-11-12 2005-07-06 北京昭衍博纳新药研究有限公司 掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂
CN1994468A (zh) * 2006-01-06 2007-07-11 牛祝琴 不良口感药物掩味颗粒、可咀嚼制剂及其制备工艺
WO2019038430A1 (en) * 2017-08-25 2019-02-28 Eleonor Sprl COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE PROTOBERBERIN ALKALOID AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116831997A (zh) * 2023-07-04 2023-10-03 北京双亚医药科技有限公司 一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法
CN116831997B (zh) * 2023-07-04 2024-03-08 北京双亚医药科技有限公司 一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法

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