CN114206845A - 锆络合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于，即便是低浓度的DOTA或NOTA，也以高反应率与放射性锆反应而合成锆络合物。将包含1体积％以上95体积％以下的具有3.0D以上的偶极矩的有机物质的溶液、与包含以1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)等为代表的螯合剂的化合物混合，向所得到的溶液中最后混合溶解于酸性溶液中的锆，将所得到的混合溶液加热至35℃以上的规定温度以上，合成锆络合物。酸性溶液为盐酸，有机物质为选自由二甲基亚砜(DMSO)、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N‑甲基甲酰胺(NMF)、N‑甲基吡咯烷酮(NMP)和脲组成的组中的至少一种物质。
Description
技术领域
本发明涉及合成89Zr等放射性锆与螯合剂的络合物的锆络合物的合成方法。
背景技术
以往，已知放射性锆(89Zr)具有高分辨率和78小时左右的中等程度的半衰期，因此是对医用成像有效的放射性同位素。作为放射性锆的制造方法，已知对钇(Y)靶材照射质子束的方法。在使用质子束的制造方法中，通过几小时的照射在几百毫克(mg)单位的钇中生成几GBq(质量为几十～几百纳米克(ng))单位的微量的放射性锆。
另一方面，金属放射性核素的标记中广泛使用了1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic Acid：DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic Acid：NOTA)、或它们的类似化合物作为螯合剂。DOTA、NOTA是与放射性铜(Cu)、镓(Ga)、钇(Y)、铟(In)、镥(Lu)和锕(Ac)等大多数的金属核素发生络合的具有高通用性的螯合剂。迄今为止，认为难以形成DOTA与锆(Zr)的络合物，但可知通过在95℃左右的高温使其反应，能够形成络合物(参见非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2018-123372号公报
专利文献2：日本专利第6665806号公报
非专利文献
非专利文献1：Zirconium tetraazamacrocycle complexes displayextraordinary stability and provide a new strategy for zirconium-89-basedradiopharmaceutical development,Chem.Sci.2017,8,2309-2314.
非专利文献2：Evaluation of a chloride-based 89Zr isolation strategyusing a tributyl phosphate(TBP)-functionalized extraction resin,Nucl.Bio.andMed.,2018,64,1-7.
发明内容
发明所要解决的课题
但是，为了使放射性锆(89Zr)与DOTA在确保充分的放射化学产率的同时进行反应，需要使DOTA的浓度高于10-4mol/L(参见非专利文献2)。需要说明的是，放射化学产率是指目标放射性化合物的产率，通过将目标化合物的放射能除以原料的放射能来计算。然而，根据非专利文献2的公开，即便使DOTA的浓度为高于10-4mol/L的浓度而与放射性锆反应，大部分的放射性锆也会沉淀或附着于反应容器而无法回收，放射化学产率有时为小于10％的低产率。
此外，PET(Positron Emission Tomography，正电子发射断层扫描)中使用的试剂(以下称为PET试剂)大多是使给药量为微克(μg)数量级的极微量的微小剂量。因此，对于结构中含有小于10-4mol/L的10-5mol/L左右的低浓度DOTA的试剂，也认为标记放射性锆的可能性高。这种情况下，希望DOTA与放射性锆以高于90％的反应率结合。然而，即便基于现有技术的反应条件使10-5mol/L左右的低浓度的DOTA与放射性锆反应，也存在放射化学产率约为0％的问题。另外，这些问题对于低浓度的NOTA等也是同样会产生的问题。
本发明是鉴于上述情况进行的，其目的在于提供一种即便是低浓度的DOTA或NOTA等螯合剂也能以高反应率与放射性锆反应而合成锆络合物的锆络合物的合成方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题、达到目的，本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，使混合溶液为规定温度以上，由此合成锆络合物，所述混合溶液混合有：包含具有3.0D以上的偶极矩的有机物质的溶剂；溶解有包含通式(1)或通式(2)所示的结构的螯合剂的螯合剂溶液；和溶解于酸性溶液中的锆。
【化1】
(通式(1)中，R1、R2、R3、R4分别为氢(-H)(该情况下，不存在进一步连接R5～R12)、-CH-基、-(CH2)nCH-基、-N(＝O)(CH2)nNCH-基、或-(CH2)nNC(＝O)N-基。上述n为0以上的整数。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中的至少2个从羧酸、伯酰胺、异羟肟酸、膦酸、磷酸、磺酸、醇、胺、苯酚、苯胺、以及对上述物质附加了取代基的酯、仲酰胺、异羟肟酸、磷酸酯中至少选择2个，剩余的取代基为氢、烷基链、叔丁基保护羧酸、硝基苯、或附加有取代基的烷基链。上述R5～R20中包含的官能团上可以附加PET探针或容易结合PET探针的官能团。上述容易结合的官能团是指羧酸、羧酸琥珀酰亚胺酯、羧酸四氟苯酚酯、醇、胺、硫醇、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、苯酚、苯胺、苯甲酸、苯基异硫氰酸酯、或作为点击化学试剂的炔烃、叠氮、DBCO、BCN、TCO、降冰片烯、四嗪、或者甲基四嗪。上述R5～R20可以具有上述容易结合的官能团的结构、或PET探针与上述容易结合的官能团的已缩合的结构。)
(通式(2)中，R21、R22、R23分别为氢(-H)(该情况下，不存在进一步连接R24～R29)、-CH-基、-(CH2)nCH-基、-N(＝O)(CH2)nNCH-基、或-(CH2)nNC(＝O)N-基。上述n为0以上的整数。R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中的至少2个从羧酸、伯酰胺、异羟肟酸、膦酸、磷酸、磺酸、醇、胺、苯酚、苯胺、以及对上述物质附加了取代基的酯、仲酰胺、异羟肟酸、磷酸酯中至少选择2个，剩余的取代基为氢、烷基链、叔丁基保护羧酸、硝基苯、或附加有取代基的烷基链。上述R24～R35中包含的官能团上可以附加PET探针或容易结合PET探针的官能团。上述容易结合的官能团是指下述官能团。羧酸、羧酸琥珀酰亚胺酯、羧酸四氟苯酚酯、醇、胺、硫醇、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、苯酚、苯胺、苯甲酸、苯基异硫氰酸酯、或作为点击化学试剂的炔烃、叠氮、DBCO、BCN、TCO、降冰片烯、四嗪、或者甲基四嗪。上述R24～R35可以具有上述容易结合的官能团的结构、或PET探针与上述容易结合的官能团的已缩合的结构。)
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，上述有机物质为选自由二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基甲酰胺(NMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和脲组成的组中的至少一种物质。
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，上述有机物质的浓度为1体积％以上95体积％以下。
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，上述规定温度为35℃以上。
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，上述溶剂是利用金属去除剂进行了纯化的溶剂。
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，上述酸性溶液为盐酸。
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，在即将加热至上述规定温度以上之前或上述加热后，将上述溶解于酸性溶液中的锆混合到将上述溶剂与上述螯合剂溶液混合而成的溶液中。
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，上述通式(1)中的R5～R20中的至少1个、或上述通式(2)中的R24～R35中的至少1个经由选自化学式(16)～(21)和(26)的组中的至少1种结构结合分子探针，或使连接子与分子探针结合。本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在该构成中，上述分子探针为蛋白质、肽、或低分子有机化合物。本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在该构成中，上述蛋白质或上述肽由天然氨基酸、非天然氨基酸、或上述天然氨基酸与上述非天然氨基酸两者构成，具有直链结构或环状结构。本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在该构成中，上述连接子为聚乙二醇、烷基链、或哌嗪、或者它们的复合体。
【化2】
本发明的一个方式的锆络合物的合成方法的特征在于，在上述发明中，向上述酸性溶液中添加草酸，将上述草酸的浓度调整为10-6mol/L以上且小于10-4mol/L。
发明的效果
根据本发明的锆络合物的合成方法，即便是低浓度的DOTA，也能够以高的放射化学产率与放射性锆反应而合成锆络合物。
附图说明
图1是根据草酸浓度示出草酸对DOTA-89Zr的放射化学产率所产生的影响的曲线图。
图2是根据草酸浓度示出草酸对含89Zr-DOTA的PET探针的放射化学产率所产生的影响的曲线图。
图3是用于说明本发明的一个实施方式的用于进行锆与DOTA的反应的具体方法的一例的图。
图4是用于说明作为比较例的现有技术的用于进行锆与DOTA的反应的具体方法的图。
具体实施方式
下面，参照附图对本发明的一个实施方式进行说明。另外，本发明不限定于以下说明的一个实施方式。首先，在说明本发明的一个实施方式时，为了易于理解本发明，对本发明人为了解决上述课题而进行的实验和深入研究进行说明。
首先，关于本发明人深入研究的对象即放射性锆(下文中也记为锆、Zr、或89Zr)与下述通式(1)所示的化合物DOTA的反应，针对现有技术的问题点进行说明。
以往，下述通式(1)所示的DOTA能够容易地与多种金属的放射性同位素(RI：RadioIsotope)结合，因此被广泛地用作通用的螯合剂。此外，对于许多试剂，已经确立了DOTA衍生物的合成方法，DOTA及其衍生物(例如DOTAM、DOTP)的获得也容易。
【化3】
通式(1)中，R1、R2、R3、R4分别为氢(-H)(该情况下，不存在进一步连接R5～R12)、-CH-基、-(CH2)nCH-基、-N(＝O)(CH2)nNCH-基、或-(CH2)nNC(＝O)N-基。n为0以上的整数。R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中的至少2个从羧酸、伯酰胺、异羟肟酸、膦酸、磷酸、磺酸、醇、胺、苯酚、苯胺、以及对上述物质附加了取代基的酯、仲酰胺、异羟肟酸、磷酸酯中至少选择2个，剩余的取代基为氢、烷基链、叔丁基保护羧酸、硝基苯、或附加有取代基的烷基链。R5～R20中包含的官能团上可以附加PET探针或容易结合PET探针的官能团。容易结合的官能团是指羧酸、羧酸琥珀酰亚胺酯、羧酸四氟苯酚酯、醇、胺、硫醇、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、苯酚、苯胺、苯甲酸、苯基异硫氰酸酯、或作为点击化学试剂的炔烃、叠氮、DBCO、BCN、TCO、降冰片烯、四嗪、或者甲基四嗪。R5～R20可以具有容易结合的官能团的结构、或PET探针与容易结合的官能团的已缩合的结构。
另外，可以藉由酯键、酰胺键等由上述官能团进一步键合其他化合物，或者可以从烷基链具有用于保持其他化合物的支链。具体而言，可以举出琥珀酰亚胺、异硫氰酸酯、胺、硫醇、羧酸等交联形成性的官能团、或叠氮、烯烃、炔烃、四嗪等以点击化学为目标的官能团等。此外，可以藉由这些交联形成性的官能团键合用于分子成像的试剂。
另外，R1～R4分别可以采用下述通式(3)所示的结构，具体而言，可以采用选自化学式(3-1)～(3-4)所示的结构中的结构。需要说明的是，化学式(3-2)～(3-4)中的n为0以上的整数。
【化4】
R5～R20分别可以采用选自下述通式(4)～(21)所示的结构中的结构。需要说明的是，通式(4)～(21)中的n为0以上的整数。通式(4)～(21)是金属容易配位键合的官能团。需要说明的是，R5～R12中的至少2个优选选自通式(4)～(21)所示的结构。R5～5R20分别可以采用选自下述通式(22)～(26)所示的结构中的结构。需要说明的是，通式(22)～(26)所示的结构是不与金属离子形成络合物或难以形成络合物的结构。另外，通式(1)中的R5～R20中的任一者可以经由选自化学式(16)～(21)和(26)的组中的至少1种结构结合分子探针，或使连接子与分子探针结合。
【化5】
【化6】
另外，也可以使用DOTA或DOTA的衍生物与作为分子成像实验的对象的抗体、蛋白质、肽、或低分子有机化合物等试剂的复合体。蛋白质、肽可以采用由天然氨基酸、非天然氨基酸、或天然氨基酸与非天然氨基酸两者构成并具有直链结构或环状结构的物质。具体而言，还已知将DOTA的结构中的一个羧酸酰胺化并与试剂交联的方法；通过从DOTA的结构中的环状烷基链交联而成的物质等得到的物质。有时也在DOTA与试剂之间藉由例如聚乙二醇等适当的连接子而结合。具体而言，也用于抗体之类的高分子药物、PSMA-617之类的低分子药物。连接子典型地为聚乙二醇、烷基链、或哌嗪、或者聚乙二醇、烷基链、或哌嗪的复合体，但未必限定于此。本发明中，作为结合对象的物质不限定于DOTA，还包括与其衍生物、试剂的复合体。即，在上述通式(16)～(21)和(26)各自中，R可以采用选自下述化学式(27)～(47)所示的结构中的结构。可以使试剂与R结合后，使89Zr与DOTA结构发生络合，也可以使89Zr发生络合后，使试剂与R结合。
【化7】
【化8】
另一方面，如上所述，89Zr的半衰期长度适当、分辨率高，因此是极其适合用于医用成像的核素。以往，作为用于89Zr的标记的螯合剂，例如使用下述化学式(100)所示的去铁胺(DFO：deferoxamine)。DFO与Zr以外的结合力弱，实质上是放射性锆专用的螯合剂，因此具有缺乏通用性、无法与其他核素的成像兼用的问题。由此，DFO与PET探针的复合体需要仅用于89Zr成像而合成，产生合成成本增加的问题。另外，DFO在与Zr的结合中结合力也不足，在分子成像中存在放射性锆在生物体内从试剂脱离等问题。
【化9】
因此，对使用上述作为螯合剂的DOTA与89Zr的方法进行了各种研究。若使89Zr与DOTA结合，则由于结合本身牢固，因此在进行PET等医用成像时，在人体内89Zr难以从螯合剂脱离，具有能够提高图像品质的优点。此外，由于针对现有的68Ga等其他核素开发的包含DOTA的试剂能够转用作89Zr的螯合剂，因此在标记89Zr的试剂的开发中能够实现低成本化。
然而，上述DOTA与89Zr的结合存在非常困难的问题。具体而言，如非专利文献2所记载的那样，为了按照使89Zr与螯合剂结合的现有方法使89Zr与DOTA结合，需要向HEPES缓冲液中加入89Zr和DOTA，使反应温度为90℃以上、优选为95℃以上，使反应时间为1小时，使DOTA的浓度为10-4mol/L以上。本发明人根据上述条件对使89Zr与DOTA反应时的放射化学产率进行了验证，结果可知，即便根据非专利文献2所记载的方法进行实验，有时结果的再现性也低，放射化学产率也低。另外，在将89Zr用于医用成像的情况下，希望对于89Zr来说浓度10-5mol/L左右的DOTA也能结合。然而，本发明人在该条件下对放射化学产率进行了验证，结果还存在放射化学产率大致为0％的问题。本发明人进行了实验，结果确认到，放射化学产率大致为0％的原因在于大部分的89Zr附着于微管等反应容器。本发明人对此进行了研究，推测89Zr以氢氧化锆的形式沉淀并附着于反应容器。
本发明人对关于上述89Zr与DOTA的反应的问题和原因进行了各种研究，结果发现，为了在89Zr与DOTA的络合反应中获得高放射化学产率，需要增加反应速度，或者抑制89Zr的氢氧化物的形成。因此，本发明人对反应速度的增加和氢氧化物形成的抑制进行各种实验，进行了深入的研究。即，本发明人进行了下述实验：将作为89Zr以外的杂质的例如铁离子(Fe3+)、钛离子(Ti4+)和钇离子(Y3+)等金属离子按照与浓度10-2mol/L的DOTA为等摩尔浓度的方式混合，使其反应。其结果，如表1所示，可知89Zr的结合率、即放射化学产率降低至10％～32％左右。即，可知：相较于Zr，DOTA优先与其他金属离子反应，反应后其他金属离子与Zr不发生交换。因此，优选将本反应中成为杂质的金属离子除去。具体而言，在89Zr与DOTA的反应中使用的缓冲液、有机溶剂中，优选利用例如含有亚氨基二乙酸盐离子的苯乙烯二乙烯基苯共聚物等金属去除剂等将成为杂质的金属除去。需要说明的是，也可以通过采用专利文献1中记载的方法而提高89Zr的纯化溶液的纯度。
【表1】
(表1)
| 添加金属离子 | <sup>89</sup>Zr的结合率 |
| 未添加 | 92％ |
| Y<sup>3+</sup> | 10％ |
| Ti<sup>4+</sup> | 12％ |
| Fe<sup>3+</sup> | 32％ |
另外，本发明人确认到：将下述化学式(200)所示的二甲基亚砜(DMSO)添加到水性缓冲液中，使89Zr与DOTA反应，结果反应时间为相对于现有的1小时的一半即30分钟左右，放射化学产率也提高至95％。此外，也几乎没有确认到89Zr变成氢氧化锆而附着于反应容器的现象。
【化10】
根据本发明人的研究，在DOTA与89Zr的混合溶液中，首先，生成下述反应式(301a)、(301b)的左边所示的反应中间络合物。接着，该反应中间络合物被加热，认为变化成化学式(301a)的右边所示的DOTA-89Zr。另一方面，由于Zr离子也与水分子、氢氧化物离子牢固地结合，因此还推测89Zr通过加热从反应中间络合物中与水合水一起分裂，变化成化学式(301b)的右边所示的氢氧化锆。关于基于现有反应条件的低产率的原因，认为如化学式(301b)那样反应的氢氧化锆附着于反应容器等，反应变为非活性。
【化11】
另一方面，若添加DMSO之类的高极性物质，则预测在反应中间络合物中添加物质优先于水与89Zr配位。如下述反应式(302)所示，认为：不同于水配位的情况，如此生成的反应中间络合物由于不能发生产生氢氧化锆的反应，因此大部分的89Zr作为DOTA-89Zr生成。
【化12】
另外，本发明人进行了各种实验，发现DOTA-89Zr的放射化学产率根据89Zr的纯化方法而变化。具体而言，在使用通过非专利文献1、2所记载的纯化方法制备的89Zr溶液的情况下，产率极低。与此相对，可知在使用通过专利文献2所记载的方法纯化的89Zr溶液的情况下，产率高。本发明人对产率之差进行了深入研究，结果发现纯化后的89Zr溶液中包含的草酸浓度是主要原因。89Zr首先利用异羟肟酸树脂作为草酸溶液进行粗纯化，之后利用阴离子交换树脂置换成盐酸溶液。在非专利文献1、2中记载的方法中，利用纯水对吸附有89Zr的阴离子交换树脂进行了清洗后，利用浓度为1mol/L的盐酸洗脱89Zr。但是，根据发明人进行的分析，在通过非专利文献1、2所记载的方法洗脱的89Zr溶液中溶解有10-3mol/L数量级的草酸。另一方面，在专利文献2中记载的方法中，确认到：通过在洗脱89Zr前利用稀盐酸对阴离子交换树脂进行清洗，能够降低草酸浓度，具体而言，能够将溶解草酸浓度降低至10-6mol/L数量级。
接着，本发明人对草酸浓度对放射化学产率所产生的影响进行了研究。需要说明的是，作为试剂，使用了DOTA和含DOTA的PET探针(例如商品名为PSMA-617)。作为纯化后的89Zr溶液，利用专利文献2中记载的方法制备，进而添加草酸，由此调整了草酸浓度。向水性缓冲液中加入有机溶剂和89Zr溶液并使其反应，将结果示于图1和图2中。图1是根据草酸浓度示出草酸对DOTA-89Zr的放射化学产率所产生的影响的曲线图，图2是根据草酸浓度示出草酸对含89Zr-DOTA的PET探针的放射化学产率所产生的影响的曲线图。
本发明人根据图1和图2发现，在草酸浓度中存在优选的草酸浓度。即，本发明人发现，虽然也取决于试剂及溶剂，但作为草酸浓度，优选为10-6mol/L以上、典型地为10-5mol/L以上且小于10-4mol/L、适宜为10-5mol/L以上5×10-5mol/L以下。需要说明的是，根据本发明人的研究，在不添加草酸的条件下，89Zr容易粘合于容器，因此推测在草酸浓度低的情况下氢氧化锆容易被纯化。另一方面，还发现：在草酸浓度高的情况下，几乎不发生89Zr在容器上的附着，但反应率降低。认为其理由在于：草酸与89Zr形成络合物，氢氧化物的生成受到抑制，但阻碍了与DOTA等试剂的络合物形成。因此，优选在抑制氢氧化物生成的同时不阻碍与DOTA的反应的草酸浓度，认为该草酸浓度的范围为上述的10-6mol/L以上、典型地为10- 5mol/L以上且小于10-4mol/L、适宜为10-5mol/L以上5×10-5mol/L以下。
根据本发明人的发现，上述效果在柠檬酸或抗坏血酸等锆结合性的有机物质中也可同样获得。需要说明的是，关于适当的浓度范围，有时根据物质而不同。另外，在上述有机溶剂浓度的依赖性的实验中，推测草酸浓度以10-6mol/L～10-5mol/L左右存在。
另外，作为水性缓冲液，优选在中性区域具有缓冲能力并且与金属离子的相互作用小的缓冲液。作为水性缓冲液，具体而言，可以使用Good's缓冲液(Good's buffers)、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液等，但未必限制于此。
本发明人进行了更深入的研究，除了如上所述得到的见解以外，还发现放射性锆的从纯化起的经过时间也很重要。即，本发明人发现，作为草酸溶液经过了规定时间的放射性锆即便之后利用离子交换树脂除去草酸而置换成盐酸溶液，放射化学产率也会降低。具体而言，对于作为草酸溶液所纯化的放射性锆，在1小时以内利用阴离子交换树脂进行追加纯化，并与DOTA反应的情况下，放射化学产率为约95％。与此相对，将作为草酸溶液所纯化的放射性锆在经过24小时后进行了追加纯化的情况下，放射化学产率变为83％，在经过120小时后进行了追加纯化的情况下，放射化学产率为49％。根据本发明人的深入研究，认为极少量的草酸作为微粒析出，混入89Zr纯化溶液中的草酸浓度可能发生了变化。因此，在2阶段的放射性锆纯化中，优选在24小时以内实施第1阶段和第2阶段，更优选在1小时以内实施。
另外，作为DOTA的替代，也可以使用下述通式(2)所示的NOTA之类的3元环等。
【化13】
通式(2)中，R21、R22、R23分别为氢(-H)(该情况下，不存在进一步连接R24～R29)、-CH-基、-(CH2)nCH-基、-N(＝O)(CH2)nNCH-基、或-(CH2)nNC(＝O)N-基。n为0以上的整数。R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中的至少2个从羧酸、伯酰胺、异羟肟酸、膦酸、磷酸、磺酸、醇、胺、苯酚、苯胺、以及对上述物质附加了取代基的酯、仲酰胺、异羟肟酸、磷酸酯中至少选择2个，剩余的取代基为氢、烷基链、叔丁基保护羧酸、硝基苯、或附加有取代基的烷基链。R24～R35中包含的官能团上可以附加PET探针或容易结合PET探针的官能团。容易结合的官能团是指下述官能团。羧酸、羧酸琥珀酰亚胺酯、羧酸四氟苯酚酯、醇、胺、硫醇、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、苯酚、苯胺、苯甲酸、苯基异硫氰酸酯、或作为点击化学试剂的炔烃、叠氮、DBCO、BCN、TCO、降冰片烯、四嗪、或者甲基四嗪。R24～R35可以具有容易结合的官能团的结构、或PET探针与容易结合的官能团的已缩合的结构。
另外，可以藉由酯键、酰胺键等由上述官能团进一步键合其他化合物，或者可以从烷基链具有用于保持其他化合物的支链。具体而言，可以举出琥珀酰亚胺、异硫氰酸酯、胺、硫醇、羧酸等交联形成性的官能团、或叠氮、烯烃、炔烃、四嗪等以点击化学为目标的官能团等。此外，可以藉由这些交联形成性的官能团键合用于分子成像的试剂。
另外，R21～R23分别可以采用下述通式(3)所示的结构，具体而言，可以采用选自化学式(3-1)～(3-4)所示的结构中的结构。需要说明的是，化学式(3-2)～(3-4)中的n为0以上的整数。
【化14】
R24～R35分别可以采用选自下述通式(4)～(21)所示的结构中的结构。需要说明的是，通式(4)～(21)中的n为0以上的整数。R24～R35分别可以采用选自下述通式(22)～(26)所示的结构中的结构。需要说明的是，通式(22)～(26)所示的结构是不与金属离子形成络合物或难以形成络合物的结构。另外，通式(2)中的R24～R35中的任一者可以经由选自化学式(16)～(21)和(26)的组中的至少1种结构结合分子探针，或使连接子与分子探针结合。
【化15】
【化16】
另外，也可以使用NOTA或NOTA的衍生物与作为分子成像实验的对象的抗体、蛋白质、肽、或低分子有机化合物等试剂的复合体。蛋白质、肽可以采用由天然氨基酸、非天然氨基酸、或天然氨基酸与非天然氨基酸两者构成并具有直链结构或环状结构的物质。具体而言，还已知将NOTA的结构中的一个羧酸酰胺化并与试剂交联的方法；通过从NOTA的结构中的环状烷基链交联而成的物质等得到的物质。有时也在NOTA与试剂之间藉由例如聚乙二醇等适当的连接子而结合。具体而言，也用于抗体之类的高分子药物、PSMA-617之类的低分子药物。连接子典型地为聚乙二醇、烷基链、或哌嗪、或者聚乙二醇、烷基链、或哌嗪的复合体，但未必限定于此。本发明中，作为结合对象的物质不限定于NOTA，还包括与其衍生物、试剂的复合体。即，在上述通式(16)～(21)和(26)各自中，R可以采用选自下述化学式(27)～(47)所示的结构中的结构。可以使试剂与R结合后，使89Zr与NOTA结构发生络合，也可以使89Zr发生络合后，使试剂与R结合。
【化17】
【化18】
另外，在上述通式(1)、(2)中，通式(1)中的R5～R20中的任一个、通式(2)中的R24～R35中的任一个可以结合下述化学式(61)～(64)所示的结构的分子探针、或使下述化学式(71)～(74)所示的结构的连接子与分子探针结合。
【化19】
【化20】
关于通式(1)所示的DOTA，也可以采用如下述反应式(1-1)～(1-13)那样反应而成的结构。在反应式(1-1)～(1-13)中，从左侧起依次为DOTA衍生物、希望结合的物质(记于箭头上)、缩合后的结构。需要说明的是，关于反应式(1-11)～(1-13)，为以点击化学为目标的结合方法。
【化21】
【化22】
【化23】
关于通式(2)所示的NOTA，也可以采用如下述反应式(2-1)～(2-13)那样反应而成的结构。在反应式(2-1)～(2-13)中，从左侧起依次为NOTA衍生物、希望结合的物质(记于箭头上)、缩合后的结构。需要说明的是，关于反应式(2-11)～(2-13)，为以点击化学为目标的结合方法。
【化24】
【化25】
【化26】
以下说明的本发明及其一个实施方式是通过本发明人的上述深入研究而想出的。
(实施方式)
接着，对本发明的一个实施方式的锆络合物的合成方法进行说明。图3是示出该一个实施方式的用于进行锆与DOTA的反应的具体方法的一例的图。
如图3所示，首先，向作为反应容器的微管中导入DOTA溶液作为规定浓度的螯合剂溶液，该DOTA溶液溶解有包含DOTA的化合物。此处，作为螯合剂的DOTA使用1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸。DOTA溶液的浓度为10-7mol/L以上且小于10-4mol/L。本实施方式中，DOTA溶液的最终浓度例如为10-5mol/L，导入量例如在浓度10-2mol/L的溶液的情况下为1μL。接着，向微管内导入大致中性的缓冲溶液。作为最终缓冲溶液，例如使用浓度为0.25mol/L左右、pH为7.0的HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)。导入量例如在浓度0.5mol/L的溶液的情况下为449μL。需要说明的是，本实施方式中使用的缓冲溶液是利用金属去除剂预先除去了作为89Zr以外的杂质的金属离子的缓冲溶液。由此，能够降低在最终混合的反应溶液中混入作为杂质的Fe3+、Ti4+、Y3+等金属离子的可能性。接着，将作为溶剂的包含具有3.0D以上的偶极矩的有机物质的有机溶剂导入微管。此处，关于有机物质的浓度，由于即便少量包含有机物质也能得到提高放射化学产率的效果，因此优选为1体积％以上、更优选为10体积％以上。若有机物质超过95体积％，则反应速度降低，因此有机物质的浓度优选为95体积％以下。因此，有机物质的浓度优选为1体积％以上95体积％以下、更优选为10体积％以上95体积％以下。有机溶剂的导入量例如在最终浓度50体积％的有机溶剂的情况下为500μL。具体而言，本实施方式中，例如使用包含具有3.7D的偶极矩的DMSO作为有机物质的有机溶剂，最终浓度例如为50体积％。将上述DOTA溶液、缓冲溶液和有机溶剂导入微管的顺序不限定于上述顺序，能够以各种顺序导入。
将DOTA溶液、缓冲溶液和有机溶剂导入微管后，向微管内的反应溶液中导入含有89Zr的酸性溶液(含89Zr的酸性溶液)，由此在微管内生成混合溶液。此处，本实施方式中，酸性溶液优选强酸的溶液，具体而言优选盐酸(HCl)。但是，酸性溶液未必限定于盐酸等强酸溶液。含有89Zr的酸性溶液的导入量例如为50μL。
另外，伴随上述实验，本发明人在利用缓冲溶液将反应溶液的pH保持固定的状态下，在使酸性溶液为浓度0.1mol/L的情况下和为浓度1mol/L的情况下对反应性进行了比较。其结果，本发明人发现，酸性溶液的浓度为0.1mol/L的含89Zr的酸性溶液的产率更高。具体而言，在使用包含DMSO 50体积％的有机溶剂的情况下，无论酸性溶液的浓度为0.1mol/L或1mol/L均发生了反应。另一方面，在使用包含DMSO10体积％的有机溶剂的情况下，可知在酸性溶液的浓度为0.1mol/L时反应率降低。关于这点，在非专利文献2中，推测反应性变化的现象为离子强度的影响。但是，本发明人向反应溶液中添加氯化钠(NaCl)重新测定了反应性，结果反应性未观察到变化。从这方面出发，本发明人推测，溶解于浓度1mol/L的酸性溶液中的89Zr的反应性具有高于溶解于浓度0.1mol/L的酸性溶液中的89Zr的反应性的反应性为下述化学形态：水中的89Zr离子的化学形态根据酸浓度而变化，在高浓度酸中更适合与DOTA、NOTA等的反应。
在微管内将DOTA溶液、缓冲溶液、有机溶剂和含89Zr的酸性溶液混合后，以规定温度加热并维持规定时间。由此，DOTA与89Zr发生反应。需要说明的是，本实施方式中，含89Zr的酸性溶液优选在即将加热混合溶液前导入微管中。这是因为，即便在DMSO之类的有机溶剂的存在下，89Zr在中性条件和室温下放置时氢氧化物化也会进行，与DOTA的反应变成非活性。需要说明的是，即便之后使温度上升，89Zr与DOTA的反应也不会进行。推测这是因为，与DOTA的反应需要比较高的活化能，而氢氧化物化的活化能低。因此，优选在添加89Zr后迅速地加热至规定温度，与DOTA迅速地反应。需要说明的是，89Zr在与DOTA发生络合后，89Zr不发生氢氧化物化。由此，89Zr和DOTA不被杂质影响而进行反应，因此能够有效地进行反应。本实施方式中，规定温度优选为35℃以上，只要与DOTA结合的物质是耐高温的物质即可，例如可以为90℃以上，具体而言例如为95℃。另外，规定时间例如为30分钟左右。由此，89Zr与DOTA按照下述反应式(401)的反应终止，得到DOTA与89Zr结合的锆络合物。
【化27】
含有89Zr的酸性溶液为强酸性，若加入到反应容器中，则pH有可能大幅变化。因此，使用高浓度的缓冲液，向微管中添加含有89Zr的酸性溶液后，也需要调整成pH的范围在所期望的范围内。即，优选在添加含有89Zr的酸性溶液后，利用pH计或pH试纸等确认pH。若向微管中添加含有89Zr的酸性溶液后加入碱性溶液，则89Zr有可能在短时间内发生氢氧化物化，与DOTA的反应变为非活性，因此优选避免使用碱性溶液的中和操作。此处，作为pH的范围，优选为4以上9以下、更优选为5以上9以下、进一步优选为6以上8以下。
另外，在DOTA与89Zr发生络合反应后，根据需要进行后处理。例如，除去DMSO、缓冲液，置换成生理盐水或乙醇/生理盐水混合溶液。需要说明的是，还考虑了使用离子交换树脂、C18柱、或石墨碳柱等的固相萃取、使用液相色谱装置的高效液相色谱法(HPLC法)、分取等方法，采用适合各试剂的方法。
(比较例)
为了对上述实施方式进行比较，作为比较例，对现有技术的锆络合物的合成方法进行说明。图4是示出现有技术的用于进行锆与DOTA的反应的具体方法的图。
如图4所示，首先，向作为反应容器的微管中导入浓度10-4mol/L以上的DOTA溶液。接着，向微管内导入含有89Zr的酸性溶液。接着，向微管内导入pH为7.0的HEPES作为大致中性的缓冲溶液。之后，以90℃以上的95℃的温度使其反应1小时左右，由此根据下述反应式(402)使DOTA与89Zr反应。由此，得到DOTA与89Zr结合的锆络合物。
【化28】
在通过比较例的锆络合物的合成方法生成了锆络合物的情况下，确认到溶解的89Zr的90％以上附着于微管。另外，确认到除了附着于微管的89Zr以外的溶解于反应溶液中的89Zr中，95％左右发生了反应。即，可知：在比较例中，相对于初始的89Zr的量，为((1-0.9)×0.95×100＝)9.5％左右的放射化学产率。与此相对，在通过上述一个实施方式的锆络合物的合成方法生成了锆络合物的情况下，确认到附着于微管的89Zr为溶解的89Zr的9％左右。此外，确认到除了附着于微管的89Zr以外的溶解于反应溶液中的89Zr中，95％左右发生了反应。即，可知：相对于初始的89Zr的量，为((1-0.09)×0.95×100＝)86.5％左右的放射化学产率，与比较例相比能够确保9倍左右的放射化学产率。另外可知：在短的反应时间内，即便是低浓度的DOTA，反应也进行。
如上所述，根据本发明的一个实施方式，即便是10-7～10-4mol/L左右的低浓度的DOTA，也能以90％以上的高反应率与89Zr反应，合成锆络合物。
以上，对本发明的一个实施方式进行了具体说明，但本发明不限定于上述一个实施方式，能够基于本发明的技术思想进行各种变形。将上述各技术特征适当组合而构成的方式也包含在本发明中。另外，本领域技术人员可以容易地导出进一步的效果及变形例。由此，本发明的更广泛的方式不限定于上述实施方式，能够进行各种变更。例如，在上述一个实施方式中列举的数值、材料始终仅为示例，可以根据需要使用与其不同的数值及材料，本发明不受构成本实施方式的本发明内容的一部分的记载和附图的限定。
例如，在上述一个实施方式中，使用了盐酸(HCl)作为酸性溶液，但也可以使用其他酸性溶液。另外，在上述一个实施方式中，作为包含具有3.0D以上的偶极矩的有机物质的溶剂，使用了DMSO，但未必限定于DMSO，也可以使用DMF、NMF、NMP、FA、脲、或胍的水溶液。
工业实用性
本发明的锆络合物的合成方法能够适合用于医用成像。
Claims (12)
1.一种锆络合物的合成方法，其特征在于，使混合溶液为规定温度以上，由此合成锆络合物，所述混合溶液混合有：
包含具有3.0D以上的偶极矩的有机物质的溶剂；
溶解有包含通式(1)或通式(2)所示的结构的螯合剂的螯合剂溶液；和
溶解于酸性溶液中的锆，
【化1】
通式(1)中，R1、R2、R3、R4分别为氢(-H)(该情况下，不存在进一步连接R5～R12)、-CH-基、-(CH2)nCH-基、-N(＝O)(CH2)nNCH-基、或-(CH2)nNC(＝O)N-基；所述n为0以上的整数；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20中的至少2个从羧酸、伯酰胺、异羟肟酸、膦酸、磷酸、磺酸、醇、胺、苯酚、苯胺、以及对所述物质附加了取代基的酯、仲酰胺、异羟肟酸、磷酸酯中至少选择2个，剩余的取代基为氢、烷基链、叔丁基保护羧酸、硝基苯、或附加有取代基的烷基链；所述R5～R20中包含的官能团上附加或不附加PET探针或容易结合PET探针的官能团；所述容易结合的官能团是指羧酸、羧酸琥珀酰亚胺酯、羧酸四氟苯酚酯、醇、胺、硫醇、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、苯酚、苯胺、苯甲酸、苯基异硫氰酸酯、或作为点击化学试剂的炔烃、叠氮、DBCO、BCN、TCO、降冰片烯、四嗪、或者甲基四嗪；所述R1～R20具有或不具有所述容易结合的官能团的结构、或PET探针与所述容易结合的官能团的已缩合的结构；
通式(2)中，R21、R22、R23分别为氢(-H)(该情况下，不存在进一步连接R24～R29)、-CH-基、-(CH2)nCH-基、-N(＝O)(CH2)nNCH-基、或-(CH2)nNC(＝O)N-基；所述n为0以上的整数；R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35中的至少2个从羧酸、伯酰胺、异羟肟酸、膦酸、磷酸、磺酸、醇、胺、苯酚、苯胺、以及对所述物质附加了取代基的酯、仲酰胺、异羟肟酸、磷酸酯中至少选择2个，剩余的取代基为氢、烷基链、叔丁基保护羧酸、硝基苯、或附加有取代基的烷基链；所述R24～R35中包含的官能团上附加或不附加PET探针或容易结合PET探针的官能团；所述容易结合的官能团是指下述官能团：羧酸、羧酸琥珀酰亚胺酯、羧酸四氟苯酚酯、醇、胺、硫醇、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、苯酚、苯胺、苯甲酸、苯基异硫氰酸酯、或作为点击化学试剂的炔烃、叠氮、DBCO、BCN、TCO、降冰片烯、四嗪、或者甲基四嗪；所述R24～R35具有或不具有所述容易结合的官能团的结构、或PET探针与所述容易结合的官能团的已缩合的结构。
2.如权利要求1所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述有机物质为选自由二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基甲酰胺(NMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和脲组成的组中的至少一种物质。
3.如权利要求1或2所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述有机物质的浓度为1体积％以上95体积％以下。
4.如权利要求1～3中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述规定温度为35℃以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂是利用金属去除剂进行了纯化的溶剂。
6.如权利要求1～5中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述酸性溶液为盐酸。
7.如权利要求1～6中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，在即将加热至所述规定温度以上之前或所述加热后，将所述溶解于酸性溶液中的锆混合到将所述溶剂与所述螯合剂溶液混合而成的溶液中。
8.如权利要求1～7中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述通式(1)中的R5～R20中的至少1个、或所述通式(2)中的R24～R35中的至少1个经由选自化学式(16)～(21)和(26)的组中的至少1种结构结合分子探针，或使连接子与分子探针结合，
【化2】
9.如权利要求8所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述分子探针为蛋白质、肽、或低分子有机化合物。
10.如权利要求9所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述蛋白质或所述肽由天然氨基酸、非天然氨基酸、或所述天然氨基酸与所述非天然氨基酸两者构成，具有直链结构或环状结构。
11.如权利要求8～10中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，所述连接子为聚乙二醇、烷基链、或哌嗪、或者它们的复合体。
12.如权利要求1～11中任一项所述的锆络合物的合成方法，其特征在于，向所述酸性溶液中添加草酸，
将所述草酸的浓度调整为10-6mol/L以上且小于10-4mol/L。
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