CN114206391A - 包含抗体的新组合物 - Google Patents
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Abstract
一种pH在4.0‑8.5范围内的水溶液组合物，其包含：包含Fc结构域的抗体构建体；任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；任选地，一种或多种中性氨基酸；和不带电荷的张力调节剂；其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0‑5mM；并且其中组合物的总离子强度小于20mM，不包括工程化蛋白质构建体的贡献。
Description
本发明涉及包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体的水溶液组合物，其包含低缓冲浓度和低离子强度。
背景技术
包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体广泛用于治疗。Fc结构域是抗体的C-末端区域，其与称为Fc受体的细胞表面受体和补体系统的一些蛋白质相互作用，从而激活免疫系统。在IgG、IgA和IgD抗体同种型中，Fc结构域由两个相同的蛋白质链片段组成，每个片段都源自抗体重链的第二和第三恒定结构域。在IgM和IgE抗体同种型中，Fc结构域由两个相同的蛋白质链片段组成，每个片段都源自抗体重链的第二、第三和第四恒定结构域。Fc结构域的分子量通常可以在25-40kDa的范围内，并且在存在糖基化的情况下可能更大。由抗体Fc结构域结合介导的免疫系统激活会产生广泛的生理作用，包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的细胞裂解和脱颗粒。
已经开发了广泛的工程化抗体蛋白质构建体，包括双特异性和三特异性抗体。还开发了许多工程化蛋白质构建体，其中与抗体分子的Fab部分(赋予抗原结合特异性的部分)分离的Fc可以用于与其生理目的不同的目的，特别是用于延长蛋白质构建体的体内半衰期的目的。
当配制成水溶液时，蛋白质是不稳定的，并且在储存时容易降解并因此丧失生物活性。降解本质上可以是物理的，包括聚集、沉淀或凝胶形成。降解本质上也可以是化学的，包括水解裂解、脱酰胺、环状亚胺形成、天冬氨酸/谷氨酸异构化或氧化。
降解过程的比率随着温度升高而增加，并且蛋白质治疗分子通常在较低温度下更稳定。然而，开发一种在预期保质期(通常为24个月)内在液体形式中是稳定的治疗性蛋白质产品通常具有挑战性，即使在冷藏条件下也是如此。此外，为了确保对患者的方便，通常需要开发在特定时间或整个保质期内在升高的温度(例如高达25℃或高达30℃)下稳定的产品。
控制蛋白质治疗剂稳定性的最关键参数之一是pH。因此，pH优化是制剂开发的关键步骤。许多治疗性蛋白质是在4.0-8.5之间的选定pH值下配制的。重要的是确保将pH值保持在选定的值并且pH的波动最小。因此，可以理解在制剂中需要一定程度的缓冲能力。由于在多肽骨架的氨基酸侧链中存在可电离的基团，较大的蛋白质分子通常具有一些自缓冲能力。
本发明解决了包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体在水溶液组合物中的稳定性问题。
WO2006/138181A2(Amgen)公开了基本上不含其他缓冲剂的自缓冲蛋白质制剂。
WO2009/073569(Abbott)公开了抗体的水性制剂，例如阿达木单抗，其中该制剂的电导率小于约2.5mS/cm。
WO2008/084237(Arecor)公开了不包含有意义量的常规缓冲剂的蛋白质组合物。反而，其使用“置换缓冲剂”，该缓冲剂是具有比组合物的pH小至少1个单位或大1个单位的pKa值的添加剂。
WO2018/094316(Just Biotherapeutics)公开了包含阿柏西普的眼科制剂。
WO2013/059412和WO2014/011629(Coherus)公开了依那西普的水性制剂。
发明内容
根据本发明，提供了一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。
具体实施方式
本文描述了包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体的稳定的水溶液组合物，其不包含或包含低浓度的缓冲剂和低的离子强度。
应注意，本文中提及的所有“pH”均指在25℃评估的组合物的pH。提及的所有“pKa”指的是在25℃下评估的可电离基团的PKa(参见CRC Handbook of Chemistry andPhysics，第79版，1998,D.R.Lide)。如果需要，可以使用合适的计算器估计存在于多肽中的氨基酸侧链的pKa值。
本发明人相信，缓冲剂对包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体的稳定性具有不利影响。因此，应尽可能限制组合物中缓冲剂的浓度。
存在的缓冲剂将在组合物的pH下具有缓冲能力。缓冲剂通常包含pKa为组合物pH的1个pH单位内的可电离基团，然而，如果以足够的量存在，具有可电离基团(其pKa比组合物的pH大1个pH单位或小1个pH单位)的部分也可以提供一些缓冲作用。在一个实施方案中，该缓冲剂(或缓冲剂)包含pKa在组合物pH的1个pH单位内的可电离基团。在另一个实施方案中，该缓冲剂(或缓冲剂)包含pKa在组合物pH的1.5个pH单位内的可电离基团(例如，在组合物pH的1至1.5个pH单位内)。在进一步的实施方案中，该缓冲剂(或缓冲剂)包含pKa在组合物pH的2个pH单位内的可电离基团(例如，在组合物pH的1.5至2个pH单位内)。
在一个实施方案中，组合物基本上不含缓冲剂，例如不含任何缓冲剂。在一个实施方案中，组合物包含单一缓冲剂。在一个实施方案中，组合物包含两种缓冲剂。适当地，存在一种或多种缓冲剂。
在一个实施方案中，组合物中缓冲剂的总浓度小于4.5mM，例如小于4mM、小于3mM、小于2mM、小于1mM、小于0.5mM、小于0.4mM、小于0.3mM或小于0.2mM或小于0.1mM。在一个实施方案中，缓冲剂的总浓度为0.1-5mM，例如0.5-5mM、0.1-4mM、0.5-4mM、0.1-3mM、0.5-3mM、0.1-2mM、0.5-2mM、0.1-1mM或0.5-1mM。在一个实施方案中，缓冲剂的总浓度为1-5mM、1-4mM或1-3mM。在一个实施方案中，水溶液组合物基本上不含缓冲剂。如本文所用，“基本上不含”是指水溶液组合物含有小于0.1mM的缓冲剂。在考虑溶液中缓冲剂的浓度时，应排除工程化蛋白质构建体本身的任何缓冲能力。
如果加入酸，水溶液的pH会降低，如果加入碱，则水溶液的pH会升高。在给定的温度和大气压下，加入酸后pH降低的幅度或加入碱后pH升高的幅度取决于(1)加入的酸或碱的量，(2)水溶液的起始pH(即，在添加酸或碱之前)和(3)缓冲剂的存在。因此，(1)从给定的pH开始，添加更大量的酸或碱将导致更大程度的pH变化，(2)在中性pH(即，pH7.0)下添加给定量的酸或碱将导致最大的pH变化，并且随着起始pH远离pH7.0，pH变化的幅度将减小，和(3)从给定的pH开始，在存在缓冲剂的情况下，pH变化的幅度将小于不存在缓冲剂的情况。因此，缓冲剂能够降低将酸或碱添加到溶液中时，pH的变化。
适当地，当添加强酸或强碱导致溶液中酸或碱增加0.1mM时，与不含缓冲剂的相同溶液相比，如果物质能够将溶液的pH变化幅度降低至75％、优选50％、最优选至25％，则该物质被认为是缓冲剂。
相反，适当地，当添加强酸或强碱导致溶液中酸或碱增加0.1mM时，与不含物质的相同溶液相比，如果该物质不能将溶液的pH变化幅度降低至75％、优选50％、最优选至25％，则该物质被认为不是缓冲剂。
在一个实施方案中，该缓冲剂或缓冲剂是氨基酸。在另一个实施方案中，该缓冲剂或缓冲剂不是氨基酸。在一个实施方案中，组合物不含氨基酸赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。在一个实施方案中，组合物不含半胱氨酸。
如果存在，合适的缓冲剂包括但不限于：柠檬酸盐、组氨酸、马来酸盐、亚硫酸盐、乙醛酸盐、阿斯巴甜、葡萄糖醛酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪、N,N’-双(2-乙磺酸)、磷酸盐、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N，N’-双(2-羟基丙磺酸)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸和N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸及其盐，以及其组合。在一个实施方案中，缓冲剂选自：组氨酸、马来酸盐、亚硫酸盐、乙醛酸盐、阿斯巴甜、葡萄糖醛酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪、N，N’-双(2-乙磺酸)、磷酸盐、N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N，N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N，N’-双(2-羟基丙磺酸)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸和N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸及其盐，以及其组合。在一个实施方案中，缓冲剂选自：柠檬酸盐、马来酸盐、亚硫酸盐、乙醛酸盐、阿斯巴甜、葡萄糖醛酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪、N，N’-双(2-乙磺酸)、磷酸盐、N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N，N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N，N’-双(2-羟基丙磺酸)、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甘氨酸和N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸及其盐，以及其组合。在一个实施方案中，缓冲剂选自：柠檬酸盐、组氨酸、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，例如，选自组氨酸、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，特别是选自组氨酸、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)，例如，缓冲剂是磷酸盐或三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)。或者，缓冲剂是磷酸盐或柠檬酸盐。
在一个实施方案中，组合物不包含磷酸钠。在一个实施方案中，如果组合物包含磷酸盐缓冲剂(例如磷酸钠)，则浓度适当地小于4.5mM，例如小于4.0mM。
本发明组合物的主要溶剂是水，例如注射用水。组合物的其他组分(例如，多元醇)可能有助于工程化蛋白质构建体的溶解。
组合物包含不带电荷的张力调节剂，例如多元醇。不带电荷的张力调节剂的实例包括甘油、1,2-丙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、PEG300和PEG400。合适地，不带电荷的张力调节剂选自甘油、甘露醇、1，2-丙二醇和蔗糖。当包含不带电荷的张力调节剂时，其通常以50-1000mM，例如200-500mM，例如约300mM的浓度用于组合物中。
组合物适当地具有生理上可接受的渗透压，因此适合于肠胃外施用。因此，组合物的渗透压适当地为200-500mOsm/L，例如，约300mOsm/L。例如，组合物与人血浆等渗。组合物也可以是低渗的或高渗的，例如，旨在用于在施用前稀释的那些。
组合物可以任选地包含中性氨基酸。如本文所用，中性氨基酸是这样的氨基酸，在组合物的pH下，其侧链不包含显著电离的可电离基团(例如，侧链中超过20％，尤其是超过50％具有负电荷或正电荷)。示例性中性氨基酸选自甘氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺，尤其是其L异构体。
合适地，中性氨基酸选自甘氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸和丙氨酸，特别是选自脯氨酸和甘氨酸，尤其是脯氨酸。
当存在时，一种或多种中性氨基酸的总浓度可以为，例如，20-250mM，例如20至200mM，例如50-150mM，例如50-100mM或25-75mM。或者，其可以是100-250mM，例如150-200mM。
本发明人相信，离子的存在对包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体的稳定性具有不利影响。因此，应尽可能限制组合物的离子强度。
组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM，合适地小于10mM，例如小于5mM。术语“总离子强度”在本文中作为溶液中所有离子浓度的以下函数使用：
其中cX是离子x的摩尔浓度(mol L-3)，zX是离子cX的净电荷。该总和涵盖了溶液中存在的所有离子(n)，不包括工程化蛋白质构建体的贡献。应当理解，在本发明的组合物中任选的中性氨基酸具有零净电荷，因此对总离子强度没有贡献。无论如何，不包括任何中性氨基酸的贡献。
组合物的pH为4.0至8.5之间，例如4.0至7.5之间、或5.0至8.5之间，例如6.0至8.5之间，例如6.5至8.5之间或6.0至7.5之间，例如7.0至7.5之间。其他感兴趣的范围包括5.0至8.0之间，例如5.0至7.5之间，例如5.5至7.5之间，尤其是6.0至7.5之间。
本发明的组合物包含工程化蛋白质构建体。工程化蛋白质构建体是非天然蛋白质，通常作为通用工程或合成化学的产品制成。全人抗体(和其他非人物种的天然抗体)，即使通过在异源宿主(例如细菌或真菌)中表达产生，也不包含在术语“工程化蛋白质构建体”中。由被工程化以具有人免疫系统的非人动物(例如小鼠)产生的人抗体也不包含在“工程化蛋白质构建体”的术语中。例如，阿达木单抗不是工程化蛋白质构建体。工程化蛋白质构建体包括嵌合抗体和人源化抗体。
本发明的工程化蛋白质构建体包含Fc结构域。Fc结构域是与Fc受体或补体系统的一些蛋白质相互作用以激活免疫系统的抗体结构域，并且包括其衍生物。Fc结构域可以源自例如IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgA(例如IgA1或IgA2)、IgD、IgM、IgY和IgE同种型。源自IgG、IgA和IgD同种型的Fc结构域包含通过二硫键连接的两个相同的蛋白质链片段，各片段源自抗体重链的第二和第三恒定结构域。源自IgM和IgE同种型的Fc结构域包含通过二硫键连接的三个相同的蛋白质链片段，各片段源自抗体重链的第二、第三和第四恒定结构域。Fc结构域可以任选地被糖基化。最合适地，Fc结构域是IgG，尤其是IgG1的Fc结构域。Fc结构域通常可以具有25-40kDa的分子量，在糖基化的Fc结构域的情况下，分子量可能更高。术语中包含的Fc结构域的衍生物包括称为Fcab的结构域，其中Fc结构域被修饰以包括抗原结合位点(参见Protein Engineering,Design and Selection(2017)30(9)657-671)。衍生物的其他实例包括缀合的衍生物，例如包含缀合至另一部分的Fc结构域的工程化蛋白质构建体。这样的部分包括化学惰性聚合物，例如PEG。在一些实施方案中，Fc结构域包含一个或多个修饰，所述修饰改变工程化蛋白质构建体的一种或多种性质，例如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或效应功能(例如抗原依赖的细胞毒性)。
在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是Fc结构域与异源多肽的融合体。Fc结构域的一条和优选两条链与异源多肽融合。异源多肽是非天然存在于与Fc结构域或其链相连的序列中的多肽，特别是，其不是抗体的抗原结合部分(即，Fab部分)。合适地，Fc结构域的每条链与相同的异源多肽融合，使得工程化蛋白质构建体是同源二聚体。
在一个实施方案中，异源多肽能够结合配体，优选结合特定的配体。异源多肽可能能够与另一蛋白质相互作用，例如在人体中具有作用的蛋白质(例如，但不限于细胞因子)。在一个实施方案中，异源多肽选自细胞因子、生长因子、凝血因子、酶、受体蛋白质、GLP-1激动剂及其功能片段和结构域。
在一个实施方案中，异源多肽能够结合肿瘤坏死因子(TNF)，例如TNFα，并且，例如,所述异源多肽可以包含TNF受体，例如TNF受体2，尤其是其可溶形式。在一个实施方案中，异源多肽能够结合CD80或CD86，并且例如，所述异源多肽包含CLTA-4的细胞外结构域或其部分。在一个实施方案中，异源多肽能够结合VEGF，并且例如，所述异源多肽包含VEGFR1和/或VEGR2的细胞外结构域或其部分。在一个实施方案中，异源多肽能够结合IL-1，并且例如，所述异源多肽包含IL-1R11和/或IL-1RAcP的细胞外结构域或其部分。在一个实施方案中，异源多肽能够结合血小板生成素受体，例如c-Mpl。在一个实施方案中，异源多肽是凝血因子，例如因子VIII或因子IX或其部分。在一个实施方案中，异源多肽是hActRIIb蛋白或其衍生物。在一个实施方案中，异源多肽是蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，异源多肽是GLP-1激动剂。
包含Fc结构域的示例性工程化蛋白质构建体包括依那西普、阿巴西普、贝拉西普、阿柏西普、利洛西普、罗米洛司亭、eloctate、luspatercept、度拉鲁肽和alprolix。在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是度拉鲁肽。在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是阿巴西普。在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是阿柏西普。在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是依那西普。
在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体包含抗体的抗原结合部分(即，Fab部分)。在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是具有两个不同可变结合区的4链抗体形式的双特异性抗体。在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是具有两个不同可变结合区的2链抗体形式(即，仅重链抗体)的双特异性抗体。仅重链的抗体可以，例如，源自从骆驼科中分离的抗体。无论是2链还是4链形式，这样的双特异性抗体可以，例如，具有抗体臂a和臂b的3个CDR的对，表示为CDR1a、CDR2a、CDR3a、CDR1b、CDR2b和CDR3b，其中CDR1a与CDR1b不相同，和/或CDR2a与CDR2b不相同，和/或CDR3a与CDR3b不相同。适当地，6个CDR中没有一个与6个CDR中的任何其他的CDR相同。
在一个实施方案中，工程化蛋白质构建体是Fcab形式的双特异性抗体或三特异性抗体，其中Fc结构域已被修饰以包括抗原结合位点。
在某些实施方案中，两个工程化蛋白质构建体可以例如通过二硫键结合形成二聚体蛋白质。
工程化蛋白质构建体优选是治疗性工程化蛋白质构建体。这样的工程化蛋白质构建体具有理想的治疗或预防活性，并且被指示用于治疗、抑制或预防疾病或医学疾患。在某些实施方案中，工程化蛋白质构建体是基本上纯的，即，组合物包含单一工程化蛋白质构建体并且没有实质量的任何额外蛋白质。在优选的实施方案中，工程化蛋白质构建体占组合物总蛋白质含量的至少99％，优选至少99.5％，更优选至少约99.9％。在优选的实施方案中，工程化蛋白质构建体足够纯以用于药物组合物。
工程化蛋白质构建体合适地以约1-400mg/ml、合适地10-200mg/ml、更合适地20-100mg/ml、例如约50mg/ml的浓度存在于组合物中。
该组合物可以包含非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可以，例如，选自聚山梨醇酯、烷基糖苷、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物以及聚乙二醇的烷基苯基醚。
一类特别合适的非离子表面活性剂是聚山梨醇酯(乙氧基化山梨聚糖的脂肪酸酯)，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯20是由月桂酸和聚氧乙烯(20)山梨聚糖形成的单酯，其中数字20表示分子中氧乙烯基的数量。聚山梨醇酯80是由油酸和聚氧乙烯(20)山梨聚糖形成的单酯，其中数字20表示分子中氧乙烯基的数量。聚山梨醇酯20以一系列品牌名称而闻名，特别是包括Tween 20和Alkest TW 20。聚山梨醇酯80以一系列品牌名称而闻名，特别是包括Tween 80和Alkest TW 80。其他合适的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯60。
另一类合适的非离子表面活性剂是烷基糖苷，尤其是十二烷基麦芽糖苷。其他烷基糖苷包括十二烷基葡糖苷、辛基葡糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。
另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚，尤其是以商品名Brij已知的那些，例如选自聚乙二醇(2)十六烷基醚(Brij 52)、聚乙二醇(2)油醚(Brij 93)和聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)。其他合适的Brij表面活性剂包括聚乙二醇(4)月桂基醚(Brij 30)、聚乙二醇(10)月桂基醚(Brij 35)、聚乙二醇(20)十六烷基醚(Brij 58)和聚乙二醇(10)硬脂基醚(Brij 78)。
另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，也称为泊洛沙姆，尤其是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171和泊洛沙姆185。泊洛沙姆也以品牌名称Pluronics或Koliphors为人所知。例如，泊洛沙姆188作为Pluronic F-68销售。
另一类合适的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚，尤其是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，也以商品名Triton X-100为人所知。
在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚山梨醇酯或泊洛沙姆，并且合适地是聚山梨醇酯。组合物中非离子表面活性剂的浓度通常在10-2000μg/ml的范围内，例如50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml。
本发明的组合物还可包含防腐剂，例如酚基或苄基防腐剂。防腐剂适当地选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯，特别是选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。防腐剂的浓度通常为10-100mM，例如20-80mM，例如25-50mM。选择组合物中防腐剂的最佳浓度以确保组合物通过药典抗菌有效性测试(PharmacopoeiaAntimicrobial Effectiveness Test，USP<51>,Vol.32)。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在6.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围4.0至9.5的pKa，例如，具有5.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内，例如，1.5个pH单位内，例如，1个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体，其是具有两个不同可变结合区的2链抗体形式的双特异性抗体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内，例如，1.5个pH单位内，例如，1个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-一种或多种中性氨基酸；
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；和
-非离子表面活性剂；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-一种或多种中性氨基酸，例如选自甘氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸和丙氨酸；
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；和
-防腐剂
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体，其是Fc结构域与异源蛋白质的融合体，所述异源蛋白质选自细胞因子、生长因子、凝血因子、酶、受体蛋白质、GLP-1激动剂及其功能片段和结构域；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体，其是具有两个不同可变结合区的4链抗体形式的双特异性抗体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体，其是具有两个不同可变结合区的2链抗体形式的双特异性抗体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供一种pH在6.0-7.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体，其是具有两个不同可变结合区的2链抗体形式的双特异性抗体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围5.0至8.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内，例如，1.5个pH单位内，例如，1个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如多元醇；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。在一个具体的子实施方案中，一种或多种缓冲剂以0.1-5mM，例如1-3mM的在组合物中的总浓度存在于所述制剂中。
在一个实施方案中，本发明提供了一种pH在6.0至8.5，例如6.5至8.5的范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-缓冲剂，所述缓冲剂选自磷酸盐和三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)；
-一种或多种中性氨基酸，例如，选自脯氨酸和甘氨酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如蔗糖；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0.1-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。
在一个实施方案中，本发明提供了一种pH在5.0至8.0，例如5.0至7.5，例如5.5至7.5，例如6.0至7.5的范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-缓冲剂，所述缓冲剂选自磷酸盐和柠檬酸盐；和
-不带电荷的张力调节剂，例如蔗糖；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0.1-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。
在一个实施方案中，本发明提供了一种pH在5.0至8.0，例如5.0至7.5，例如5.5至7.5，例如6.0至7.5的范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-缓冲剂，所述缓冲剂选自磷酸盐和柠檬酸盐；
-一种或多种中性氨基酸，例如，选自脯氨酸和甘氨酸；和
-不带电荷的张力调节剂，例如蔗糖；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0.1-5mM；并且其中组合物的总离子强度(不包括工程化蛋白质构建体的贡献)小于20mM。
合适地，本发明的组合物在2℃-8℃储存后作为澄清溶液保持较长时间，例如至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月。
合适地，本发明的组合物在25℃储存后作为澄清溶液保持较长时间，例如至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月。
合适地，本发明的组合物在30℃储存后作为澄清溶液保持较长时间，例如至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月。
合适地，本发明的组合物在40℃或50℃(即，适合加速稳定性试验的温度)储存后作为澄清溶液保持一段时间，例如至少1天、3天、1周、2周或4周。
合适地，本发明的组合物在2-8℃或在升高的温度下，比包含更高浓度的一种或多种相同缓冲剂的等效组合物具有改善的储存稳定性。
合适地，本发明的组合物在2-8℃或在升高的温度下，比具有更高的总离子强度的等效组合物具有改善的储存稳定性。
在一个实施方案中，本发明的组合物在2-8℃储存至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中工程化蛋白质构建体的总重量计，如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在25℃储存至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中工程化蛋白质构建体的总重量计，如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在30℃储存至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中工程化蛋白质构建体的总重量计，如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在40℃储存至少1天、3天、1周、2周或4周后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中工程化蛋白质构建体的总重量计，如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在2-8℃储存至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月后，比包含相同药物成分的市售组合物(如通过相同的技术所测量的)包含更低水平的杂质(如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在25℃储存至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月后，比包含相同药物成分的市售组合物(如通过相同的技术所测量的)包含更低水平的杂质(如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在30℃储存至少4周、8周、12周、12个月、18个月或24个月后，比包含相同药物成分的市售组合物(如通过相同的技术所测量的)包含更低水平的杂质(如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物在40℃或50℃储存至少1天、3天、1周、2周或4周后，比包含相同药物成分的市售组合物(如通过相同的技术所测量的)包含更低水平的杂质(如通过阳离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法或类似的合适技术所测量的)。
在一个实施方案中，本发明的组合物是用于治疗的组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物是药物组合物。组合物，例如旨在用于静脉内施用的那些组合物，可以制备成浓缩物，以在施用前稀释。
上述关于水溶液组合物的所有实施方案同样适用于本发明的方法和用途。
还提供了一种容器，例如由塑料或玻璃制成的容器，其包含一个剂量或多个剂量的如本文所述的组合物。容器可以是例如小瓶、预填充注射器、预填充输液袋或设计为与注射装置一起使用的可替换物品的药筒。
本发明的组合物可以适当地包装用于注射，尤其是用于静脉内输液、静脉内注射、皮下注射或肌内注射。
本发明的一个方面是注射或输液装置，特别是适用于皮下或肌内注射或输液的装置，用于单次或多次使用，其包括容器和注射针，所述容器含有一个剂量或多个剂量的本发明的组合物。在一个实施方案中，容器是包含多个剂量的可更换药筒。在一个实施方案中，注射装置是笔的形式。在一个实施方案中，注射装置是预填充注射器的形式。在一个实施方案中，注射或输液装置是泵或另一种可穿戴注射或输液装置的形式。
预期根据本发明的组合物具有如本文所述的良好物理和化学稳定性。
实施例
一般方法
评估蛋白质构建体稳定性的方法
(a)目测评估
适当地，使用2.9.20.欧洲药典专著(Particulate Contamination:VisibleParticles)检测可见颗粒。所需的设备是一个观察站，其包括：
·在垂直位置放置的适当尺寸的亚光黑色面板
·在黑色面板旁的垂直位置放置的适当尺寸的无眩光白色面板
·一个可调节的灯座，配有合适的遮挡的白光源和合适的光扩散器(观察照明器是合适的，其包含两个13W荧光灯管，每个长525mm)。
观察点的照明强度保持在2000lux至3750lux之间。
从容器中取出任何粘贴的标签，并清洗和干燥外部。轻轻旋转或倒置容器，确保不引入气泡，并在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该过程。记录任何颗粒的存在。
目测评分排序如下：
目测评分A：澄清溶液，几乎不含颗粒，<10个颗粒
目测评分B：颗粒仅在灯下可见
目测评分C：在正常实验室条件下外观有显著的目测改变
目测评分为C的样品中的颗粒在正常光下的随意目测评估中可以清楚地检测到，但是，目测评分为A和B的样品通常在相同的评估中显示为澄清溶液。目测评分为A和B的样品被认为“通过”；目测评分为C的样品被认为“不通过”。
(b)尺寸排阻色谱法(SEC)
使用带有保护柱的300×7.8mm TSK Gel G3000 SWXL(或等效)尺寸排阻柱测量高分子量物质的量。流动相为磷酸钠缓冲剂，pH 6.75，流速为1ml/min，进样量为20μl，在280nm处检测。结果表示为％高分子物质(HMWS)，即与色谱图上所有蛋白质相关峰的总和相比，对应于聚集蛋白质的所有峰面积的总和。例如，由于重复使用尺寸排阻柱，可以在％面积(单体、HMWS和低分子物质(LMWS))的绝对值方面观察到小的时间点与时间点之间的变异性。然而，在给定的时间点内，使用柱在相同条件下测试样品，使得在该时间点内产生的值很好地表明了蛋白质在测试的水溶液中的相对稳定性。
(c)阳离子交换色谱法(CEX)
使用Protein-Pak Hi Res SP柱测量相关物质的量。流动相A为20mM磷酸钠(pH6.5)；流动相B为20mM磷酸钠+0.5M NaCl(pH6.0)。使用以下梯度洗脱：0分钟–100％A，4分钟–80％A，10分钟–55％A，12分钟–0％A。流速为1.0ml/min；进样量为3μl，在214nm处进行UV检测。结果表示为％主峰(即，天然蛋白质)、％酸性物质和％碱性物质。％相关物质＝％酸性物质+％碱性物质。
实施例1-示例性制剂
可以制备以下示例性制剂：
示例A：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例B：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例C：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例D：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例E：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例F：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例G：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
示例H：
使用盐酸或氢氧化钠将pH调节至7.0
*Fc-融合蛋白是(1)依那西普、(2)阿柏西普或(3)度拉鲁肽。
示例AA-HH：
制备与实施例A-H相同的制剂，不同之处在于使用作为双特异性抗体的包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体而不是Fc融合蛋白。
在40℃孵育2、4和8周后，使用目测评估、SEC和CEX(参见一般方法)确定制剂的稳定性。
在25℃孵育2、4、8和12周后，使用目测评估、SEC和CEX(参见一般方法)确定制剂的稳定性。
在2-8℃孵育2、4、8和12周后，使用目测评估、SEC和CEX(参见一般方法)确定制剂的稳定性。
实施例2–缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对度拉鲁肽在40℃和50℃下稳定性的
影响
研究了缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对度拉鲁肽(1mg/ml)稳定性的影响。测试了柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。氯化钠(150mM)用作带电荷的张力调节剂，蔗糖(250mM)用作不带电荷的张力调节剂。将所有测试的制剂调整至pH6.5。此外，使用市售的度拉鲁肽产品(Trulicity)的制剂作为对照制剂用于比较。表1总结了测试的制剂。所有制剂均在40℃和50℃下进行了4周的压力处理。通过使用SEC监测高分子量物质形成的比率来追踪度拉鲁肽的稳定性。
表1：测试了度拉鲁肽的制剂。所有制剂均含有度拉鲁肽(1mg/ml)，并且调节至pH6.5。
*通过将柠檬酸钠(9.3mM)与柠檬酸(0.7mM)混合制备
在两种温度下储存后，所有测试的制剂都通过了目测测试(目测评分A)。在50℃和40℃下储存后，制剂2-1至2-19中HMWS形成的比率如表2所示。在包含非常低的缓冲剂浓度和不带电荷的张力调节剂的制剂中，HMWS形成的比率最低。在蔗糖存在的情况下，在包含高达5mM柠檬酸盐缓冲剂的组合物中，在40℃时未观察到可检测的HMWS的增加。在较高浓度的柠檬酸盐缓冲剂中，HMWS形成的比率增加。同样，在50℃的加速应力下，HMWS形成的比率与柠檬酸盐缓冲剂的浓度成正比，在5mM或更低的缓冲剂浓度下HMWS形成的比率非常低。使用磷酸盐缓冲剂获得了类似的观察。相反，在氯化钠存在的情况下，所有缓冲剂浓度都观察到了HMWS的形成。
表2：由SEC评估的制剂2-1至2-19中度拉鲁肽(1mg/ml)在40℃和50℃下的稳定性。
*不幸地，由于与制剂本身无关的原因，该制剂的测试失败了
实施例3–缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对阿巴西普在50℃下稳定性的影响
研究了缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对阿巴西普(4.25mg/ml)稳定性的影响。测试了柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。氯化钠(150mM)用作带电荷的张力调节剂，蔗糖(250mM)用作不带电荷的张力调节剂。将所有测试的制剂调整至pH6.8。此外，使用市售的阿巴西普产品(Orencia)的制剂作为对照制剂用于比较。表3总结了测试的制剂。所有制剂均在50℃下进行了2周的压力处理。通过使用SEC监测高分子量物质形成的比率来追踪阿巴西普的稳定性。
表3：测试了阿巴西普的制剂。所有制剂均含有阿巴西普(4.25mg/ml)，并且调节至pH6.8。
在50℃下储存后，所有测试的制剂都通过了目测测试(目测评分A)。在50℃下储存后，制剂3-1至3-19中HMWS形成的比率如表4所示。在包含非常低的缓冲剂浓度和不带电荷的张力调节剂的制剂中，HMWS形成的比率最低。在柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂的情况下，HMWS形成的比率随着缓冲剂浓度的增加而增加。相反，无论缓冲剂浓度如何，在氯化钠存在的情况下，HMWS的形成都非常高。
表4：由SEC评估的制剂3-1至3-19中阿巴西普(4.25mg/ml)在50℃下的稳定性。
实施例4–缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对阿巴西普在40℃下稳定性的影响
研究了柠檬酸盐缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对阿巴西普(4.25mg/ml)稳定性的影响。氯化钠(150mM)用作带电荷的张力调节剂，蔗糖(250mM)用作不带电荷的张力调节剂。将所有测试的制剂调整至pH6.8。表5总结了测试的制剂。所有制剂均在40℃下进行了2周的压力处理。通过使用SEC监测高分子量物质形成的比率来追踪阿巴西普的稳定性。
表5：测试了阿巴西普的制剂。所有制剂均含有阿巴西普(4.25mg/ml)，并且调节至pH6.8。
在40℃下储存后，所有测试的制剂都通过了目测测试(目测评分A)。在40℃下储存后，制剂4-1至4-9中HMWS形成的比率如表6所示。在包含非常低的柠檬酸盐缓冲剂浓度和不带电荷的张力调节剂的组合物中，HMWS形成的比率最低。HMWS形成的比率随柠檬酸盐缓冲剂浓度的增加而增加。相反，无论缓冲剂浓度如何，在氯化钠存在的情况下，HMWS的形成都非常高。
表6：由SEC评估的制剂4-1至4-9中阿巴西普(4.25mg/ml)在40℃下的稳定性。
实施例5–脯氨酸对在1mM缓冲剂和不带电荷的张力调节剂存在下的阿巴西普在50
℃下的稳定性的影响
研究了脯氨酸(50mM)对在1mM缓冲剂和不带电荷的张力调节剂存在下的阿巴西普(4.25mg/ml)的稳定性的影响。蔗糖(250mM)用作不带电荷的张力调节剂。将所有测试的制剂调整至pH6.8。表7总结了测试的制剂。所有制剂均在50℃下进行了2周的压力处理。通过使用SEC监测高分子量物质形成的比率来追踪阿巴西普的稳定性。
表7：测试了阿巴西普的制剂。所有制剂均含有阿巴西普(4.25mg/ml)，并且调节至pH6.8。
在50℃下储存后，所有测试的制剂都通过了目测测试(目测评分A)。在50℃下储存后，制剂5-1至5-4中HMWS形成的比率如表8所示。在包含1mM缓冲剂和蔗糖(250mM)的组合物中脯氨酸(50mM)的存在导致HMWS形成的比率降低。
表8：由SEC评估的制剂5-1至5-4中阿巴西普(4.25mg/ml)在50℃下的稳定性。
| 在50℃下孵育2周后，％HMWS的增加 | |
| 制剂5-1 | 19.35 |
| 制剂5-2 | 17.43 |
| 制剂5-3 | 24.81 |
| 制剂5-4 | 22.58 |
实施例6–脯氨酸和甘氨酸对在1mM缓冲剂和不带电荷的张力调节剂存在下的阿巴 西普在40℃下的稳定性的影响
研究了脯氨酸(50mM)和甘氨酸(50mM)对在1mM缓冲剂和不带电荷的张力调节剂存在下的阿巴西普(4.25mg/ml)的稳定性的影响。测试了柠檬酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。蔗糖(250mM)用作不带电荷的张力调节剂。将所有测试的制剂调整至pH6.8。表9总结了测试的制剂。所有制剂均在40℃下进行了2周的压力处理。通过使用SEC监测高分子量物质形成的比率来追踪阿巴西普的稳定性。
表9：测试了阿巴西普的制剂。所有制剂均含有阿巴西普(4.25mg/ml)，并且调节至pH6.8。
在40℃下储存后，所有测试的制剂都通过了目测测试(目测评分A)。在40℃下储存后，制剂6-1至6-6中HMWS形成的比率如表10所示。在包含1mM缓冲剂和蔗糖(250mM)的组合物中脯氨酸(50mM)和甘氨酸(50mM)的存在导致HMWS形成的比率降低。
表10：由SEC评估的制剂6-1至6-6中阿巴西普(4.25mg/ml)在40℃下的稳定性。
| 在40℃下孵育2周后，％HMWS的增加 | |
| 制剂6-1 | 2.61 |
| 制剂6-2 | 1.64 |
| 制剂6-3 | 1.81 |
| 制剂6-4 | 5.37 |
| 制剂6-5 | 3.69 |
| 制剂6-6 | 4.82 |
比较实施例7-缓冲剂浓度、张力调节剂的电荷和中性氨基酸对30℃下免疫球蛋白
G1(IgG1)的稳定性的影响
研究了缓冲剂浓度和张力调节剂的电荷对IgG1(100mg/ml)稳定性的影响。测试了柠檬酸盐缓冲剂。氯化钠(150mM)用作带电荷的张力调节剂，甘油(300mM)用作不带电荷的张力调节剂。还研究了脯氨酸(50mM和200mM)对在1mM缓冲剂和两种调节剂存在下的IgG1的稳定性的影响。所有测试的制剂均含有聚山梨醇酯80(0.2mg/ml)，并且调节至pH 6.0。表11总结了测试的制剂。所有制剂均在30℃下进行了8周的压力处理。通过使用SEC监测高分子量物质形成的比率来追踪IgG1的稳定性。
表11：测试了IgG1的制剂。所有制剂均含有IgG1(100mg/ml)和聚山梨醇酯80
(0.2mg/ml)，并调节至pH6.0。
在30℃下储存后，所有测试的制剂都通过了目测测试(目测评分A)。在30℃下储存后，制剂7-1至7-8中HMWS形成的比率如表12所示。在氯化钠存在下和在甘油存在下，HMWS形成的比率随着缓冲剂浓度的增加而增加。在给定缓冲剂浓度下HMWS形成的比率似乎不依赖于张力调节剂的性质。中性氨基酸(脯氨酸或甘氨酸)的存在导致HMWS形成比率的非常轻微的增加。
表12：由SEC评估的制剂7-1至7-8中IgG1(100mg/ml)在30℃下的稳定性。
| 在30℃下孵育8周后，％HMWS的增加 | |
| 制剂7-1 | 6.28 |
| 制剂7-2 | 5.15 |
| 制剂7-3 | 4.41 |
| 制剂7-4 | 6.58 |
| 制剂7-5 | 5.48 |
| 制剂7-6 | 4.27 |
| 制剂7-7 | 6.67 |
| 制剂7-8 | 6.68 |
实施例的概述
实施例2-6的数据表明，含有Fc结构域的工程化蛋白质构建体的制剂在含有至多5mM的缓冲剂和低离子强度(例如小于20mM，不包括工程化蛋白质构建体的贡献)时是稳定的。较高的缓冲剂浓度和较高的离子强度会破坏稳定性。中性氨基酸的存在使进一步稳定。令人惊讶的是，这与所测试的4链抗体(IgG1型)表现出的行为相反。比较实施例7的数据表明，该抗体在更高的缓冲剂浓度和更高的离子强度下更稳定。中性氨基酸的存在进一步破坏了稳定性。
不受理论限制，本发明人相信与天然蛋白质或基于天然结构模板的重组蛋白质(例如，免疫球蛋白)相比，包含Fc结构域的新的工程化蛋白质构建体的表达导致蛋白质表面上的疏水性片的丰度更大，以及不稳定位点更多地暴露，例如易于水解裂解的区域。这反过来导致更大的聚集和结构降解倾向。不受理论限制，本发明组合了被认为是协同工作的制剂特征，以筛选非天然疏水性片以及最小化在非天然暴露的不稳定性位点的质子交换比率，从而显著改善包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体的稳定性。
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则单词“包含”以及变型例如“包括”和“含有”将被理解为暗示包含所述整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其他整数、步骤、整数组或步骤组。
本发明说明书通篇提及的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用整体并入本文。
本发明包括优选和更优选的组以及合适和更合适的组的所有组合以及上述组的实施方案。
Claims (34)
1.一种pH在4.0-8.5范围内的水溶液组合物，其包含：
-包含Fc结构域的工程化蛋白质构建体；
-任选地，一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个可电离基团的物质，具有范围3.0至9.5的pKa，并且其pKa在组合物的pH的2个pH单位内；
-任选地，一种或多种中性氨基酸；和
-不带电荷的张力调节剂；
其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为0-5mM；并且其中组合物的总离子强度小于20mM，不包括工程化蛋白质构建体的贡献。
2.根据权利要求1所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂的总浓度为0.1-5mM，例如0.1-4mM、0.1-3mM、0.1-2mM或0.1-1mM。
3.根据权利要求1所述的水溶液组合物，其中缓冲剂的总浓度为1-5mM，例如1-4mM或1-3mM。
4.根据权利要求1所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂在组合物中的总浓度为<4.5mM，例如<4mM、<3mM、<2mM、<1mM、<0.5mM、<0.4mM、<0.3mM、<0.2mM或<0.1mM。
5.根据权利要求1所述的水溶液组合物，其基本上不含有缓冲剂。
6.根据权利要求1、2、3和4中任一项所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂包含pKa在组合物pH的1个pH单位内的可电离基团。
7.根据权利要求1至4和6中任一项所述的水溶液组合物，其中所述一种或多种缓冲剂选自：柠檬酸盐、组氨酸、马来酸盐、亚硫酸盐、乙醛酸盐、阿斯巴甜、葡萄糖醛酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷、N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸、2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸、哌嗪、N，N’-双(2-乙磺酸)、磷酸盐、N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸、3-[N，N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸、三乙醇胺、哌嗪-N，N’-双(2-羟基丙磺酸)、三(羟甲基)氨基甲烷、N-三(羟甲基)甘氨酸和N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸及其盐，以及其组合。
8.根据权利要求7所述的水溶液组合物，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、组氨酸、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和三(羟甲基)氨基甲烷，例如选自柠檬酸盐和磷酸盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水溶液组合物，其包含多元醇作为不带电荷的张力调节剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的水溶液组合物，其包含不带电荷的张力调节剂，所述不带电荷的张力调节剂选自甘油、1，2-丙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、PEG300和PEG400，特别是选自甘油、甘露醇、1，2-丙二醇和蔗糖。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水溶液组合物，其中所述不带电荷的张力调节剂的浓度为50-1000mM，例如200-500mM，或约300mM。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的水溶液组合物，其包含一种或多种中性氨基酸，所述中性氨基酸选自甘氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺。
13.根据权利要求12所述的水溶液组合物，其包含一种或多种中性氨基酸，所述中性氨基酸选自甘氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸和丙氨酸。
14.根据权利要求13所述的水溶液组合物，其包含脯氨酸作为中性氨基酸。
15.根据权利要求13所述的水溶液组合物，其包含甘氨酸作为中性氨基酸。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的水溶液组合物，其中所述一种或多种中性氨基酸在制剂中的总浓度为20至200mM，例如，50-150mM。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的水溶液组合物，其中所述组合物的总离子强度小于10mM，不包括工程化蛋白质构建体的贡献。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的水溶液组合物，其中所述pH为4.0至7.5之间，例如5.0至7.5之间，例如5.5至7.5之间，例如6.0至7.5之间，例如7.0至7.5之间。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的水溶液组合物，其中所述工程化蛋白质构建体是Fc结构域与异源多肽的融合体。
20.根据权利要求19所述的水溶液组合物，其中所述异源多肽选自细胞因子、生长因子、凝血因子、酶、受体蛋白质、GLP-1激动剂及其功能片段和结构域。
21.根据权利要求20所述的水溶液组合物，其中所述工程化蛋白质构建体选自依那西普、阿巴西普、贝拉西普、阿柏西普、利洛西普、罗米洛司亭、eloctate、luspatercept、度拉鲁肽和alprolix。
22.根据权利要求20所述的水溶液组合物，其中所述异源多肽是蛋白酶抑制剂。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的水溶液组合物，其中所述工程化蛋白质构建体是具有两个不同可变结合区的4链抗体形式的双特异性抗体。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的水溶液组合物，其中所述工程化蛋白质构建体是具有两个不同可变结合区的2链抗体形式的双特异性抗体。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的水溶液组合物，其中所述蛋白质的浓度为1至400mg/ml，例如10-200mg/ml，例如20-100mg/ml。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的水溶液组合物，其包含非离子表面活性剂。
27.根据权利要求26所述的水溶液组合物，其中所述非离子表面活性剂选自烷基糖苷、聚山梨醇酯、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、以及聚乙二醇的烷基苯基醚。
28.根据权利要求27所述的水溶液组合物，其中所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的水溶液组合物，其中所述非离子表面活性剂的浓度为10-2000μg/ml的浓度，例如50-1000μg/ml、100-500μg/ml或约200μg/ml。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的水溶液组合物，其包含防腐剂，例如酚基或苄基防腐剂。
31.根据权利要求30所述的水溶液组合物，其中所述酚基或苄基防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的水溶液组合物，其中所述防腐剂的浓度为10-100mM，例如20-80mM或25-50mM。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的水溶液组合物，其为用于治疗的组合物。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的水溶液组合物，其是药物组合物。
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Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008084237A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Arecor Limited | Stabilization of aqueous compositions of proteins with displacement buffers |
| WO2009073569A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Abbott Laboratories | Protein formulations and methods of making same |
| WO2013059412A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with combinations of sugars and polyols |
| US20130209465A1 (en) * | 2010-07-30 | 2013-08-15 | Arecor Ltd. | Stabilized Aqueous Antibody Compositions |
| CN104661651A (zh) * | 2012-07-09 | 2015-05-27 | 科荣生生物科学公司 | 表现出不溶性微粒显著减少的依那西普制剂 |
| CN105339004A (zh) * | 2013-04-29 | 2016-02-17 | 赛诺菲 | 抗il-4/抗il-13双特异性抗体配制物 |
| WO2016036678A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Medimmune, Llc | Formulations of bispecific antibodies |
| WO2016208989A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alteogen, Inc. | A stable liquid formulation of fusion protein with igg fc domain |
| WO2018075818A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of making the same |
| WO2018094316A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Just Biotherapeutics, Inc. | Aflibercept formulations and uses thereof |
| CN109789088A (zh) * | 2016-09-29 | 2019-05-21 | 艾瑞克有限公司 | 新制剂 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG162788A1 (en) | 2005-06-14 | 2010-07-29 | Amgen Inc | Self-buffering protein formulations |
| CN103358715B (zh) * | 2012-03-30 | 2016-12-14 | 山东新北洋信息技术股份有限公司 | 出纸模块的识别方法、出纸模块、打印机以及打印系统 |
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Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008084237A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Arecor Limited | Stabilization of aqueous compositions of proteins with displacement buffers |
| US20150071879A1 (en) * | 2007-01-11 | 2015-03-12 | Arecor Ltd. | Stabilization of Aqueous Compositions of Proteins with Displacement Buffers |
| WO2009073569A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Abbott Laboratories | Protein formulations and methods of making same |
| US20130209465A1 (en) * | 2010-07-30 | 2013-08-15 | Arecor Ltd. | Stabilized Aqueous Antibody Compositions |
| WO2013059412A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Coherus Biosciences, Inc. | Etanercept formulations stabilized with combinations of sugars and polyols |
| CN104661651A (zh) * | 2012-07-09 | 2015-05-27 | 科荣生生物科学公司 | 表现出不溶性微粒显著减少的依那西普制剂 |
| CN105339004A (zh) * | 2013-04-29 | 2016-02-17 | 赛诺菲 | 抗il-4/抗il-13双特异性抗体配制物 |
| WO2016036678A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Medimmune, Llc | Formulations of bispecific antibodies |
| WO2016208989A1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Alteogen, Inc. | A stable liquid formulation of fusion protein with igg fc domain |
| CN109789088A (zh) * | 2016-09-29 | 2019-05-21 | 艾瑞克有限公司 | 新制剂 |
| WO2018075818A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of making the same |
| US20180110856A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Amgen Inc. | Pharmaceutical Formulations and Methods of Making the Same |
| WO2018094316A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Just Biotherapeutics, Inc. | Aflibercept formulations and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 罗晶 等: "医学免疫学与病原生物学", vol. 2, 上海科学技术出版社, pages: 327 - 328 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| US20220288165A1 (en) | 2022-09-15 |
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