CN114195674B

CN114195674B - 一种合成羟乙基肼的微反应系统及方法

Info

Publication number: CN114195674B
Application number: CN202010911047.9A
Authority: CN
Inventors: 陈光文; 焦凤军; 韩梅; 杨梅; 尧超群
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2020-09-02
Filing date: 2020-09-02
Publication date: 2022-12-27
Anticipated expiration: 2040-09-02
Also published as: CN114195674A

Abstract

本发明提供一种合成羟乙基肼的微反应系统及方法，该微反应系统在常压0～0.1MPa下操作，由环氧乙烷低压进料系统、水合肼进料系统、微反应器系统、换热系统及产物浓缩系统构成。其中环氧乙烷低压进料系统包括环氧乙烷液体储罐、氮气瓶、计量泵、带有活塞的中间容器以及置于中间容器后端的一个背压阀；所述微反应器系统由微混合器、微反应器、微换热器构成。合成方法包括使40～80％的水合肼溶液与环氧乙烷在微反应系统中完成混合和反应，反应温度30～80℃，反应时间10～60秒。本发明与现有技术相比，常压反应过程更安全且对装置系统要求低，产物经精制浓缩后纯度高于99.5％。

Description

一种合成羟乙基肼的微反应系统及方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种合成羟乙基肼的微反应系统及方法。

背景技术

β-羟乙基肼(β-HEH)是一种无色粘性液体，在生物制药以及精细化学品生产等方面有着广泛的应用，是合成广谱抗菌药呋喃唑酮的重要中间原料，具有促进农作物早熟的功效，也可用于环氧树脂固化剂和交联剂。

β-羟乙基肼由水合肼与环氧乙烷在一定温度下加成反应制备。由于环氧乙烷化学性质很活泼，其与水发生水合生成乙二醇，且β-羟乙基肼会进一步与环氧乙烷生成多乙醇肼，如1,2-二(β-羟乙基)肼、1,1-二(β-羟乙基)肼。因此，反应工艺要求水合肼大大过量，反应结束后需脱除大量的水和未反应的水合肼，再减压精馏得到高纯度的β-羟乙基肼。

中国专利CN 104876833公开了一种2-羟乙基肼的微反应系统及制备工艺，其微反应系统包括CPMM或Starlam系列微混合器和一段列管反应器，其反应压力在1.5～2.5MPa中高压下进行，并利用该压力实现液体环氧乙烷计量和反应，产品纯度达到90～95％。该专利技术存在反应压力高、环氧乙烷输送压力高、产品纯度不高的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中小规模β-羟乙基肼的合成系统及方法，包括环氧乙烷低压进料系统、常压微反应器系统和精馏浓缩系统，并辅以水合肼进料泵及加热-冷却系统，以实现常压(0～0.1MPa)下由水合肼和环氧乙烷制备β-羟乙基肼，并使β-羟乙基肼产品纯度达到99％以上。

本发明采用的技术手段如下：

一种合成羟乙基肼的微反应系统，包括环氧乙烷低压进料系统I、微反应器系统II、换热系统III、产物蒸发浓缩系统IV和水合肼进料系统V；环氧乙烷低压进料系统I和水合肼进料系统V分别与微反应器系统II、产物蒸发浓缩系统IV顺次连接；换热系统III用于控制微反应器系统II的温度；

环氧乙烷低压进料系统I包括环氧乙烷液体储罐、氮气瓶、水储罐、水计量泵、量筒、中间容器以及背压阀；中间容器内部设有活塞，将其内部分为上下两层空间；中间容器的底部和顶部分别设置有三向球阀a和三向球阀b，中间容器通过底部三向球阀a分别与水计量泵和量筒连通，通过顶部三向球阀b分别与微混合器和环氧乙烷液体储罐连通；三向球阀b与微混合器之间设置有背压阀；水计量泵与三向球阀a中间设置有单向阀；环氧乙烷液体储罐与三向球阀b之间设置有三向球阀c，氮气瓶通过三向球阀c与环氧乙烷液体储罐连通。

进一步地，环氧乙烷低压进料系统I有两个中间容器，二者并联连接，在其中一个中间容器完成环氧乙烷送料后，通过另一个中间容器继续送料，二者可交替操作以实现环氧乙烷的连续进料和连续反应过程。

进一步地，微反应器系统II包括微混合器、微反应器和微换热器，三者顺次连通；

换热系统III包括加热循环一体机和冷却循环一体机；加热循环一体机用于控制微混合器和微反应器的温度；冷却循环一体机用于控制微换热器的温度。

进一步地，产物蒸发浓缩系统IV包括一级浓缩蒸发器和二级精馏浓缩蒸发器；产物蒸发浓缩系统IV还配置有极限真空小于或等于20mmHg的真空泵，考虑系统密闭性，可进一步选择使用极限真空小于或等于10mmHg的真空泵；

水合肼进料系统V包括水合肼溶液储罐和水合肼溶液计量泵，二者串联连接，水合肼溶液计量泵与微混合器连通。

本发明还提供了一种合成羟乙基肼的方法，包括以下步骤：

①配制质量浓度为40～80％的水合肼溶液，置于水合肼溶液储罐中；向装有环氧乙烷液体的环氧乙烷液体储罐(1)中充装氮气加压至0.2～0.3MPa；

②通过水计量泵向中间容器内输水排空其活塞上层空间，将中间容器底部的三向球阀a指向单向阀一侧，通过单向阀实现底部关闭状态；打开三向球阀c和三向球阀b，缓慢转换三向球阀a至量筒一侧，向中间容器内充装一定量液态环氧乙烷，充装量用量筒承接的水体积计数；充装完毕后关闭三向球阀c和三向球阀b，调节背压阀，使在给定的液态环氧乙烷流量下，中间容器与背压阀间的压力达到 0.15～0.3MPa；打开单向阀，通过水计量泵按设定的水体积流量推动中间容器内的活塞，使液态环氧乙烷以等体积流量通过三向球阀b进入微反应器系统II，从而实现计量输出环氧乙烷；

③调控水合肼溶液和液态环氧乙烷的摩尔比控制进料，物料进入微反应器系统II进行混合、反应、冷却；

④对步骤③经冷却后所得产物进行一级浓缩和二级精馏浓缩，得到羟乙基肼纯品。

进一步地，步骤③中水合肼溶液和液态环氧乙烷按摩尔比为6～15:1。

进一步地，步骤③中水合肼溶液和液态环氧乙烷在微反应器系统II内的反应压力(以表压计)为0～0.2MPa。

进一步地，混合和反应分别在微混合器和微反应器内进行；混合、反应在30～80℃同一温度下操作；冷却在微换热器内进行，在0～10℃温度下操作；水合肼溶液和液态环氧乙烷在微混合器和微反应器内的混合、反应时间为10～60秒。

进一步地，一级浓缩在30～100℃和10～20mmHg真空压力下操作；二级精馏浓缩在100～120℃和10～20mmHg真空压力下先预蒸发脱除微量水合肼与乙二醇后，在130～140℃下进行主产物与多羟乙基肼及高沸物的分离，取馏程为110～125℃之间的馏分。

较现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明与现有技术相比，可在常压(0～0.1MPa)下由水合肼与环氧乙烷直接反应制备高纯度β-羟乙基肼。常压条件对装置要求低，能耗低，过程更安全，制备产物经精制浓缩后纯度达到99.5％。

附图说明

图1为β-羟乙基肼合成的微反应系统装置图；

其中，I-环氧乙烷低压进料系统，II-微反应器系统，III-换热系统，IV-产物蒸发浓缩系统，V-水合肼进料系统；1-环氧乙烷液体储罐，2-氮气瓶，3-中间容器， 4-背压阀，5-水储罐，6-水计量泵，7-单向阀，8-量筒，9-三向球阀c、10-三向球阀b、11-三向球阀a，12-水合肼溶液储罐，13-水合肼溶液计量泵，14-微混合器， 15-微反应器，16-微换热器，17-加热循环一体机，18-冷却循环一体机，19-一级浓缩蒸发器，20-二级精馏浓缩蒸发器。

具体实施方式

以下结合具体实施对本发明作进一步说明，但不能视为对本发明保护范围的限制。特别是环氧乙烷低压进料系统中各设备的规模、尺寸，以及具体实施中的微反应器系统大小和结构，更进一步地包括产物浓缩工艺，也不限于具体实施中所述的旋蒸仪和塔式精馏器。本发明亦涵盖按所陈述的方法实现微反应器系统常压制备羟乙基肼的等效替换技术。

实验时，预先将环氧乙烷液体储罐1倒置，通过三向球阀c 9向环氧乙烷液体储罐1中充入氮气，使罐内压力达到0.2～0.3MPa；转换三向球阀c 9和三向球阀b 10，使环氧乙烷接入活塞式中间容器3，同时三向球阀a 11处于指向水计量泵6的出口侧，即依靠出口侧的单向阀7实现关闭状态，然后慢慢打开三向球阀a 11向活塞式中间容器3内充装液态环氧乙烷，充装量用量筒8承接的水体积计数，充装完毕后再关闭三向球阀c 9和三向球阀b 10，顺序打开背压阀4和三向球阀b 10，用水计量泵6按设定的水体积流量推动活塞式中间容器3内的活塞，使液态环氧乙烷以等体积流量通过三向球阀b 10进入微反应器系统II，从而实现小试规模环氧乙烷的精确计量。

本发明微反应器系统II由微混合器14、微反应器15和微换热器16构成，一个具体的实施是上述三个模块分别设1个微混合器、4个串联的微反应器(实现反应体积及通道长度两个维度的并行放大)和1个微换热器，并且各自内部的混合、反应、换热通道全部为并行微通道结构，这些并行微通道特征当量直径为 0.1～2mm。其中，微混合器和串联的微反应器共用一个加热循环系统，在30℃～80℃范围内实现水合肼溶液与液态环氧乙烷的混合和反应，微换热器则使用另一个冷却循环系统对反应产物降温，冷却温度为0～10℃。该微反应器系统在常压下操作，或以表压计的反应压力不超过0.2MPa。

本发明产物浓缩设备分为一级浓缩和二级精馏浓缩，一级浓缩一个具体实施是采用旋转蒸发仪，配置极限真空为2mbar的隔膜真空泵，物料温度为30℃～100℃，获得主产物浓度为90～95％的粗产品；二级精馏浓缩使用油浴加热粗产品，同样配置极限真空为2mbar的隔膜真空泵，蒸馏柱内设填料或挡板，柱顶设置温度计，于柱顶侧面设置直形冷凝管，并用10℃水冷凝柱顶馏分。精馏分离物料温度分为两段：100℃～120℃(油浴温度或物料温度)蒸发粗产品中的微量水合肼和乙二醇副产物，120℃～140℃下进行主产物与多羟乙基肼及高沸物的分离，取馏程为110～125℃之间的馏分，得到浓度高于99％的羟乙基肼纯品。

实施例1

向倒置的液态环氧乙烷液体储罐1内充装氮气，使储罐内压力达到0.24MPa，用计量泵6向中间容器3内输水排空其活塞上层空间，将其最大可充装量(200ml) 释放出来，将中间容器3底部三向球阀a 11指向单向阀7一侧，实现底部关闭状态，打开三向球阀c 9和三向球阀b 10，缓慢转换三向球阀a 11至量筒8一侧，向中间容器3内充装150ml液态环氧乙烷。充装完毕后关闭液态环氧乙烷储罐出口阀门，调节中间容器3顶部三向球阀b 10后端的背压阀4，使在给定的环氧乙烷液体流量下，中间容器2与背压阀4间的压力达到0.15MPa(避免环氧乙烷压出时气化)，由水量泵6输出的水介质推动中间容器3活塞压出液态环氧乙烷，液态环氧乙烷的体积流量即为水计量泵6输送水的体积流量。

微反应器系统II中微混合器14和微反应器15内部结构全部为并行8通道，微混合器14当量直径为0.7mm，长度120mm，4片组装；微反应器15当量直径 1.0mm，长度120mm，4片组装为一个微反应器，数量2个。微混合器14加上微反应器15总体积为10毫升。

配制质量浓度为40％(以水合肼计)的水合肼溶液，由水合肼溶液计量泵13 输出。控制水合肼与环氧乙烷的摩尔比为6:1、8:1、10:1、12:1、14:1，进料总体积流量1.23～1.28L/h，微混合器14和微反应器15循环水浴温度设定为50℃，即反应温度为50℃，微换热器16循环水浴温度设定为10℃；微反应器系统II后无背压，反应压力即流动阻力为0.05MPa(表压)，两股反应物料在微混合器14和微反应器15内的总停留时间为30秒，经混合、反应，所得反应产物换热后进入储料瓶，监测储料瓶内物料温升，温升值为0～3℃为有效实验，高于5℃时表示仍在继续反应，反应转化不完全。在30～100℃的温度和真空度10mmHg负压下，进行一级浓缩操作，蒸馏脱除产物中的水和过量水合肼，得到无色油状产物。

GC分析主产物β-羟乙基肼浓度分别为：88.0％、90.6％、92.3％、93.1％、93.6％，副产物1,2-二(β-羟乙基)肼、1,1-二(β-羟乙基)肼浓度分别为9.6％、 7.3％、5.6％、4.8％、4.3％，和1.6％、1.1％、0.9％、0.7％、0.6％。

合并上述5个条件下的产物，进行二级精馏浓缩。浓缩后GC检测主产物β- 羟乙基肼浓度为99.66％、副产物乙二醇浓度为0.23％。

实施例2

液态环氧乙烷准备过程同实施例1。

配制质量浓度为60％(以水合肼计)的水合肼溶液，由水合肼溶液计量泵13 输出。控制水合肼与环氧乙烷的摩尔比为8:1、10:1、12:1、14:1，进料总体积流量 1.24～1.32L/h，微混合器和微反应器循环水浴温度设定为50℃，即反应温度为 50℃，微换热器循环水浴温度设定为10℃；微反应器系统后无背压，反应压力即流动阻力为0.05MPa(表压)，两股反应物料在微混合器和微反应器内的总停留时间为30秒，经混合、反应，所得反应产物换热后进入储料瓶，监测储料瓶内物料温升，温升值为0～3℃为有效实验，上述4个条件全部为有效数据，EO转化完全。在30～100℃的温度和真空度10mmHg负压下，进行一级浓缩操作，蒸馏脱除产物中的水和过量水合肼，得到无色油状产物。

GC分析主产物β-羟乙基肼浓度分别为：89.0％、91.0％、92.5％、93.7％，副产物1,2-二(β-羟乙基)肼、1,1-二(β-羟乙基)肼浓度分别为9.0％、7.4％、6.1％、 5.0％，和1.5％、1.3％、1.0％、0.8％。

合并上述4个条件下的产物，进行二级精馏浓缩。浓缩后GC检测主产物β- 羟乙基肼浓度为99.49％、副产物乙二醇浓度为0.30％。

实施例3

液态环氧乙烷准备过程同实施例1。

以80％的水合肼为反应原料，控制水合肼与环氧乙烷的摩尔比为8:1、10:1、 12:1、14:1，进料总体积流量1.26～1.30L/h，其它条件同实施例2。经检测，除了 8:1条件因水合肼浓度大，环氧乙烷量较多，反应不完全，其余3个条件数据有效。产物经一级浓缩后，GC分析主产物β-羟乙基肼浓度分别为：89.0％、 91.4％、93.2％，副产物1,2-二(β-羟乙基)肼、1,1-二(β-羟乙基)肼浓度分别为 8.3％、6.4％、4.5％，和1.4％、1.1％、0.7％。

合并上述3个条件下产物进行精馏浓缩，浓缩后GC检测主产物β-羟乙基肼浓度为99.0％、副产物乙二醇浓度为0.33％，1,2-二(β-羟乙基)肼浓度为0.44％。

实施例4

液态环氧乙烷准备过程同实施例1。

以60％的水合肼为反应原料，控制水合肼与环氧乙烷的摩尔比为12:1，进料总体积流量1.26L/h，反应温度分别为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃；反应压力和总停留时间同实施例1或2或3。经混合、反应，所得反应产物换热后进入储料瓶，监测储料瓶内物料温升，经检测，反应温度为30℃条件下物料温升值为 2℃，余下4个条件温升为0，全部为有效数据，EO转化完全。产物经一级浓缩后，GC分析主产物β-羟乙基肼浓度分别为：91.4％、92.2％、92.5％、93.0％、 94.0％，副产物1,2-二(β-羟乙基)肼、1,1-二(β-羟乙基)肼浓度分别为7.0％、 6.1％、6.0％、5.6％、4.7％，和1.1％、0.9％、1.0％、0.9％、0.8％。

合并上述5个条件下产物进行精馏浓缩，浓缩后GC检测主产物β-羟乙基肼浓度为99.47％、副产物乙二醇浓度为0.46％，1,2-二(β-羟乙基)肼浓度为0。

实施例5

液态环氧乙烷准备过程同实施例1。

以60％的水合肼为反应原料，控制水合肼与环氧乙烷的摩尔比为10:1，进料总体积流量3.2、2.5、1.9、1.2、0.7L/h，反应压力(表压)分别为0.2、0.15、0.1、 0.05、0.02MPa，反应温度为50℃；总停留时间分别为12s、15s、20s、31s、56s。经混合、反应，所得反应产物换热后进入储料瓶，监测储料瓶内物料温升，经检测，反应时间为12s条件下物料温升值为3℃，余下4个条件温升0～2℃，全部为有效数据，EO转化完全。产物经一级浓缩后，GC分析主产物β-羟乙基肼浓度分别为：91.5％、90.7％、91.1％、91.3％、90.4％，副产物1,2-二(β-羟乙基)肼、 1,1-二(β-羟乙基)肼浓度分别为7.1％、7.7％、7.4％、7.2％、7.9％，和1.0％、1.1％、1.1％、1.1％、1.3％。

合并上述5个条件下产物进行精馏浓缩，浓缩后GC检测主产物β-羟乙基肼浓度为99.64％、副产物乙二醇浓度为0.25％，1,2-二(β-羟乙基)肼浓度为0。

实施例6

液态环氧乙烷准备过程同实施例1。

微反应器系统中微混合器和微反应器内部结构全部为并行16通道、微混合器当量直径为0.7mm，长度150mm，4片组装；微反应器当量直径1.5mm，长度 150mm，4片组装为一个微反应器，数量2个。微混合器加上微反应器总有效体积为55毫升。

分别以40％、60％的水合肼为反应原料，控制水合肼与环氧乙烷的摩尔比为 10:1，进料总体积流量12.5L/h，反应温度为60℃；反应压力0.15MPa,总停留时间 15.7秒。经混合、反应，所得反应产物换热后进入储料瓶，监测储料瓶内物料温升，经检测，两个条件下物料温升值为0和1℃，数据有效，EO转化完全。产物经一级浓缩后，GC分析主产物β-羟乙基肼浓度分别为：91.7％、90.0％，副产物 1,2-二(β-羟乙基)肼、1,1-二(β-羟乙基)肼浓度分别为6.6％、7.9％，和1.2％、 1.3％。

合并2个条件下产物进行精馏浓缩，浓缩后GC检测主产物β-羟乙基肼浓度为99.64％、副产物乙二醇浓度为0.33％，1,2-二(β-羟乙基)肼浓度为0。

Claims

1.一种合成羟乙基肼的微反应系统，其特征在于，所述系统包括环氧乙烷低压进料系统I、微反应器系统II、换热系统III、产物蒸发浓缩系统IV和水合肼进料系统V；所述环氧乙烷低压进料系统I和水合肼进料系统V分别与微反应器系统II、产物蒸发浓缩系统IV顺次连接；所述换热系统III用于控制微反应器系统II的温度；

所述环氧乙烷低压进料系统I包括环氧乙烷液体储罐(1)、氮气瓶(2)、水储罐(5)、水计量泵(6)、量筒(8)、中间容器(3)以及背压阀(4)；所述中间容器(3)内部设有活塞，将其内部分为上下两层空间；所述中间容器(3)的底部和顶部分别设置有三向球阀a(11)和三向球阀b(10)，中间容器(3)通过底部三向球阀a(11)分别与水计量泵(6)和量筒(8)连通，通过顶部三向球阀b(10)分别与微混合器(14)和环氧乙烷液体储罐(1)连通；所述三向球阀b(10)与微混合器(14)之间设置有背压阀(4)；所述水计量泵(6)与三向球阀a(11)之间设置有单向阀(7)；所述环氧乙烷液体储罐(1)与三向球阀b(10)之间设置有三向球阀c(9)，所述氮气瓶(2)通过三向球阀c(9)与环氧乙烷液体储罐(1)连通。

2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述环氧乙烷低压进料系统I有两个中间容器(3)，二者并联连接，交替操作，实现环氧乙烷的连续进料和连续反应过程。

3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述微反应器系统II包括微混合器(14)、微反应器(15)和微换热器(16)，三者顺次连通；

所述换热系统III包括加热循环一体机(17)和冷却循环一体机(18)；所述加热循环一体机(17)用于控制微混合器(14)和微反应器(15)的温度；所述冷却循环一体机(18)用于控制微换热器(16)的温度。

4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述产物蒸发浓缩系统IV包括一级浓缩蒸发器(19)和二级精馏浓缩蒸发器(20)；所述产物蒸发浓缩系统IV配置有极限真空小于或等于20mmHg的真空泵；

所述水合肼进料系统V包括水合肼溶液储罐(12)和水合肼溶液计量泵(13)，二者串联连接，所述水合肼溶液计量泵(13)与微混合器(14)连通。

5.一种根据权利要求1-4任一所述系统合成羟乙基肼的方法，其特征在于，包括以下步骤：

①配制质量浓度为40～80％的水合肼溶液，置于水合肼溶液储罐(12)中；向装有环氧乙烷液体的环氧乙烷液体储罐(1)中充装氮气加压至0.2～0.3MPa；

②通过水计量泵(6)向中间容器(3)内输水排空其活塞上层空间，将中间容器(3)底部的三向球阀a(11)指向单向阀(7)一侧，通过单向阀(7)实现底部关闭状态；打开三向球阀c

(9)和三向球阀b(10)，缓慢转换三向球阀a(11)至量筒(8)一侧，向中间容器(3)内充装一定量液态环氧乙烷，充装量用量筒(8)承接的水体积计数；充装完毕后关闭三向球阀c(9)和三向球阀b(10)，调节背压阀(4)，使在给定的液态环氧乙烷流量下，中间容器(3)与背压阀(4)间的压力达到0.15～0.3MPa；打开单向阀(7)，通过水计量泵(6)按设定的水体积流量推动中间容器(3)内的活塞，使液态环氧乙烷以等体积流量通过三向球阀b(10)进入微反应器系统II，从而实现计量输出液态环氧乙烷；

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤③中水合肼溶液和液态环氧乙烷按摩尔比为6～15:1。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤③中水合肼溶液和液态环氧乙烷在微反应器系统II内的反应压力以表压计为0～0.2MPa。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述混合和反应分别在微混合器(14)和微反应器(15)内进行；混合、反应在30～80℃同一温度下操作；冷却在微换热器(16)内进行，在0～10℃温度下操作；水合肼溶液和液态环氧乙烷在微混合器(14)和微反应器(15)内的混合、反应时间为10～60秒。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述一级浓缩在30～100℃和10～20mmHg真空压力下操作；二级精馏浓缩在100～120℃和10～20mmHg真空压力下先预蒸发脱除微量水合肼与乙二醇后，在130～140℃下进行主产物与多羟乙基肼及高沸物的分离，取馏程为110～125℃之间的馏分。