CN114195669B - 一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法，属于抗生素生产技术领域。本发明在金霉素发酵液中添加溶菌酶作为酶制剂，利用溶菌酶裂解细胞壁的原理进行破壁处理，具有微量高效、绿色安全的优点，无需使用草酸、黄血盐钾、二甲胺、聚丙烯酰胺絮凝剂等有毒有害物质，能够克服原有盐酸金霉素滤饼存在毒害物质的致命弊端，使得盐酸金霉素的滤饼菌渣转变成安全、高价值的预混剂，解决了现有盐酸金霉素生产中菌渣因含有毒害物质而难以被利用的难题，也为其他抗生素滤饼处理提供了新思路。

Description

一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法
技术领域
本发明涉及抗生素生产技术领域，尤其涉及一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法。
背景技术
金霉素(chlortetracycline，CTC)属于四环素类抗生素，由金色链霉菌(Streptomyces aureofacieus)发酵产生，是一种应用广泛的广谱抗生素，对革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体及某些原虫等有抗菌作用。目前，市场上主流的发酵提取产品为盐酸金霉素原料药和金霉素预混剂，前者是金霉素发酵液经酸化、絮凝、过滤、成复盐和结晶等一系列复杂提取步骤，最终生成盐酸金霉素原料药；后者是金霉素发酵液经过钙化、过滤、破碎和烘干获得的金霉素预混剂产品。然而，在提取盐酸金霉素原料药过程中，使用的草酸、聚丙烯酰胺和黄血盐等有毒有害物质会残留在滤饼中，加工成肥料或饲料存在安全风险，使得滤饼只能进行焚烧处理，但焚烧处理费用高昂。因此，如何绿色环保地解决盐酸金霉素生产过程中的菌渣处理任务，已成为众多盐酸金霉素生产厂家迫在眉睫的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法，能够解决现有盐酸金霉素滤饼因含有毒害物质，而不能绿色环保地合理利用的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法，包括以下步骤：
将金霉素发酵液和酶制剂混合，进行酶解，得到酶解液；所述酶制剂的成分为溶菌酶；
将所述酶解液和酸类物质混合，调节pH值为2.0～3.0，进行酸化，第一过滤后，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；
将所述酸化滤液与氯化镁和碳酸钙混合，将所得钙镁复盐混合液第二过滤后，将所得钙镁复盐滤饼进行第一后处理，得到盐酸金霉素；
将所述酸化湿滤饼、碱性物质和水混合，调节pH值为7.0～9.0，进行碱处理，第三过滤后，将所得预混剂湿滤饼第二后处理，得到金霉素预混剂。
优选的，所述酶制剂中溶菌酶的含量为99wt％，所述酶制剂的级别为分析纯。
优选的，所述酶制剂的质量与所述金霉素发酵液的体积之比为(0.005～0.05)g:100mL。
优选的，所述酸类物质包括盐酸、磷酸、硫酸、乳酸和柠檬酸中的一种或几种。
优选的，所述酸化湿滤饼的金霉素含量为8～15wt％，含水量为40～60wt％。
优选的，所述碱性物质包括氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸钙或氨水。
优选的，所述酸化湿滤饼与水的用量比为1g:(3～6)mL。
优选的，所述金霉素发酵液的化学效价≥20000U/mL；所述酸化滤液的化学效价为10000～14000u/mL。
优选的，所述第一后处理包括：将所得钙镁复盐滤饼依次进行粗晶结晶、溶解过滤、二次结晶、离心和烘干，得到盐酸金霉素。
优选的，所述第二后处理包括：将所得预混剂湿滤饼依次进行破碎、造粒和烘干，得到金霉素预混剂。
本发明提供了一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法，包括以下步骤：将金霉素发酵液和酶制剂混合，进行酶解，得到酶解液；所述酶制剂的成分为溶菌酶；将所述酶解液和酸类物质混合，调节pH值为2.0～3.0，进行酸化，第一过滤后，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；将所述酸化滤液与氯化镁和碳酸钙混合，将所得钙镁复盐混合液第二过滤后，将所得钙镁复盐滤饼进行第一后处理，得到盐酸金霉素；将所述酸化湿滤饼、碱性物质和水混合，调节pH值为7.0～9.0，进行碱处理，第三过滤后，将所得预混剂湿滤饼第二后处理，得到金霉素预混剂。本发明在金霉素发酵液中添加主要成分为溶菌酶的酶制剂，利用溶菌酶裂解细胞壁的原理进行破壁处理，发酵生产使用的菌种为金色链霉菌(Streptomycesaureofacieus)，其细胞壁主要成分是肽聚糖，肽聚糖是由N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸两种氨基糖经β-1.4糖苷键连接间隔排列形成的多糖支架，在N-乙酰胞壁酸分子上连接四肽侧链，肽链之间再由肽桥或肽链联系起来，组成一个机械性很强的立体网状结构，在对金霉素发酵液处理时，通常要使用大量的强酸，如盐酸、硫酸等，溶菌酶主要通过破坏细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖之间的β-1,4糖苷键，使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，导致细胞壁破裂内容物逸出而使菌体溶解，然后通过酸类物质调节pH调节至2.0～3.0，进一步酸化破壁，由于未完全破壁，菌丝体仍存在交联结构，发酵液仍能以絮状存在，因此，本发明的方法能在不添加凝聚剂、絮凝剂的条件下仍然具有较好的板框过滤性能，具有微量高效、绿色安全的优点，无需使用草酸、黄血盐钾、二甲胺、聚丙烯酰胺絮凝剂等有毒有害物质，能够克服原有盐酸金霉素滤饼存在毒害物质的致命弊端。同时，本发明的方法将制备盐酸金霉素产生的酸化湿滤饼制成金霉素预混剂，使得盐酸金霉素的滤饼菌渣转变成安全、高价值的预混剂，解决了现有盐酸金霉素生产中菌渣因含有毒害物质而难以被利用的难题，也为其他抗生素滤饼处理提供了新思路。
本发明的方法简单，能够降低盐酸金霉素滤饼处理成本，增加收益；节约滤饼处理能源，且对环境友好。
附图说明
图1为本发明金霉素预混剂的制备方法流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法，包括以下步骤：
将金霉素发酵液和酶制剂混合，进行酶解，得到酶解液；所述酶制剂的成分为溶菌酶；
将所述酶解液和酸类物质混合，调节pH值为2.0～3.0，进行酸化，第一过滤后，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；
将所述酸化滤液与氯化镁和碳酸钙混合，将所得钙镁复盐混合液第二过滤后，将所得钙镁复盐滤饼进行第一后处理，得到盐酸金霉素；
将所述酸化湿滤饼、碱性物质和水混合，调节pH值为7.0～9.0，进行碱处理，第三过滤后，将所得预混剂湿滤饼第二后处理，得到金霉素预混剂。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料或试剂均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将金霉素发酵液和酶制剂混合，进行酶解，得到酶解液；所述酶制剂的成分为溶菌酶。在本发明中，所述金霉素发酵液的化学效价优选≥20000U/mL，更优选为21546～22701U/mL；本发明对所述金霉素发酵液的来源没有特殊的限定，按照本领域熟知的方式从盐酸金霉素生产线获取即可。
在本发明中，所述酶制剂的成分为溶菌酶，所述酶制剂中溶菌酶的含量优选为99wt％，所述酶制剂的级别为分析纯；所述酶制剂优选来源于蛋清；在本发明中，所述酶制剂为本领域熟知的市售商品。
在本发明中，所述酶制剂的质量与所述金霉素发酵液体积的之比优选为(0.005～0.05)g:100mL，更优选为(0.015～0.025)g:100mL。在本发明中，将所述金霉素发酵液和酶制剂混合前，优选将金霉素发酵液冷却降温至20～25℃，更优选为22～24℃，所述冷却降温优选采用冰水进行热交换降温，本发明对所述热交换降温的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述金霉素发酵液和酶制剂混合优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为60～120rpm，更优选为80～100rpm。
在本发明中，所述酶解的温度优选为20～25℃，更优选为22～24℃，所述酶解的时间优选为60～100min，更优选为80～90min；在所述酶解过程中，溶菌酶通过破坏金霉素发酵液中金色链霉菌细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖之间的β-1,4糖苷键，使细胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，导致细胞壁破裂内容物逸出，而使金色链霉菌溶解。
得到酶解液后，本发明将所述酶解液和酸类物质混合，调节pH值为2.0～3.0，进行酸化，第一过滤后，得到酸化湿滤饼和酸化滤液。在本发明中，将所述酶解液和酸类物质混合前，优选向酶解液中加入与所述金霉素发酵液等体积的纯化水，搅拌5～10min，进行稀释，从而降低酶解液粘度，便于后续过滤。在本发明中，所述搅拌的转速优选为150～200rpm，更优选为180rpm。
在本发明中，所述酸类物质优选包括盐酸、磷酸、硫酸、乳酸和柠檬酸中的一种或几种；当所述酸类物质为上述中的几种时，本发明对不同种类酸类物质的配比没有特殊的限定，任意配比均可。本发明对所述酸的浓度没有特殊的限定，本领域熟知的市售商品即可。本发明控制所述酸类物质的用量达到pH值为2.0～3.0即可，更优选为2.3～2.5。
在本发明中，所述酶解液和酸类物质混合的过程优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为150～200rpm，更优选为180rpm；所述酸化的时间优选为10～30min，更优选为15～25min。在所述酸化过程中，酸类物质调节pH调节至2.0～3.0，使得金色链霉菌细胞壁进一步裂解破壁，使金霉素释放出来，由于未完全破壁，菌丝体仍存在交联结构，发酵液仍能以絮状存在。
在本发明中，所述第一过滤的方式优选为板框过滤，所述板框过滤所用板框优选为实验室型板框，所述第一过滤的时间优选为1～2h。
在本发明中，所述酸化湿滤饼的金霉素含量优选为8～15wt％，含水量优选为40～60wt％。
在本发明中，所述酸化湿滤饼和酸化滤液优选存放于温度为15～20℃环境，存放时间优选≤4h，避免差向金霉素产生或其他杂质超标，影响产品质量。
得到酸化滤液后，本发明将所述酸化滤液与氯化镁和碳酸钙混合，将所得钙镁复盐混合液第二过滤后，将所得钙镁复盐滤饼进行第一后处理，得到盐酸金霉素。在本发明中，所述酸化滤液的化学效价优选为10000～14000u/mL，更优选为12000～13000u/mL，进一步优选为12500u/mL。在本发明中，所述第一后处理优选包括：将所得钙镁复盐滤饼依次进行粗晶结晶、溶解过滤、二次结晶、离心和烘干，得到盐酸金霉素。在本发明中，所述氯化镁的重量优选为所述酸化滤液重量的0.20～0.25％，所述碳酸钙的重量优选为所述酸化滤液重量的0.045～0.050％。本发明对利用所述酸化滤液制备盐酸金霉素的具体过程(包括第二过滤和第一后处理的过程)没有特殊的限定，按照本领域熟知的盐酸金霉素制备工艺进行即可。
得到酸化湿滤饼后，本发明将所述酸化湿滤饼、碱性物质和水混合，调节pH值为7.0～9.0，进行碱处理，第三过滤后，将所得预混剂湿滤饼第二后处理，得到金霉素预混剂。在本发明中，所述碱性物质优选包括氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸钙或氨水；本发明控制所述碱性物质的用量达到pH值为7.0～9.0即可。
在本发明中，所述酸化湿滤饼与水的用量比优选为1g:(3～6)mL，更优选为1g:(4～5)mL。
在本发明中，所述酸化湿滤饼、碱性物质和水混合的过程优选为将酸化湿滤饼与水混合搅拌，加入碱性物质，维持pH值为7.0～9.0，更优选为7.5～7.8；所述搅拌的转速优选为150～250rpm，更优选为200rpm。本发明对所述搅拌的时间没有特殊的限定，达到上述pH值即可。在本发明中，所述碱处理的时间优选为1～2h，更优选为80～90min。
本发明通过碱处理使得酸化滤饼完全溶解，便于后续将溶解液打料进板框压榨。
在本发明中，所述第三过滤的方式优选为板框过滤，本发明对所述第三过滤的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的金霉素预混剂制备工艺进行即可。
在本发明中，所述第二后处理优选包括：将所得预混剂湿滤饼依次进行破碎、造粒和烘干，得到金霉素预混剂。本发明对所述破碎、造粒和烘干的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的金霉素预混剂的制备工艺进行即可。
图1为本发明金霉素预混剂的制备方法流程图，如图1所示，本发明将金霉素发酵液进行酶解，将所得酶解液稀释，将所得稀释液酸化后，过滤，得到滤饼和滤液，将滤饼用于制备预混剂，将滤液用于制备盐酸金霉素。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，所用酶制剂中溶菌酶的含量为99wt％，级别为分析纯，酶制剂的来源为蛋清。
实施例1
将20L金霉素发酵液，化学效价22701u/mL，采用冰水进行热交换冷却降温至20℃，将酶制剂按0.025g:100mL添加量加入到上述金霉素发酵液中，在100rpm搅拌60min，进行酶解，得到酶解液；
向所述酶解液中加入20L纯化水，在180rpm搅拌10min，向所得稀释后酶解液中加入盐酸，调节pH值至2.5，继续搅拌15min，进行酸化，将所得物料进行板框过滤2h，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；所述酸化湿滤饼的金霉素含量为9wt％，含水量为55wt％；所述酸化滤液的化学效价为12500u/mL；
向所述酸化滤液中加入氯化镁和碳酸钙，氯化镁的重量为所述酸化滤液重量的0.22％，碳酸钙的质量为所述酸化滤液质量的0.045％，将所得钙镁复盐混合液进行板框过滤，得到钙镁复盐滤饼，将所述复盐滤饼依次进行粗晶结晶、溶解过滤、二次结晶、离心和烘干，得到盐酸金霉素180g；
将所述酸化湿滤饼与饮用水在200rpm混合搅拌，酸化湿滤饼与饮用水的用量比为1g:5mL，加入碳酸钙，维持最终pH值为7.8，进行碱处理80min，将所得物料进行板框过滤，将所得预混剂湿滤饼依次进行破碎、造粒和烘干，得到金霉素预混剂1.72kg。
根据CVP2015记载的方法，检测实施例1制备的盐酸金霉素和金霉素预混剂中物质含量，结果表明：
所获得的1.72kg金霉素预混剂中，金霉素含量为17.48wt％、差向金霉素含量为3.18wt％、四环素含量为5.55wt％；(金霉素预混剂的市售标准：金霉素含量≥8wt％，差向金霉素含量≤6wt％，四环素含量≤8wt％)；
同批酸化滤液所获得的180g盐酸金霉素中，金霉素含量为92.2wt％、差向金霉素含量为2.95wt％、四环素含量为5.30wt％，(盐酸金霉素的市售标准：金霉素含量≥91wt％，差向金霉素含量≤4wt％，四环素含量≤6wt％)。
本发明所制备的金霉素预混剂和盐酸金霉素均符合市售产品指标。
实施例2
将18L金霉素发酵液，化学效价21546u/mL，采用冰水进行热交换冷却降温至22℃，将酶制剂按0.015g:100mL的添加量加入到上述金霉素发酵液中，在120rpm搅拌60min，进行酶解，得到酶解液；
向所述酶解液中加入18L纯化水，在200rpm搅拌10min，向所得稀释后酶解液中加入盐酸，调节pH值至2.4，搅拌20min，进行酸化，将所得物料进行板框过滤2h，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；所述酸化湿滤饼的金霉素含量为9.5wt％，含水量为53wt％；所述酸化滤液的化学效价为12000u/mL；
向所述酸化滤液中加入氯化镁和碳酸钙，氯化镁的重量为所述酸化滤液重量的0.20％，碳酸钙的重量为所述酸化滤液重量的0.043％，将所得钙镁复盐混合液进行板框过滤，得到钙镁复盐滤饼，将所述复盐滤饼依次进行粗晶结晶、溶解过滤、二次结晶、离心和烘干，得到盐酸金霉素；
将所述酸化湿滤饼与饮用水在200rpm混合搅拌，酸化湿滤饼与饮用水的用量比为1g:4mL，加入碳酸钙，维持最终pH值为7.5，进行碱处理90min，将所得物料进行板框过滤，将所得预混剂湿滤饼依次进行破碎、造粒和烘干，得到金霉素预混剂。
根据CVP2015记载的方法，检测实施例2制备的盐酸金霉素和金霉素预混剂中物质含量，结果表明：
获得的1.93kg金霉素预混剂中，金霉素含量为15.36wt％、差向金霉素含量为3.0wt％、四环素含量为4.56wt％；
同批酸化滤液获得175g盐酸金霉素，金霉素含量为92.8wt％、差向金霉素含量为1.91wt％、四环素含量为5.18wt％。
本实施例获得的金霉素预混剂与盐酸金霉素均符合目前市售产品指标。
实施例3
将10L金霉素发酵液，化学效价22635u/mL，采用冰水进行热交换冷却降温至20℃，将酶制剂按0.015g:100mL的添加量加入到上述金霉素发酵液中，在120rpm搅拌60min，进行酶解，得到酶解液；
向所述酶解液中加入10L纯化水，在200rpm搅拌10min，向所得稀释后酶解液中加入盐酸，调节pH值至2.3，搅拌15min，进行酸化，将所得物料进行板框过滤2h，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；所述酸化湿滤饼的金霉素含量为8wt％，含水量为55wt％；所述酸化滤液的化学效价为13000u/mL；
向所述酸化滤液中加入氯化镁和碳酸钙，氯化镁的重量为所述酸化滤液重量的0.25％，碳酸钙的重量为所述酸化滤液重量的0.045％，将所得钙镁复盐混合液进行板框过滤，得到钙镁复盐滤饼，将所述复盐滤饼依次进行粗晶结晶、溶解过滤、二次结晶、离心和烘干，得到盐酸金霉素；
将所述酸化湿滤饼与饮用水在200rpm混合搅拌，酸化湿滤饼与饮用水的用量比为1g:5mL，加入碳酸钙，维持最终pH值为7.6，进行碱处理90min，将所得物料进行板框过滤，将所得预混剂湿滤饼依次进行破碎、造粒和烘干，得到金霉素预混剂。
根据CVP2015记载的方法，检测实施例3制备的盐酸金霉素和金霉素预混剂中物质含量，结果表明：
获得0.85kg金霉素预混剂，金霉素含量为16.28wt％、差向金霉素含量为3.15wt％、四环素含量为4.85wt％；
同批滤液获得95g盐酸金霉素，金霉素含量为93.2wt％、差向金霉素含量为2.60wt％、四环素含量为5.28wt％。
本实施例1所获得的金霉素预混剂与盐酸金霉素均符合目前市售产品指标。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种联产盐酸金霉素和金霉素预混剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将金霉素发酵液和酶制剂混合，进行酶解，得到酶解液；所述酶制剂的成分为溶菌酶；
将所述酶解液和酸类物质混合，调节pH值为2.0～3.0，进行酸化，第一过滤后，得到酸化湿滤饼和酸化滤液；
将所述酸化滤液与氯化镁和碳酸钙混合，将所得钙镁复盐混合液第二过滤后，将所得钙镁复盐滤饼进行第一后处理，得到盐酸金霉素；
将所述酸化湿滤饼、碱性物质和水混合，调节pH值为7.0～9.0，进行碱处理，第三过滤后，将所得预混剂湿滤饼第二后处理，得到金霉素预混剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酶制剂中溶菌酶的含量为99wt％，所述酶制剂的级别为分析纯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酶制剂的质量与所述金霉素发酵液的体积之比为(0.005～0.05)g:100mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸类物质包括盐酸、磷酸和硫酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化湿滤饼的金霉素含量为8～15wt％，含水量为40～60wt％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质包括氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸钙或氨水。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化湿滤饼与水的用量比为1g:(3～6)mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金霉素发酵液的化学效价≥20000U/mL；所述酸化滤液的化学效价为10000～14000u/mL。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述第一后处理包括：将所得钙镁复盐滤饼依次进行粗晶结晶、溶解过滤、二次结晶、离心和烘干，得到盐酸金霉素。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二后处理包括：将所得预混剂湿滤饼依次进行破碎、造粒和烘干，得到金霉素预混剂。
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