CN114191603B - 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法 - Google Patents

一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114191603B
CN114191603B CN202111312122.0A CN202111312122A CN114191603B CN 114191603 B CN114191603 B CN 114191603B CN 202111312122 A CN202111312122 A CN 202111312122A CN 114191603 B CN114191603 B CN 114191603B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogel
polysaccharide
suspension
liposome
medical dressing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111312122.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114191603A (zh
Inventor
刘颖
朱金铭
王冀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Yanfang Technology Co ltd
Jiangsu Jitri Advanced Polymer Materials Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Yanfang Technology Co ltd
Jiangsu Jitri Advanced Polymer Materials Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Yanfang Technology Co ltd, Jiangsu Jitri Advanced Polymer Materials Research Institute Co Ltd filed Critical Nanjing Yanfang Technology Co ltd
Priority to CN202111312122.0A priority Critical patent/CN114191603B/zh
Publication of CN114191603A publication Critical patent/CN114191603A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114191603B publication Critical patent/CN114191603B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/009—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0095—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/236—Glycosaminoglycans, e.g. heparin, hyaluronic acid, chondroitin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/626—Liposomes, micelles, vesicles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/02—Dextran; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
    • C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明公开了一种复合脂质体水凝胶医用敷料的制备方法。所述的水凝胶为凝胶多糖增强的透明质酸水凝胶，利用三螺旋多糖的自组装作用，在温度的触发下无规则糖链通过复旋重新形成双螺旋结构，并与加入交联剂的透明质酸相互缠绕，从而组装成更高密度的凝胶空间网络结构。将载药脂质体分散到此水凝胶中，制备了一种可控制释放活性分子能力且增强机械性能的载药水凝胶。本发明提供的水凝胶医用辅料具有创面愈合和疤痕修复等多重功能，具有极高的渗液吸收性和抗菌能力、药物控制释放性能、良好的生物相容性以及优异的力学性能，制备过程中通过自组装的方式操作简便，不需高温高压环境，适合大规模生产，在生物、医药等领域具有广泛的应用前景。

Description

一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医用敷料，尤其涉及一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法。
背景技术
烧伤、磕碰等意外使人体皮肤受到损伤，没有了皮肤这层屏障，易使病菌侵入人体造成伤口感染。因此在皮肤损伤时选择合适的敷料，可以充当皮肤保护屏障，防止伤口感染，快速吸收伤口渗出液体，引导人体组织再生，大大缩短创面的愈合时间。水凝胶新型医用敷料是目前最为先进的敷料之一，有很强的吸收性能，能够吸收伤口的渗液，保持创面的湿润性和密封性，从而为伤口提供良好的愈合环境，有效避免伤口的干性坏死，水凝胶舒适柔软极富弹性，可有效地避免伤口黏连造成的二次伤害。但目前水凝胶敷料还面临着强力较低、不能天然抗菌、不可降解等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：目前水凝胶敷料还面临着强力较低、不能天然抗菌、不可降解等问题。本发明提出了一种机械性能好、药物释放能力强、天然抗菌消炎、可降解的水凝胶医用敷料及其制备方法。
一种复合脂质体水凝胶医用敷料，包括：
三螺旋多糖、天然高分子多糖、交联剂、含活性成分的脂质体、交联剂、催化剂、水。
所述的三螺旋多糖选自凝胶多糖。
所述的凝胶多糖数均分子量2.0-2.5×104。
所述的天然高分子多糖选自透明质酸钠，分子量为500-3000KD。
所述的活性成分是白藜芦醇。
所述的交联剂是己二酸二酰肼。
所述的催化剂选自N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或者1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)中的一种或两各占。
复合脂质体水凝胶医用敷料的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，配制三螺旋多糖的悬浮液，向悬浮液中加入天然高分子多糖和交联剂，调节pH至酸性后，再加入含活性成分的脂质体的水溶液；
步骤2，向步骤1中得到的混合液中加入含有催化剂的水溶液，升温后，再退火，将产物洗涤后，得到水凝胶。
步骤1中，三螺旋多糖的悬浮液质量浓度在2-4％。
加热处理是指升温至40-45℃处理1-3h。
所述的醇和酸的混合物是指乙醇和乙酸按照体系比1：3-5混合而成，醇和酸的混合物与悬浮液的体积比1：15-20。
步骤1中，天然高分子多糖选自透明质酸钠(HA)，其分子量为500-3000KD，其在混合液浓度20-35g/L。
步骤1中，调节pH是用浓度为0.5-2mol/L的HCl水溶液调至3-5。
步骤1中，还加入有防腐剂，所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐中的一种。
所述的三螺旋多糖是经过表面季铵化处理的，所述的季铵化处理的步骤包括：将三螺旋多糖配制成悬浮液，在悬浮液中加入NaOH，搅拌均匀，加入季铵盐化合物，加热处理，加入醇和酸的混合物进行酸化处理，产物洗涤后，干燥。
所述的三螺旋多糖在悬浮液中的浓度是20-35％，NaOH在悬浮液中浓度0.1-0.2％。
所述的季铵盐化合物选自2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，季铵盐化合物在悬浮液中的浓度是2-5％。
步骤1中，含活性成分的脂质体的水溶液的制备方法包括如下步骤：
步骤1-1，取大豆磷脂、胆固醇和活性成分，溶解于溶剂中，蒸除溶剂后，干燥；
步骤1-2，将干燥后的产物与水混合，经高低温循环，使产物溶解，进行高压均质处理，得到含活性成分的脂质体的水溶液。
大豆磷脂、胆固醇和活性成分的质量比是30：1-5：0.2-2。
蒸除溶剂的操作参数是：温度30-50℃、压力100-300mbar。
高低温循环过程是指在高温55-65℃、低温0-5℃之间循环，高温处理时间1-5min，低温处理时间是4-10min。
高压均质处理的参数是：50-100bar压力下，均质1-10次。
所述的天然高分子多糖与交联剂的质量比0.2-0.3：1。
交联剂与催化剂的摩尔比2：5-10。
步骤2中，催化剂在水溶液中的质量浓度20-35％。
步骤2中，升温是指升温至55-75℃，退火是指降温至室温。
有益效果
(1)本发明中，所采用的三螺旋多糖的凝胶多糖(CUR)是一类线性的β-(1,3)-d-葡聚糖。CUR独特的胶凝特性表现为经过不同的加热温度再退火后，会形成不同强度的热凝胶。CUR的三螺旋结构在加热下解旋为单螺旋，退火时又重新复旋为三螺旋，三螺旋之间由至少一条单链连接或者以聚集体的形式存在，自组装形成较强网络结构，从而表现出一定的强度；本发明中的水凝胶材料中，通过凝胶多糖的解旋特性，提高了水凝胶网络的交联性，利用其自组装凝胶特性提升水凝胶的力学性能。
(2)本发明中通过以透明质酸为水凝胶基质，制备出了天然可降解医用敷料，具有极高的渗液吸收性。
(3)用磷脂包覆可促进伤口愈合的白藜芦醇并分散到水凝胶网络结构中，由于对水凝胶网络的框架结构的支持，脂质体不易沉降、粘附和聚集，提高了脂质体的稳定性，白藜芦醇穿透脂质体的双层膜，再通过水凝胶到达靶位点，实现良好的药物控制释放，抗菌消炎，延长伤口的治疗时间。当伤口结痂可为创面提供水分，促进自溶性清创，淡化疤痕。
(4)通过将凝胶多糖进行季铵化修饰处理后，使其表面带有正电荷，能够在制备水凝胶的过程中与表面带有负电荷的酸性磷脂通过自组装作用进行结合，构建网络交联结构，使水凝胶的物理强度进一步地提升。
附图说明
图1是白藜芦醇浓度-峰面积标准曲线图；
图2是复合脂质体水凝胶药物缓释放图；
图3是实施例4复合脂质体水凝胶样品图；
图4是创口闭合率图。
具体实施方式
实施例1
复合脂质体水凝胶医用敷料制备方法具体包括以下步骤：
(1)将0.91g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为3.5％的凝胶多糖悬浮液；
(2)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.12g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.5；
(3)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(4)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和4.4mg的山梨酸钾加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(5)称取0.0765g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(6)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入55℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(7)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
实施例2
复合脂质体水凝胶医用敷料制备方法具体包括以下步骤：
(1)将0.64g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为2.5％的凝胶多糖悬浮液；
(2)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.11g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至3.5；
(3)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(4)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和3.5mg的羟苯乙酯加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(5)称取0.08g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(6)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入60℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(7)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
实施例3
复合脂质体水凝胶医用敷料制备方法具体包括以下步骤：
(1)将0.83g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为3.2％的凝胶多糖悬浮液；
(2)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.114g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.08；
(3)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(4)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和1.7mg的山梨酸钾加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(5)称取0.0762g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(6)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入65℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(7)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
实施例4
与实施例1的区别在于：改变了水凝胶的升温固化过程中的温度，由55℃提高到了70℃。
复合脂质体水凝胶医用敷料制备方法具体包括以下步骤：
(1)将0.91g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为3.5％的凝胶多糖悬浮液；
(2)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.12g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.5；
(3)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(4)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和4.4mg的山梨酸钾加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(5)称取0.0765g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(6)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入70℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(7)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
实施例5
与实施例3的区别在于：采用了季铵化的凝胶多糖。
复合脂质体水凝胶医用敷料制备方法具体包括以下步骤：
(1)取5.0g凝胶多糖，与15ml水、0.03gNaOH混合后，搅拌混合均匀后加入0.5g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，升温至40℃下反应1.5h，产物中加入1.5ml的乙醇乙酸体积比1：4的混合溶液进行酸化，将产物用去离子水反复洗涤后，真空干燥，得到季铵化的凝胶多糖；
(2)将0.83g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为3.2％的凝胶多糖悬浮液；
(3)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.114g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.08；
(4)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(5)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和1.7mg的山梨酸钾加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(6)称取0.0762g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(7)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入65℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(8)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
实施例6
与实施例4的区别在于：采用了季铵化的凝胶多糖。
复合脂质体水凝胶医用敷料制备方法具体包括以下步骤：
(1)取5.0g凝胶多糖，与水16ml水、0.02gNaOH混合后，搅拌混合均匀后加入0.4g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，升温至40℃下反应1h，产物中加入1.5ml的乙醇乙酸体积比1：3的混合溶液进行酸化，将产物用去离子水反复洗涤后，真空干燥，得到季铵化的凝胶多糖；
(2)将0.91g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为3.5％的凝胶多糖悬浮液；
(3)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.12g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.5；
(4)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(5)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和4.4mg的山梨酸钾加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(6)称取0.0765g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(7)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入70℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(8)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
对照例1
和实施例4的区别为：未加入凝胶多糖。
(1)将0.5g透明质酸钠和0.12g的己二酸二酰肼溶于25mL的去离子水，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.5；
(2)取1000mg大豆磷脂、100mg胆固醇和33.3mg白藜芦醇溶于30mL乙醇溶剂中，超声10min完全溶解后，在40℃、120mbar减压蒸发2h得均匀薄膜，真空干燥过夜；用去离子水水合薄膜，60℃水浴加热3min、涡旋2min、再冷藏5min高低温循环，直至薄膜完全溶解于水中；将水合后的原液在800bar条件下，高压均质5遍，制备得到白藜芦醇脂质体悬浮液。
(3)将5mL白藜芦醇脂质体混悬液和4.4mg的山梨酸钾加入上述凝胶溶液中，搅拌均匀后离心除去溶液中的气泡得混合溶液A；
(4)称取0.0765g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(5)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后室温静置2h交联得水凝胶；
(6)用流水冲洗脂质体水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
对照例2
和实施例4的区别为：未加入白藜芦醇脂质体。
(1)将0.91g的凝胶多糖加入到25mL去离子水中，搅拌均匀得到浓度为3.5％的凝胶多糖悬浮液；
(2)向凝胶多糖悬浮液中加入0.5g透明质酸钠和0.12g的己二酸二酰肼，待完全溶解后用浓度为1mol/L的HCl调节溶液pH至4.5，得到溶液A；
(3)称取0.0765g的N-羟基琥珀酰亚胺和0.318g的1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐置于螺口瓶中，溶于1mL蒸馏水，溶解后超声5min除去溶液中的空气得到混合溶液B；
(4)吸取1mL溶液B滴入溶液A中，混合均匀后迅速将所得溶液置于模具放入70℃的烘箱中，20min后室温冷却2h交联得水凝胶；
(5)用流水冲洗水凝胶以去除残留试剂，用吸水纸吸干表面水分得脂质体水凝胶产物。
测试过程
1、脂质体水凝胶药物缓释放测试
实施例1、实施例4和对照例1的脂质体水凝胶样品通过以下方式计算药物缓释放：
准确称取1.27mg白藜芦醇标准品，用1ml甲醇溶解。此溶液白藜芦醇浓度为25.4mg/l，并以此为母液，稀释白藜芦醇浓度为0.04994mg/l、1.0008mg/l、5.0038mg/l、10.0076mg/l、15.0114mg/l、19.9898mg/l、25.4mg/l的系列标准溶液。用高效液相色谱法(HPLC)依次对样品进行扫描，在最大吸收波长下，分别测出7个试样的峰面积，并绘制出浓度对峰面积的标准曲线，如图1所示。
根据标准曲线可得出对应的线性回归方程为：
y＝1.82×105X
Y：最大波长下的峰面积
X：白藜芦醇浓度
称取不同的脂质体水凝胶干燥样品2g装入截留分子量为14KDa的透析袋中，透析液为40mL的PBS(pH7.4)，置于150rpm，37℃条件下的摇床中进行透析。每隔一段时间取出所有的释放介质并加入新的透析液，用HPLC测定其在最大吸收波长下的峰面积Y，根据峰面积推算出透析液中白藜芦醇的浓度C和质量M，脂质体水凝胶干燥样品中白藜芦醇的总质量为M0。释放率δ的计算公式为：
δ＝100×(M0-M)/M0
结果如图2所示，从图中可以看出载有白藜芦醇的复合脂质体水凝胶在第一周内释放速率较快，对照例1未加入凝胶多糖制备的脂质体水凝胶在第7天的释放率达96.50％，之后开始逐渐趋于平缓，而实施例1和实施例4加入不同量的凝胶多糖制备的样品在第13天后才逐渐平稳，加入凝胶多糖后药物缓释放率下降，说明凝胶多糖的加入是水凝胶致密性增加，从而使药物突释现象不明显。实施例4制备的脂质体水凝胶样品相较于实施例1加入的凝胶多糖热处理温度更高，因此药物的缓释放性较低些，表明制备的复合脂质体水凝胶材料可以通过改变处理温度来调节药物的释放量，这主要是由于凝胶多糖在不同温度条件下的解旋特性引起，更高的处理温度可以提高其解旋程度，进而控制其药物的释放量。
2、脂质体水凝胶机械性能和溶胀率测试
采用压缩恢复能力对样品的力学性能测定，测定样品在压缩程度为50％时的压缩应力。
将脂质体水凝胶样品经过冷冻干燥后得干燥样，准确称取脂质体水凝胶干燥样品的质量，在室温下浸泡于pH为7.4的磷酸缓冲液中，每隔一段时间后取出称重。称重前用滤纸吸干样品表面的水分，直至水凝胶样品的重量不再增加。
样品 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对照例1
压缩应力 3.3KPa 3.6KPa 5.1KPa 6.5KPa 5.9KPa 7.2KPa 0.20KPa
溶胀率 2260％ 2390％ 2080％ 1507％ 1860％ 1435％ 4013％
水凝胶辅料用作伤口愈合材料时，需要适当的溶胀率以快速吸收伤口渗出的液体。通过实施例1和实施例4的对比可以看出，通过改变凝胶多糖热处理的温度，可以提高其物理强度性能；实施例4与对照例1相比，透明质酸水凝胶中添加凝胶多糖可以增大水凝胶的力学性能，随着凝胶多糖含量的增加和热处理温度的升高，水凝胶内部空间被凝胶多糖占据，形成更致密的交联网络，使得机械性能增加，而膨胀率有一定程度的减小；实施例4与实施例6相比，通过对凝胶多糖采用季铵化处理后，能够与作为酸性磷脂的大豆磷脂进行静电作用，提高了凝胶网络交联过程的反应转化率，使凝胶的物理强度得到进一步提高。
3、皮肤创伤修复试验
选择3只2.5kg左右年龄相同的雄性中国白家兔，麻醉后将背部皮肤脱毛消毒，用手术刀切割成2cm×2cm(4cm2)开放式切除伤口，将敷料覆盖在伤口上，并定期更换敷料，检测使用实施例4和对照例2样品敷料后伤口完全愈合所用时间以及皮肤状态，其中一只白兔为对比组，采用普通纱布。伤口愈合状态结果如下表所示：
样品 伤口愈合时间/天 愈合后伤口处皮肤状态
实施例4 14 愈合后创面光滑，基本恢复为正常皮肤颜色
实施例6 15 愈合后创面光滑，基本恢复为正常皮肤颜色
对照例2 20 愈合后创面有疤痕，触摸皮肤表面有凸感
空白组 28 愈合后创面有明显疤痕，触摸皮肤表面有凸感
皮肤初始伤口面积A0为4cm2，之后每隔一段时间对伤口大小进行量取计算得愈合伤口面积At，伤口闭合率按照以下公式计算：
伤口闭合率＝(A0-At)/A0
所得结果如图3所示，本发明制备的复合脂质体水凝胶医用辅料相较于普通纱布在伤口愈合过程中发挥着优异的疗效，伤口的愈合时间明显缩短，且愈合后的伤口皮肤状态更佳。对照例2未加入白藜芦醇脂质体制备的水凝胶涂覆在伤口后，闭合率一直小于负载有白藜芦醇的水凝胶，说明白藜芦醇可以有效促进血管内表皮生长因子的表达，加速血管生成从而促进伤口愈合，此外，白藜芦醇是天然抗菌物质，对真菌和细菌生长具有抑制作用，协同进一步加速伤口的愈合。白藜芦醇可发挥抗氧化清除自由基的作用，在创面愈合过程中干扰疤痕产生的代谢通路，实施例1-6制备的脂质体水凝胶贴敷伤口，愈合后的皮肤可基本恢复为正常肤色。

Claims (7)

1.一种复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，包括：三螺旋多糖、天然高分子多糖、交联剂、含活性成分的脂质体、催化剂、水；
所述的三螺旋多糖选自凝胶多糖；所述的凝胶多糖数均分子量2.0-2.5×104；所述的天然高分子多糖选自透明质酸钠，分子量为500-3000KD；所述的活性成分是白藜芦醇；
所述的复合脂质体水凝胶医用敷料的制备方法包括如下步骤：
步骤1，配制三螺旋多糖的悬浮液，向悬浮液中加入天然高分子多糖和交联剂，调节pH至酸性后，再加入含活性成分的脂质体的水溶液；
步骤2，向步骤1中得到的混合液中加入含有催化剂的水溶液，升温后，再退火，将产物洗涤后，得到水凝胶；升温是指升温至55-75℃，退火是指降温至室温；
步骤1中，三螺旋多糖的悬浮液质量浓度在2-4%；天然高分子多糖在混合液浓度20 -35g/L；
所述的三螺旋多糖是经过表面季铵化处理的，步骤包括：将三螺旋多糖配制成悬浮液，在悬浮液中加入NaOH，搅拌均匀，加入季铵盐化合物，加热处理，加入醇和酸的混合物进行酸化处理，产物洗涤后，干燥；所述的三螺旋多糖在悬浮液中的浓度是20-35%，NaOH在悬浮液中浓度0.1-0.2%；所述的季铵盐化合物选自2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，季铵盐化合物在悬浮液中的浓度是2-5%；加热处理是指升温至40-45℃处理1-3h；所述的醇和酸的混合物是指乙醇和乙酸按照体积比1：3-5混合而成，醇和酸的混合物与悬浮液的体积比1：15-20；
步骤1中，含活性成分的脂质体的水溶液的制备方法包括如下步骤：步骤1-1，取大豆磷脂、胆固醇和活性成分，溶解于溶剂中，蒸除溶剂后，干燥；步骤1-2，将干燥后的产物与水混合，经高低温循环，使产物溶解，进行高压均质处理，得到含活性成分的脂质体的水溶液；
大豆磷脂、胆固醇和活性成分的质量比是30：1-5：0.2-2；蒸除溶剂的操作参数是：温度30-50℃、压力100-300mbar；高低温循环过程是指在高温55-65℃、低温0-5℃之间循环，高温处理时间1-5min，低温处理时间是4-10min，高压均质处理的参数是：50-100bar压力下，均质1-10次。
2.根据权利要求1所述的复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，所述的催化剂选自N-羟基琥珀酰亚胺或者1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺盐酸盐中的一种或两钟。
3.根据权利要求1所述的复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，所述的交联剂是己二酸二酰肼。
4.根据权利要求1所述的复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，步骤1中，调节pH是用浓度为0.5-2mol/L的HCl水溶液调至3-5。
5.根据权利要求1所述的复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，步骤1中，还加入有防腐剂，所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、山梨酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，所述的天然高分子多糖与交联剂的质量比0.2-0.3：1。
7.根据权利要求1所述的复合脂质体水凝胶医用敷料，其特征在于，交联剂与催化剂的摩尔比2：5-10。
CN202111312122.0A 2021-11-08 2021-11-08 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法 Active CN114191603B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111312122.0A CN114191603B (zh) 2021-11-08 2021-11-08 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111312122.0A CN114191603B (zh) 2021-11-08 2021-11-08 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114191603A CN114191603A (zh) 2022-03-18
CN114191603B true CN114191603B (zh) 2022-08-12

Family

ID=80647013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111312122.0A Active CN114191603B (zh) 2021-11-08 2021-11-08 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114191603B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115887744A (zh) * 2022-11-09 2023-04-04 仲恺农业工程学院 一种载药脂质体水凝胶及其制备和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586493B1 (en) * 2001-03-07 2003-07-01 Arizona Board Of Regents Arizona State University Polysaccharide-based hydrogels and pre-gel blends for the same
US20040101548A1 (en) * 2002-11-26 2004-05-27 Pendharkar Sanyog Manohar Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide
EP2714777A4 (en) * 2011-06-03 2014-11-26 Frank Gu POLYSACCHARIDE-BASED HYDROGEL POLYMER AND ITS USE
CN105982844A (zh) * 2015-02-11 2016-10-05 中国人民解放军第二军医大学 一种白藜芦醇脂质体凝胶及其制备方法
LU101045B1 (en) * 2018-12-11 2020-06-11 Qventis GmbH Method for the manufacture and use of a bionic hydrogel composition for medical applications
CN110183546B (zh) * 2019-06-26 2021-06-08 内蒙古大学 一种凝胶多糖水溶性抗菌衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114191603A (zh) 2022-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Qi et al. Progress in hydrogels for skin wound repair
CN103933602B (zh) 壳聚糖基载药复合抗菌超细纤维膜的制备方法
US8771734B2 (en) Sustained-release hydrogel preparation
CN103736134B (zh) 一种医用海绵敷料及其制备方法
CN111991608B (zh) 一种创面覆盖物及其制备方法
CN109942905B (zh) 一种复合水凝胶材料及其制备方法
CN101293110B (zh) 一种医用水凝胶创伤敷料及其制备方法
WO2009123720A2 (en) Methods and compositions for medical articles produced from proteinaceous compounds
CN114191603B (zh) 一种复合脂质体水凝胶医用敷料及其制备方法
EP1305355A1 (en) Hydrogel films and methods of making and using therefor
EP2696905A1 (en) Biosorbable wound treatment device, process for making, and method of using the same
CN108837179A (zh) 一种抗菌吸液型海藻酸钠复合纳米纤维医用敷料
CN111053947A (zh) 一种魔芋葡甘聚糖/鱼明胶水凝胶、其制备方法及应用
CN112007211B (zh) 一种生物质基水凝胶抗菌伤口敷料
CN113663120B (zh) 止血海绵垫芯及其制备方法
CN109111591B (zh) 一种载药止血海绵的制备方法及其制备的载药止血海绵
CN101130105A (zh) 聚维酮碘水凝胶创伤敷料及其辐射制备方法
JP4044291B2 (ja) 水膨潤性高分子ゲルおよびその製造法
CN113813443B (zh) 一种葡聚糖基水凝胶敷料及其制备方法
CN106937941A (zh) 一种医用皮肤伤口消炎凝胶及其制备方法
Li et al. Insight Into Bioactive Hydrogels for Wound Healing and Drug Delivery Systems
CN111068114B (zh) 一种含甘露醇的注射用修饰透明质酸钠凝胶的制备方法
CN106937942A (zh) 一种医用皮肤伤口镇痛凝胶及其制备方法
CN114191604B (zh) 一种缓释抗菌微球水凝胶敷料及其制备方法与应用
RU2707973C1 (ru) Гидрогелевый материал на основе соли хитозансодержащего вещества и способ его получения

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant