CN114181225A - 一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法及应用，所述含笑内酯衍生物为具有式(Ⅰ)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
Figure DDA0003437477030000011
其中，X选自砜基、亚砜基；R1选自C1～C10的直链烷基、支链烷基、C3～C10的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C9的杂芳基；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基；Y选自氧或单键。本发明的含笑内酯衍生物可靶向抑制中性粒细胞PD－L1表达，具有显著的抗真菌药效，且细胞毒性小，该小分子药物用于抗真菌免疫治疗。

Description

一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含笑内酯衍生物及其药物组合物、制备方法和用途。
背景技术
近几十年来，由于艾滋病、肿瘤放化疗、器官移植等原因，使免疫缺陷患者持续增多，真菌感染发病率一直呈上升趋势，在全世界范围内其致死率超过 50％。最常见致病真菌包括念珠菌属、新型隐球菌属和曲霉菌属，在重症监护病房患者和其他免疫功能低下的患者中，每年约有40万人次的念珠菌血源性感染，死亡率达45～75％；在免疫力低下和正常人群中，隐球菌感染导致的总死亡率约达8.7～33％，烟曲霉菌感染导致的死亡率达20～70％。
目前临床上抗真菌感染常用的药物主要有多烯类、唑类、棘白菌素类。多烯类是最古老的抗真菌药物，其代表药物两性霉素B通过靶向结合真菌细胞膜特有的麦角甾醇，形成浓度依赖性通道，导致离子和其它细胞成分外排从而杀死真菌。由于两性霉素B出现的真菌耐药性及严重的肾毒性使其作为二线治疗药物。唑类代表药物氟康唑，通过靶向羊毛甾醇1，4－α－脱甲基酶(Cyp51)，干扰细胞中麦角甾醇的合成，并使毒性的甾醇产物在真菌细胞中积累，从而抑制真菌的生长与复制。由于唑类药物能够抑制细胞色素P450酶，产生药物－药物间的相互作用，很大程度上限制了临床应用。棘白菌素类是21世纪初研发的一类抗真菌药，其通过抑制真菌细胞壁的β－(1，3)－D－葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞溶解死亡，该类药物对念珠菌为杀菌剂，对曲霉菌属于抑菌剂，对隐球菌和毛芽孢菌不起作用。目前传统抗真菌药物主要通过抑菌或杀菌治疗真菌感染，其固有的抑菌/杀菌作用机制不可避免地诱导真菌产生耐药性，加之或多或少的毒副作用等问题，导致抗真菌药物未能满足临床治疗需求。因此，研发具有全新作用机制的新骨架抗真菌药物具有极其重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的抗真菌药物及其制备方法，可以满足临床治疗需求。
为了实现上述目的，寻找一种全新的治疗方案，发明人所在团队在前期研究中发现，白念株菌感染的小鼠，体内中性粒细胞受到白念珠菌表面β－葡聚糖刺激使中性粒细胞PD－L1(Programmed cel ldeath 1ligand 1)高表达，而PD－L1表达上调会抑制中性粒细胞趋化功能，使中性粒细胞大量聚集在骨髓，不能到达外周血和感染脏器发挥对白念珠菌的清除作用。当采用PD－L1抗体治疗后，小鼠骨髓中性粒细胞减少，感染脏器中性粒细胞增加，恢复了中性粒细胞的趋化功能，小鼠生存率显著提高(见图1，2)。这一研究结果，使靶向抑制中性粒细胞PD－L1表达有望成为抗真菌免疫治疗的新策略。
为此，本发明提供了一种含笑内酯衍生物，所述含笑内酯衍生物为具有式 (Ⅰ)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
Figure BDA0003437477010000021
其中，X选自砜基、亚砜基；R1选自C1～C10的直链烷基、支链烷基、C3～C10的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C9的杂芳基；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基；Y 选自氧或单键。
天然产物对于新药的发现与设计、合成具有重要意义，是生物活性物质和创新药物的重要来源。含笑内酯是来源于中国台湾地区含笑的一种倍半萜类天然产物。含笑内酯衍生物中，最具代表性的ACT001是一种抗肿瘤药物，已被FDA认定为治疗脑胶质母细胞瘤的孤儿药。天然产物含笑内酯及其衍生物目前尚未见到在抗真菌感染领域中的应用。本发明的含笑内酯衍生物可靶向抑制中性粒细胞 PD－L1表达，具有显著的抗真菌药效，且细胞毒性小，该小分子药物用于抗真菌免疫治疗。
进一步地，所述含笑内酯衍生物为具有式(II)或式(III)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物中的任意一种：
Figure BDA0003437477010000031
其中，R2分别独立优选自C1～C6的直链烷基、支链烷基、C3～C6的环烷基、 C6～C10的芳基、C4～C9的杂芳基；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基；Y选自氧或单键。
进一步地，所述含笑内酯衍生物优选于但不局限于如下化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物中的任意一种：
Figure BDA0003437477010000041
上述化合物与酸形成药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。互变异构体和立体异构体是化合物本身性质决定的，因为该类化合物含有诸多手性中心，如果改变化合物的手性中心的立体构型或采用该类化合物的互变异构体(如R构型转变为S构型、羰基的酮式烯醇式互变异构)，化合物主体结构仍相同。前体化合物是指其在体内代谢后发挥药效的仍是本化合物。
本发明还提供一种制备如上所述的含笑内酯衍生物的方法，所述制备方法包括步骤：(1)提供小白菊内酯，使用酸催化剂进行酸催化重排关环后生成含笑内酯；(2)所述含笑内酯与巯基化合物进行迈克尔加成反应；以及(3)加入氧化剂进行氧化反应。
进一步地，所述酸催化剂选自无机酸或有机酸，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸中的一种或多种，有机酸包括草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及对甲苯磺酸中的一种或多种；所述巯基化合物选自C1～C10的直链烷基硫醇、C1～C10的支链烷基硫醇、C3～C10的环烷基硫醇、C6～C10的芳基硫酚或C4～C9的杂芳基硫酚；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，取代基包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基或硝基；所述氧化剂选自高锰酸钾、臭氧、重铬酸钾、二氧化锰、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢或过氧乙酸。
进一步地，所述巯基化合物优选自C1～C6的直链烷基硫醇、C1～C6的支链烷基硫醇、C3～C6的环烷基硫醇、C6～C10的芳基硫酚或C4～C9的杂芳基硫酚；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，取代基包括氢、C1～C3烷基、 C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基。
本发明还提供一种治疗真菌感染药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的如上所述的含笑内酯衍生物，及药学上可接受的载体。
进一步地，所述载体包括填料、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
本发明化合物及其药学上可接受的盐用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的本发明化合物，其余为药学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体或赋形剂，或与其他治疗真菌感染的药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体填料、稀释剂、以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物及其药学上可接受的盐可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
本发明还公布了上述含笑内酯衍生物在制备治疗真菌感染药物中的用途。
本发明还公布了上述药物组合物在制备治疗真菌感染药物中的用途，所述真菌包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、肺孢子菌、毛菌或马纳青霉菌等。
附图说明
图1A：C57BL/6小鼠尾静脉注射白念珠菌SC5314(2＊105CFU)，第2天腹腔注射anti－PD－L1抗体和IgG抗体(200μg/只)，记录小鼠生存率。
图1B：采用PD－L1抗体治疗后，骨髓和肾脏中性粒细胞比例变化。
图2：WT和PD－L1－/－小鼠尾静脉注射白念珠菌SC5314(2＊105CFU)，4天后处死，观察小鼠肾脏荷菌量。
图3：C57BL/6小鼠尾静脉注射白念珠菌SC5314(2＊105CFU)，化合物8 和13口服灌胃给药3天(200mg/kg/day)，4天后处死，观察小鼠肾脏荷菌量。
具体实施方式
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4 和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4和2－5。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的。
实施例1：化合物1－21的制备
化合物1的制备：
Figure BDA0003437477010000071
含笑内酯(MCL)的制备：将对甲苯磺酸(50mg，0.295mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中缓慢滴加含小白菊内酯(PTL)(2g，8.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴毕，反应液于25℃搅拌反应15h。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液，将pH值调至8～9。饱和食盐水洗涤有机层(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得产物含笑内酯(1.5g，收率75％)为白色粉末状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(t,J＝10.3Hz,1H),2.71(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),2.67–2.54(m, 3H),2.41–2.33(m,2H),2.24(s,6H),2.21–2.10(m,4H),2.09–1.96(m,1H),1.82 –1.74(m,2H),1.67(s,3H),1.29(s,3H).
中间体1A的制备：将含笑内酯(60mg，0.242mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入2－巯基嘧啶(27mg，0.242mmol)，反应液于60℃搅拌反应3h。减压蒸除溶剂，柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得产物中间体1A(68mg，收率78％)为白色粉末状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.8Hz, 2H),6.99(t,J＝4.8Hz,1H),3.84(t,J＝10.3Hz,1H),3.76(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H), 3.43(dd,J＝14.4,5.7Hz,1H),2.79–2.71(m,1H),2.68–2.60(m,1H),2.40–2.23 (m,2H),2.21–1.91(m,4H),1.89–1.70(m,3H),1.65(s,3H),1.28(s,3H).
化合物1的制备：将中间体1A(170mg，0.472mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(190mg，0.944mmol)，反应液于25℃搅拌反应15h。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯：甲醇＝100：1)，得产物化合物1(22mg，收率12％)为白色粉末状固体。HRMS calcd. for C19H24N2O5S[M+H]+393.1439，found 393.1518；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.42(t,J＝4.8Hz,1H),4.15(t,J＝10.3Hz,1H),3.51(dd,J ＝14.1,5.4Hz,1H),3.26(dd,J＝14.1,4.5Hz,1H),3.12–3.01(m,1H),2.69–2.57 (m,1H),2.29–2.13(m,3H),1.95–1.84(m,3H),1.84–1.71(m,2H),1.69–1.61 (m,1H),1.43(s,3H),1.28(s,3H).
化合物2的制备：
Figure BDA0003437477010000081
化合物2的制备：将中间体1A(60mg，0.1666mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(60mg，0.4998mmol)，反应液于25℃搅拌反应15h。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1：4)，得产物化合物2(32mg，收率47％)为白色粉末状固体。HRMS calcd. for C19H24N2O6S[M+Na]+431.1355，found 431.1267；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.97(d,J＝4.9Hz,2H),7.58(t,J＝4.9Hz,1H),4.21–4.15(m,2H),3.51(dd,J＝ 15.1,6.1Hz,1H),3.07–3.01(m,1H),2.30–2.27(m,1H),2.23–2.16(m,2H), 2.10–2.06(m,1H),1.95–1.86(m,3H),1.85–1.80(m,1H),1.70–1.63(m,1H), 1.43(s,3H),1.43–1.40(m,1H),1.29(s,3H).
化合物3的制备：
Figure BDA0003437477010000091
中间体3A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C21H24Cl2O3S[M+Na]+449.0823，found 449.0781；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝2.2Hz,1H), 7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),3.83(t,J＝10.2Hz,1H),3.47 (dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),3.14(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.70–2.63(m,1H),2.62 –2.52(m,2H),2.38(dd,J＝16.6,8.2Hz,1H),2.25–2.04(m,5H),1.87–1.71(m, 2H),1.67(s,3H),1.29(s,3H).
化合物3的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C21H24Cl2O5S[M+Na]+ 481.0721，found 481.0763；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H), 7.53(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),4.19(t,J＝10.3Hz,1H),3.49 (dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),2.95–2.86(m,1H),2.75–2.65(m,2H),2.29–2.10(m, 3H),1.98–1.78(m,3H),1.73–1.62(m,2H),1.48(s,3H),1.45–1.36(m,1H),1.28 (s,3H).
化合物4的制备：
Figure BDA0003437477010000092
化合物4的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C21H24Cl2O6S[M+Na]+ 497.0568，found 497.0776；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.5Hz,1H), 7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.17(t,J＝10.4Hz,1H),4.02 (dd,J＝14.7,4.4Hz,1H),3.41(dd,J＝14.7,6.5Hz,1H),2.92–2.83(m,1H),2.69 –2.62(m,1H),2.31–2.15(m,3H),2.14–2.05(m,1H),2.00–1.88(m,2H),1.87–1.76(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.45(s,3H),1.29(s,3H).
化合物5的制备：
Figure BDA0003437477010000101
中间体5A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C21H24Cl2O3S[M+Na]+449.0721，found 449.0901；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝2.2Hz,1H), 7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),3.82(t,J＝10.3Hz,1H),3.44 (dd,J＝13.8,4.3Hz,1H),3.17(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),2.69–2.52(m,3H),2.38 (dd,J＝16.7,8.2Hz,1H),2.27–1.99(m,5H),1.84–1.73(m,2H),1.67(s,3H), 1.29(s,3H).
化合物5的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C21H24Cl2O5S[M+Na]+ 481.0721，found 481.0810；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.1Hz,1H), 7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.15(t,J＝10.3Hz,1H),3.24 (dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.02(dd,J＝14.1,5.8Hz,1H),2.72–2.63(m,2H),2.31 (d,J＝10.7Hz,1H),2.27–2.13(m,2H),2.01–1.89(m,4H),1.86–1.77(m,1H), 1.73–1.59(m,1H),1.46(s,3H),1.29(s,3H).
化合物6的制备：
Figure BDA0003437477010000102
化合物6的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C21H24Cl2O6S[M+Na]+ 497.0568，found 497.0737；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝2.1Hz,1H), 7.76(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(t,J＝10.4Hz,1H),3.69 (dd,J＝14.7,4.1Hz,1H),3.21(dd,J＝14.7,6.5Hz,1H),2.88–2.80(m,1H),2.69 –2.62(m,1H),2.33–2.08(m,4H),2.00–1.76(m,4H),1.74–1.61(m,1H),1.46(s, 3H),1.30(s,3H).
化合物7的制备：
Figure BDA0003437477010000111
中间体7A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C21H24Cl2O3S[M+Na]+449.0721，found 449.0884；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H), 7.19(t,J＝8.0Hz,1H),3.82(t,J＝10.3Hz,1H),3.37–3.23(m,2H),2.75–2.66(m, 1H),2.65–2.53(m,2H),2.43–2.27(m,2H),2.21–2.02(m,3H),1.97–1.88(m, 1H),1.84–1.74(m,2H),1.66(s,3H),1.28(s,3H).
化合物7的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C21H24Cl2O5S[M+Na]+ 481.0721，found 481.0831；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.35(m,3H),4.25 –4.00(m,1H),3.74–3.59(m,1H),3.48–3.35(m,1H),3.23–3.03(m,1H),3.01– 2.81(m,1H),2.37–2.22(m,2H),2.21–2.07(m,3H),2.06–1.88(m,2H),1.82– 1.71(m,2H),1.36(s,3H),1.26(s,3H).
化合物8的制备：
Figure BDA0003437477010000112
化合物8的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C21H24Cl2O6S[M+Na]+ 497.0568，found 497.0693；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.4Hz,2H), 7.42(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),4.23–4.07(m,2H),3.50–3.40(m,1H),3.01–2.93 (m,1H),2.68–2.63(m,1H),2.29–2.12(m,5H),1.99–1.74(m,3H),1.72–1.59 (m,1H),1.46(s,3H),1.28(s,3H).
化合物9的制备：
Figure BDA0003437477010000121
中间体9A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C22H28O4S[M+Na]+ 411.1606，found 411.1728；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.7Hz,2H), 6.86(d,J＝8.7Hz,2H),3.83–3.72(m,4H),3.36(dd,J＝13.9,4.2Hz,1H),3.10 (dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),2.64(d,J＝10.7Hz,1H),2.60–2.56(m,1H),2.56–2.47 (m,1H),2.37(dd,J＝16.6,8.1Hz,1H),2.23–2.02(m,5H),1.84–1.71(m,2H), 1.65(s,3H),1.28(s,3H).
化合物9的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C22H28O6S[M+Na]+443.1504，found 443.1637；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(d,J＝ 8.9Hz,2H),3.96–3.84(m,4H),3.74(dd,J＝14.6,3.5Hz,1H),3.18(dd,J＝14.6, 7.2Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.49–2.33(m,2H),2.28– 2.04(m,4H),1.85–1.73(m,2H),1.69(s,3H),1.30(s,3H),1.27–1.22(m,1H).
化合物10的制备：
Figure BDA0003437477010000122
化合物10的制备：将中间体9A(50mg，0.1288mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(26mg，0.1288mmol)，反应液于25℃搅拌反应15h。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得产物化合物10(15mg，收率29％)为白色粉末状固体。HRMS calcd. for C22H28O5S[M+Na]+427.1555，found 427.1682；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),3.96–3.82(m,4H),3.36(dd,J＝ 13.8,4.0Hz,1H),3.20–3.04(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.79–2.59(m,1H), 2.47–2.31(m,1H),2.31–2.16(m,5H),1.84–1.71(m,3H),1.68(s,3H),1.31(s, 3H).
化合物11的制备：
Figure BDA0003437477010000131
化合物11的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C22H28O7S[M+Na]+459.1453，found 459.1581；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.03(d,J＝ 8.9Hz,2H),4.15(t,J＝10.4Hz,1H),3.68(dd,J＝14.6,3.8Hz,1H),3.17(dd,J＝ 14.6,6.8Hz,1H),2.84–2.74(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.31–2.12(m,4H), 2.01–1.76(m,4H),1.72–1.61(m,1H),1.46(s,3H),1.29(s,3H).
化合物12的制备：
Figure BDA0003437477010000132
中间体12A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C22H28O3S[M+Na]+ 395.1657，found 395.1671；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H), 7.12(d,J＝8.0Hz,2H),3.78(t,J＝10.3Hz,1H),3.44(dd,J＝13.9,4.2Hz,1H), 3.13(dd,J＝13.9,6.5Hz,1H),2.63(d,J＝10.9Hz,1H),2.58–2.49(m,2H),2.42–2.34(m,1H),2.32(s,3H),2.21–1.98(m,5H),1.87–1.70(m,2H),1.65(s,3H), 1.27(s,3H).
化合物12的制备方法同化合物10。HRMS calcd.for C22H28O4S[M+Na]+ 411.1606，found 411.2101；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H), 7.35(d,J＝8.0Hz,2H),3.97–3.82(m,1H),3.36(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),3.20– 3.06(m,1H),2.99–2.88(m,1H),2.85(d,J＝13.1Hz,1H),2.79–2.73(m,1H), 2.71–2.58(m,1H),2.43(s,3H),2.30–2.07(m,4H),2.07–1.89(m,1H),1.83– 1.71(m,2H),1.68(s,3H),1.31(s,3H).
化合物13的制备：
Figure BDA0003437477010000141
化合物13的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C22H28O6S[M+Na]+443.1504，found 443.1618；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.15(t,J＝10.3Hz,1H),3.69(dd,J＝14.6,3.7Hz,1H),3.17(dd,J＝ 14.6,6.8Hz,1H),2.85–2.75(m,1H),2.68(brs,1H),2.46(s,3H),2.31–2.16(m, 4H),1.99–1.88(m,2H),1.87–1.76(m,2H),1.72–1.59(m,1H),1.45(s,3H),1.29 (s,3H).
化合物14的制备：
Figure BDA0003437477010000142
中间体14A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C21H25FO3S[M+Na]+399.1406，found 399.1493；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝8.8,5.2Hz, 2H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),3.80(t,J＝10.3Hz,1H),3.40(dd,J＝13.9,4.2Hz,1H), 3.15(dd,J＝13.9,6.1Hz,1H),2.64(d,J＝10.6Hz,1H),2.59–2.50(m,2H),2.38 (dd,J＝16.5,8.3Hz,1H),2.21–2.07(m,3H),2.06–1.98(m,2H),1.84–1.70(m, 2H),1.66(s,3H),1.28(s,3H).
化合物14的制备方法同化合物10。HRMS calcd.for C21H25FO4S[M+Na]+ 415.1355，found 415.1466；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.61(m,2H),7.32 –7.20(m,2H),3.99–3.82(m,1H),3.36–3.28(m,1H),3.25–3.05(m,1H),3.01– 2.89(m,1H),2.87–2.73(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.54–2.48(m,1H),2.44– 2.34(m,1H),2.28–2.14(m,4H),2.00–1.88(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.68(s, 3H),1.28(s,3H).
化合物15的制备：
Figure BDA0003437477010000151
化合物15的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C21H25FO5S[M+Na]+ 431.1304，found 431.1395；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.61(m,2H),7.28 –7.20(m,2H),4.26–4.08(m,1H),3.25(dd,J＝14.0,4.2Hz,1H),2.98(dd,J＝14.0,5.9Hz,1H),2.91–2.76(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.34–2.10(m,3H), 2.03–1.87(m,4H),2.85–2.76(m,2H),1.71–1.57(m,3H),1.46(s,3H),1.28(s, 3H).
化合物16的制备：
Figure BDA0003437477010000152
化合物16的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C21H25FO5S[M+Na]+ 447.1254，found 447.1342；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.9,5.0Hz, 1H),7.31–7.22(m,2H),4.17(t,J＝10.3Hz,1H),3.69(dd,J＝14.6,3.9Hz,1H), 3.19(dd,J＝14.6,6.5Hz,1H),2.87–2.77(m,1H),2.66(brs,1H),2.31–2.13(m, 2H),2.00–1.76(m,4H),1.73–1.59(m,1H),1.46(s,3H),1.29(s,3H).
化合物17的制备：
Figure BDA0003437477010000161
中间体17A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C20H25NO3S[M+H]+ 360.1589，found 360.1650；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝6.3Hz,2H), 7.18(d,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝10.2Hz,1H),3.55(dd,J＝13.8,4.3Hz,1H), 3.19(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.68–2.59(m,2H),2.38(dd,J＝16.6,8.2Hz,1H), 2.23–1.98(m,5H),1.87–1.71(m,2H),1.66(s,3H),1.37–1.32(m,1H),1.29(s, 3H).
化合物17的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C20H25NO5S[M+H]+414.1351，found 414.1417；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝5.1Hz,2H),7.60(d,J＝ 5.1Hz,2H),4.22(t,J＝10.3Hz,1H),3.27(dd,J＝14.2,4.1Hz,1H),3.00–2.93(m, 1H),2.82(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),2.37–2.07(m,3H),1.99–1.78(m,4H),1.73– 1.55(m,3H),1.43(s,3H),1.29(s,3H).
化合物18的制备：
Figure BDA0003437477010000162
化合物18的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C20H25NO6S[M+Na]+ 430.1300，found 430.1381；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝6.1Hz,2H), 7.80(d,J＝6.1Hz,2H),4.19(t,J＝10.3Hz,1H),3.72(dd,J＝14.6,4.0Hz,1H), 3.23(dd,J＝14.7,6.5Hz,1H),2.91–2.81(m,1H),2.32–2.06(m,4H),1.99–1.75 (m,4H),1.73–1.63(m,2H),1.46(s,3H),1.30(s,3H).
化合物19的制备：
Figure BDA0003437477010000171
中间体19A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C21H32O3S[M+Na]+ 387.1970，found 387.1987；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82(t,J＝10.3Hz,1H), 3.00(dd,J＝13.4,4.4Hz,1H),2.85(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H),2.73–2.63(m,2H), 2.60(brs,1H),2.55–2.47(m,1H),2.38(dd,J＝16.3,8.5Hz,1H),2.26–2.06(m, 5H),2.03–1.92(m,2H),1.88–1.72(m,4H),1.67(s,3H),1.30(m,9H).
化合物19的制备方法同化合物1。HRMS calcd.for C21H32O5S[M+Na]+419.1868，found 419.1882；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(t,J＝10.3Hz,1H),3.66(dd,J ＝13.9,3.5Hz,1H),3.05–2.88(m,3H),2.70–2.60(m,1H),2.42–2.27(m,2H), 2.26–2.13(m,5H),2.11–2.00(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.84–1.71(m,3H), 1.68(s,3H),1.43–1.16(m,9H).
化合物20的制备：
Figure BDA0003437477010000172
化合物20的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C21H32O6S[M+Na]+435.1817，found 435.1891；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.18(t,J＝10.4Hz,1H),3.63–3.53 (m,1H),3.01–2.84(m,3H),2.70(brs,1H),2.33–2.18(m,4H),2.17–2.01(m, 2H),1.99–1.86(m,3H),1.84–1.77(m,1H),1.75–1.71(m,1H),1.58–1.50(m, 2H),1.46(s,3H),1.45–1.15(m,9H).
化合物21的制备：
Figure BDA0003437477010000181
中间体21A的制备方法同中间体1A。HRMS calcd.for C20H32O3S[M+Na]+ 375.1970，found 375.1980；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(t,J＝10.3Hz,1H), 2.97(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.86(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H),2.68(d,J＝10.7Hz, 1H),2.61–2.48(m,4H),2.39(dd,J＝16.1,8.5Hz,1H),2.25–2.05(m,5H),1.88– 1.72(m,2H),1.68(s,3H),1.65–1.61(m,1H),1.55–1.41(m,2H),1.30(s,3H), 0.90(d,J＝6.6Hz,6H).
化合物21的制备方法同化合物2。HRMS calcd.for C20H32O6S[M+Na]+423.1817，found 423.1811；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(t,J＝10.4Hz,1H),3.55(dd,J ＝14.6,5.0Hz,1H),3.20–3.03(m,2H),3.01–2.95(m,1H),2.92–2.84(m,1H), 2.31–2.12(m,3H),2.05–1.82(m,4H),1.78–1.59(m,6H),1.47(s,3H),1.28(s, 3H),0.96(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例2：化合物1－21体外对小鼠中性粒细胞PD－L1表达抑制活性测试
实验材料：
1640培养基购自美仑公司，胎牛血清(FBS)购自Hyclone公司，青霉素链霉素购自Lonza公司，Ly－6G、CD11b、CD66b、PE小鼠及人来源的流式抗体购自Biolegend公司，β－葡聚糖购自Sigma公司。
实验方法：
用含有β－葡聚糖的无水乙醇(50μg/250μL)包被在48孔的细胞培养板中，置于超净台中吹干；提取小鼠骨髓中性粒细胞，用1640培养基重悬后计数，分成四组：(1)中性粒细胞；(2)β－葡聚糖+中性粒细胞；(3)待测衍生物+中性粒细胞；(4)β－葡聚糖+待测衍生物+中性粒细胞。铺入48孔细胞(1×106/ 孔)培养板中，共培养12小时后收取孔中的中性粒细胞，进行流式检测，计算待测衍生物对PD－L1表达的抑制率，以及中性粒细胞的活细胞比例，评价化合物体外药效及细胞毒性。β－葡聚糖可刺激中性粒细胞，使其细胞表面PD－L1高表达，(1)和(3)组为不加β－葡聚糖地空白对照组。
实验结果：
表1.化合物对小鼠中性粒细胞PD－L1表达抑制活性测试
Figure BDA0003437477010000191
Figure BDA0003437477010000201
体外活性数据分析与讨论：
由体外活性数据分析得出，该类衍生物具有较优的活性和安全性；其中，侧链为砜基的衍生物抑制中性粒细胞PD－L1表达能力更加优于侧链为亚砜基的衍生物，同时砜基衍生物具有更低的细胞毒性；该结果证明侧链X基团的改变，对该类化合物抑制中性粒细胞PD－L1表达和细胞毒性具有很大的影响，是关键的结构修饰位点，当X为砜基和亚砜基时，多数化合物具有较优的活性和安全性，其中砜基更优。由化合物9和11，化合物12和15对比可知，Y基团的改变对化合物活性和安全也有较大影响，当Y为氧原子时，化合物活性和安全性均有提高。因此，通过体外活性数据，筛选出具有强效抑制中性粒细胞PD－L1 表达作用，同时具有较低细胞毒性的化合物8和13，进一步进行体内抗真菌活性测试。
实施例3：体内抗真菌活性测试
在白念珠菌感染的小鼠模型上，评价化合物8和化合物13单药体内抗真菌药效。
实验材料：
C57BL/6小鼠，17－19g，SPF级，雌性，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。白念珠菌为国际标准株SC5314，由中国菌种保藏库提供。
实验方法：
将小鼠分为空白对照组、受试化合物(2个)组，共3组，尾静脉注射感染白念珠菌(2×105)。将受试化合物分别以200mg/kg的剂量给药(每日灌胃治疗一次)，连续给药三天。第四天处死小鼠，对感染脏器荷菌量进行检测，评价受试化合物的体内抗真菌药效。
实验结果见图3。
体内活性数据分析与讨论：
由体内活性数据可知，白念珠菌感染的小鼠经化合物8和13口服灌胃给药治疗后，与空白对照组相比，感染脏器荷菌量显著降低，证明该类中性粒细胞 PD－L1表达抑制剂具有显著的抗真菌药效。同时该类化合物通过口服给药获得了良好的治疗效果，反映出该类化合物应具有较好的口服生物利用度，具有进一步开发成为抗真菌候选药物的前景。
本研究建立的白念珠菌感染小鼠模型，目的是对药物体内抗真菌药效进行评价，并非限定该类药物的应用范围，该药物对其它真菌感染的治疗作用同样有效。
以上所揭露的仅为本发明的优选实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种含笑内酯衍生物，其特征在于，所述含笑内酯衍生物为具有式(Ⅰ)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
Figure FDA0003437477000000011
其中，
X选自砜基、亚砜基；
R1选自C1～C10的直链烷基、支链烷基、C3～C10的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C9的杂芳基；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基；
Y选自氧或单键。
2.根据权利要求1所述的含笑内酯衍生物，其特征在于：所述含笑内酯衍生物为具有式(II)或式(III)结构的化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物中的任意一种：
Figure FDA0003437477000000012
其中，
R2分别独立选自C1～C6的直链烷基、支链烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基、C4～C9的杂芳基；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基；
Y选自氧或单键。
3.根据权利要求2所述的含笑内酯衍生物，其特征在于：所述含笑内酯衍生物选自如下化合物或该化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物中的任意一种：
Figure FDA0003437477000000021
4.制备如权利要求1～3任一项所述的含笑内酯衍生物的方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)提供小白菊内酯，使用酸催化剂进行酸催化重排关环后生成含笑内酯；
(2)所述含笑内酯与巯基化合物进行迈克尔加成反应；以及
(3)加入氧化剂进行氧化反应。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂选自无机酸或有机酸，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸中的一种或多种，有机酸包括草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸及对甲苯磺酸中的一种或多种；所述巯基化合物选自C1～C10的直链烷基硫醇、C1～C10的支链烷基硫醇、C3～C10的环烷基硫醇、C6～C10的芳基硫酚或C4～C9的杂芳基硫酚；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，取代基包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基或硝基；所述氧化剂选自高锰酸钾、臭氧、重铬酸钾、二氧化锰、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢或过氧乙酸。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述巯基化合物选自C1～C6的直链烷基硫醇、C1～C6的支链烷基硫醇、C3～C6的环烷基硫醇、C6～C10的芳基硫酚或C4～C9的杂芳基硫酚；其中烷基或芳基结构上可以被一个或多个取代基取代，取代基包括氢、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、卤素、三氟甲基、脂肪胺基、芳香胺基、羧基、羟基、氰基、硝基。
7.一种治疗真菌感染药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的权利要求1至3任一权利要求的含笑内酯衍生物，及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述载体包括填料、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
9.权利要求1至3任一权利要求的含笑内酯衍生物在制备治疗真菌感染药物中的用途。
10.权利要求7～8任一权利要求的药物组合物在制备治疗真菌感染药物中的用途，所述真菌包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、肺孢子菌、毛菌或马纳青霉菌。
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