CN114177231B - 一种退热的药物组合物、退热凝胶及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于退热药物领域，具体涉及一种退热的药物组合及制备方法。所述的药物组合物包括以下重量份数的组分：狗肝菜10‑20份、麻黄10‑20份、冰片10‑30份、薄荷10‑30份、三叉苦10‑20份、桂枝5‑15份、青蒿10‑20份。本发明还公开了上述药物组合物的制备方法以及采用上述组合物制备的退热凝胶。本发明所述的组合物，其副作用小，在针对发热之表象以退热的同时，能够通过药物作用达到祛邪、防传变的功效。本发明所制备的凝胶剂，可以直接装入退热走珠器中使用，其方便携带的同时使用方便，能够随时随地使用。

Description

一种退热的药物组合物、退热凝胶及制备方法

技术领域

本发明属于退热药物领域，具体涉及一种退热的药物组合物、退热凝胶及制备方法。

背景技术

发热性疾病是临床中常见疾病，中医治疗此类疾病具有优势。体温持续升高容易导致烦躁、昏睡、惊厥、抽筋、脱水、口干等问题。现今治疗高热时多采取物理降温，现有物理降温方法，仅仅能起到对发热的治疗，但是因为不含有药理作用在内，在降温的同时无法对病因进行治疗，反而在体温降低后容易诱发体温增高和副作用，如：①温水擦浴或洗温水澡，会使退热药重新调节体温调定点的作用无法发挥，从而导致产热增加，体温升高。②冷水敷擦会因为寒颤而导致使降温后，体温上升。③酒精擦浴，会导致酒精被人体吸收而中毒。因此，中药外用退热方法被越来越多的应用到临床治疗中。

常见的中药外用退热方法有辛凉药物擦涂、敷贴为主，但是由于配方组成单一，多以薄荷、菊花、金银花为主，中医认为这些药物过于辛散寒凉，降温的过程中耗伤正气同时易冰伏邪气，甚者致患者病情加重。因此，研发新型的退热制剂对于发热性疾病的治疗具有重要的意义。

发明内容

本发明的技术方案是这样实现的：

一种退热的药物组合物，包括以下重量份数的组分：狗肝菜10-20份、麻黄10-20份、冰片10-30份、薄荷10-30份、三叉苦10-20份、桂枝5-15份、青蒿10-20份。

进一步，所述的三叉苦根叶同用，并且根和叶的质量比为，根：叶＝3:7。

一种退热的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照配方剂量取麻黄、桂枝、三叉苦，加水煮开后文火慢煎10分钟，过滤后取滤液；药材再次加水煮开后文火慢煎20分钟，过滤后再次取滤液；合并两次获得的滤液1；按照配方剂量取狗肝菜、冰片、薄荷、青蒿，加水煮开后文火慢煎1-2分钟，过滤取滤液；再次加水煮开后文火慢煎3分钟，过滤后再次取滤液，合并两次滤液，即得滤液2；

(2)合并滤液1和滤液2，浓缩获得药物浓缩液即可。

进一步，所述的步骤(1)中，煎煮过程中，每次加水量均为药材总质量的8倍；第一次煎煮之前，药材先浸泡30分钟，之后先用武火煮开，再用文火慢煎；煎煮过程中去掉液体浮沫；过滤均采用800-1000目滤网。

进一步，所述的药物的重量与药物浓缩液的质量比为1:3。

以上所述的药物组合物在制备退热的皮肤外用制剂中的应用。

优选地，所述的退热外用制剂为凝胶剂、搽剂、喷雾剂、酊剂、软膏剂、洗剂或涂抹剂。

进一步，所述的应用中，将所述的药物组合物，涂抹到发热部位或与发热部位相关的泻热穴位即可。

以上所述的药物组合物在制备抑制溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的制剂中的应用。

一种退热凝胶，包括以上所述的药物组合物和水性凝胶剂。

进一步，所述的药物组合物与水性凝胶剂的重量比为7:9；优选地，所述的水性凝胶剂，包括以下重量份数的组分：卡波姆940 1份，甘油(保湿剂)2份，氢氧化钠0.2份，羟苯乙酯0.1份。

所述的退热凝胶的制备方法，包含以下步骤：

将以上所述的退热的药物组合物先制备成药物提取液，浓缩制成药物浓缩液，再与水性凝胶剂按照配方量混合均匀，即得。

有益效果：

狗肝菜，甘淡，性凉，归肝经，具有清热，生津，凉血，利尿，解毒的功效。主要含有机酸、氨基酸、糖类、挥发油类化合物、萜类化合物、苯丙素类化合物、甾体及其苷类等有效成分。具有保肝活性、免疫调节功能和抗氧化活性。

麻黄，辛、微苦，温，归肺经，能够发汗解表、宣肺平喘、利水消肿，主要含有麻黄属中生物碱(麻黄碱),黄酮,挥发油,多糖等有效成分。具有发汗,利尿,镇咳,平喘,抗过敏,升高血压,抗凝血,免疫抑制,抗氧化等药理活性。

冰片，辛、苦，微寒，归肺经、肝经，具有疏散风热、清利头目、利咽透疹、疏肝行气的功效，现代医学研究发现，其主要含有右旋龙脑、异龙脑等成分。具有保护中枢神经系统、改善学习记忆功能、促透、抑菌和抗炎、抗凝血等作用。

薄荷，辛，凉，归肺经、肝经，其功效为疏散风热，清利头目，利咽透疹，疏肝行气。主要含有挥发油类与黄酮类、氨基酸、萜类等。对中枢神经系统、呼吸系统、消化系统等都具有生物活性,还具有抗病原体、局部麻醉等作用。

三叉苦，苦，寒，可清热解毒、祛风除湿，主要含有挥发油、黄酮类、生物碱类、色烯等有效成分。具有抗炎、解热、镇痛、抑菌等作用。

桂枝，辛、甘，温，归肺经、心经、膀胱经，可发汗解表、散寒止痛、通阳化气，主要含有桂皮醛、桂皮酸、肉桂醇、原儿茶酸等化学成分。具有缓和肠胃刺激、强心、改善微循环、抗炎、解热、抗菌、抗血小板凝集等作用。

本发明所述的药物组合物，组方中的药物主要选取味辛、苦寒之品。其中，狗肝菜、三叉苦均属于特色黎药，能够有效针对体表之热；麻黄与桂枝为经典配伍，发卫气之闭以开腠理，透营分之郁，则发汗解表之功益彰而外热除；冰片、薄荷、青蒿，在治疗外证时尚可通过散邪以对眼部、咽喉产生缓解作用，同时冰片具有透皮的作用，加速药物吸收、加速青蒿等入血分、防治斑疹、热盛动风、热伤营血等；方内多用寒凉之品，桂枝以甘温可以起到制约寒凉而温通血脉阳气的作用。

本发明所述的组合物可以直接涂抹到发热部位或与发热部位相关的泻热穴位，从而发挥显著的退热效果。与现有物理退热方式比，其副作用小，在针对发热之表象以退热的同时，能够通过药物作用达到祛邪、防止疾病传变的功效。即针对疾病症状进行治疗，同时兼顾疾病之病因的祛除。同时本方案通过特定煎煮方法，未使用乙醇析出有效成分，避免了乙醇带来的危害扩大了本方案的适用人群。本发明所述的药物组合物，在现有常用冰片、薄荷、青蒿等常用退热药物基础上加入特色黎药狗肝菜，结合教学、临床经验引入麻黄-桂枝配伍，避免了冰伏邪气使使用者热郁的弊端，同时从适应症、适应人群层面等增强了本方的适用范围。

本发明所制备的凝胶剂，可以直接装入退热走珠器中，作为退热走珠器凝胶使用，其方便携带的同时使用方便，能够随时随地使用。与现有的外用退热方式相比，本发明所制备的凝胶剂具有以下优势：

(1)与中药洗浴、敷贴比，本品可以直接使用，能够快速针对发热部位进行准确施治的同时，操作简单、方便。

(2)与现有退热凝胶比：1)药物上，现有退热凝胶成分、性味、功效单一，操作不当极易耗伤人体正气与冰伏邪气。本品采用黎族验药的同时搭配常用的中药，配伍得当，能够有效退热，并且对发热产生的一系列并发症如咽痛、目痛、神智、耗血等针对性治疗，作用面广。且在提取药物有效成分的过程中，重视对药物副作用的降低，例如煎煮麻黄打去浮沫，将多种中药配伍使用。2)使用上，现有退热凝胶在使用过程中，仅将患处作为治疗点，本品可以使用可涂抹到患处或其相关经脉循序、穴位，从整体出发进行治疗。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为各组大鼠给药0.5h后肛温(n＝5)，*与空白组比P<0.05；△与原方组比P<0.05。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。

实施例1

一种退热的药物组合物，包括以下重量的组分：狗肝菜10g、麻黄10g、冰片30g、薄荷30g、三叉苦10g、桂枝5g、青蒿20g；所述的三叉苦根叶同用，并且根和叶的质量比为，根：叶＝3:7。

上述退热的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照配方剂量取麻黄、桂枝、三叉苦，煎煮之前，加入药材总质量8倍的水，浸泡30分钟后武火煮开后，文火慢煎10分钟，800-1000目滤网过滤后取滤液；药材再次加入药材总质量8倍的水，武火煮开后文火慢煎20分钟，800-1000目滤网过滤后再次取滤液；合并两次获得的滤液1；按照配方剂量取狗肝菜、冰片、薄荷、青蒿，加入药材总质量8倍的水，浸泡30分钟后，武火煮开后，文火慢煎1-2分钟，800-1000目滤网过滤取滤液；再次加入药材质量8倍的水，武火煮开后文火慢煎3分钟，800-1000目滤网过滤后再次取滤液，合并两次滤液，即得滤液2；(2)合并滤液1和滤液2，浓缩获得药物浓缩液即可。其中药物组合物的总重量与药物浓缩液的质量比为1:3，即药物组合物使用共115g，则最终药物浓缩液浓缩至345g。

所述的步骤(1)中，煎煮过程中，每次加水量均为药材总质量的8倍；第一次煎煮之前，药材先浸泡30分钟，之后先用武火煮开，再用文火慢煎；煎煮过程中去掉液体浮沫；过滤均采用800-1000目滤网。

实施例2

一种退热的药物组合物，包括以下重量的组分：狗肝菜15g、麻黄15g、冰片20g、薄荷20g、三叉苦(根叶同用，根：叶＝3:7)15g、桂枝10g、青蒿15g。

其制备方法，与实施例1相同。

实施例3

一种退热的药物组合物，包括以下重量的组分：狗肝菜20g、麻黄20g、冰片10g、薄荷10g、三叉苦20g、桂枝15g、青蒿10g；所述的三叉苦根叶同用，并且根和叶的质量比为，根：叶＝3:7。

其制备方法，与实施例1相同。

上述药物组合物可用于制备退热的皮肤外用制剂中，例如凝胶剂、搽剂、喷雾剂、酊剂、软膏剂、或涂抹剂等等。制备过程中，可以根据剂型的具体要求，添加药学上可以接受的辅料。

实施例4

一种退热凝胶，包括上述的药物组合物和水性凝胶剂，药物组合物与水性凝胶剂的重量比为1:7。所述的水性凝胶剂，包括以下重量份数的组分：卡波姆940 1份，甘油(保湿剂)2份，氢氧化钠(调节剂，促凝胶)0.2份，羟苯乙酯(防腐剂)0.1份。

以实施例2为例，药物组合物质量为115g，最终获得药物浓缩液345g，则水性凝胶剂的添加量为805g，即药物浓缩液与水性凝胶剂的质量比为3:7。其中的卡波姆940可以选择武汉德晟生化科技有限公司生产的。

所述的退热凝胶的制备方法，包含以下步骤：

按照实施例1-3任一项中所述的药物组分及制备方法制备药物浓缩液，再将药物浓缩液与水性凝胶剂按照配方量混合均匀，即得。

本实施例中制得的退热凝胶，可以直接涂抹到皮肤表面，也可以作为退热走珠器凝胶直接装入走珠器瓶内，涂抹到发热部位。同时还可以根据发热部位，可沿着经脉循行方向及其相关泻热穴位，即可实现较好的退热效果。

具体的使用方法如下：

例如典型的全身发热时，可以利用走珠器将本实施例中制得的退热凝胶涂抹到，大肠经、肺经和督脉循行部位。如面前额、眉棱骨处发热可以利用走珠器将本实施例中制得的退热凝胶涂抹到患处或者于循头面阳明经所过之处涂抹或涂抹于合谷穴、曲池穴。具体的经脉循行可以参照《针灸治疗学》(高树中，冀来喜.针灸治疗学[M].北京:中国中医药出版社,2021,06.)中的经脉循行理论。

优势配伍实验

(1)体外抑菌实验

通过纸片法测定，共分为5组：原方组(使用原配方配成，严格遵循实施例1的制备方法配置而成)、加减方①组(使用原配方配成中的麻黄、薄荷、柴胡、青蒿、金银花、荆芥，严格遵循实施例1的制备方法配置而成)、加减方②组(使用原配方配成中的虎杖、冰片，严格遵循实施例1的制备方法配置而成)、稀释①组(将原方组药液用无菌生理盐水作1：2稀释)、稀释②组(将原方组药液用无菌生理盐水作1：4稀释)，每组设置5个复组，使药液均匀浸湿标准小纸片上，供药敏实验，试验菌珠为溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，将各菌种分别接种于肉汤培养基上，于37℃培养8～12小时，再用无菌肉汤稀释成10^-3浓度，然后用接种环将稀释好的菌液转种到肉汤琼脂平板上，取无菌圆形滤纸片分别贴于培养基表面，盖上平板，置37℃温箱内培养18～24小时，观察结果，记录抑菌圈直径。结果如下：

表1原液与加减方、稀释液体外细菌抑菌圈直径(cm，`X±SD，n＝5)

对肺炎链球菌抑菌圈直径的影响中，*与原方组比较P＜0.05；对金黄色葡萄球菌抑菌圈直径的影响中，△与原方组比较P＜0.05；对大肠杆菌抑菌圈直径的影响中，#与原方组比较P＜0.05

本实验所选实验菌种皆为临床常见诱发体温升高的常见菌种，通过体外抑菌实验发现：原方组肺炎链球菌抑菌圈直径最大，且与其他组差异明显(P＜0.05)；原方组金黄色葡萄球菌抑菌圈直径最大，且与其他组差异明显(P＜0.05)；原方组大肠杆菌抑菌圈直径最大，且与其他组差异明显(P＜0.05)。体外抑菌实验结果提示本方案所选处方在对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致热菌的生长抑制中，与其他实验组比较本方案为最优方案。

(2)动物实验

选用SPF级5周龄Wistar雄性大鼠，30只，体重250±20g(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，质量合格证编号：430727201101514646)。动物饲养于海南医学院动物实验中心，所有程序和动物实验均经海南医学院伦理委员会批准。动物在20-25℃和50±5％的湿度下饲养，可随意获取食物和水。本次实验共分为6组：1-5组的分组方法参照“体外抑菌实验”部分，同时增加空白组每组5只大鼠。实验前禁食12h，不禁水，使大鼠排空粪便，在实验当天造膜给药前2h测定大鼠体温，共测2次取平均值作为基础体温，对于体温不达标者(体温＞38.6℃，或两次间隔＞0.5℃)予以剔除，本次实验前所有鼠体温达标。所有组大鼠均腹腔注射0.9％氯化钠注射液现配的2,4-二硝基苯酚溶液(30mg·kg^-1)建立大鼠发热模型，造模后除空白组不给药其余各组药物来源及制备均与“(1)体外抑菌实验”部分相同，选取正常温度下药液均匀擦拭大鼠腹部、耳后、四肢，给药0.5h后测量大鼠肛温(在电子体温计探头上涂甘油，在体温计2.5cm处用记号笔做标记，以保证每次插入深度一致，待读数稳定以后记录体温值)。实验结果如图1所示。

本实验结果显示：空白组大鼠体温最高，且与其余组差异明显(P＜0.05)提示本实验造模成功，与原方组比其余药物治疗组降温幅度皆小于原方组差异明显(P＜0.05)。本实验结果提示本配方与其他实验组比较本方案为最优方案，对发热大鼠降热效果明显。

临床药效试验

在2019年12月至2021年3月期间，以《中药新药临床研究指导原则(试行)》为诊断标准，收录海南医学院第一附属医院就诊的120例表热证明显的患者进行研究，随机分为实施例组(根据患者意愿使用凝胶剂、搽剂、喷雾剂、酊剂、软膏剂或涂抹剂，以上剂型药物严格遵循实施例1的制备方法配置而成)与对照组(西药治疗)，每组各60例。实施例组中，男33例，女27例；年龄25.6±2.1岁；病程13.5±2.4h。对照组中，男29例，女31例；年龄25.8±1.9岁，病程12.8±2.1h。两组在性别、年龄、病程相比P＞0.05差异无统计学意义，有可比性(两组性别差异相比X²＝0.53，P＝0.47；两组年龄差异相比P＝0.59；两组病程差异相比P＝0.09)。本研究经海南医学院伦理委员会批准并通过，且患者及其家属均签署了知情同意书。

治疗方法：①实施例组：采用本方案遵循医嘱外用，其配置方法严格遵循实施例1中的方法配置而成，根据医嘱患者将本实施例配方涂抹至发热部位或其相关泻热穴位，3次/d，使用时需遵循遗嘱将药物均匀涂抹至相应部位。②对照组：退热贴(水、薄荷提取物、凝胶)外用，3贴/d、联合口服罗红霉素或利巴韦林10mg/kg/d，3次/d。治疗后对患者体温进行检测检测间隔为12h。疗效参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》：治疗72h内体温恢复正常，症状全部消失为治愈；治疗72h内体温正常，症状大部分消失为显效；治疗72h内体温较以前降低，主要症状消失为有效；治疗72h内体温未降或升高，症状未改善为无效。最终结果如选：

表2临床药效试验结果(n＝120)

^△与实施例组比P＞0.05(X²＝0.12,P＝0.73)；*与实施例组比P＜0.05(X²＝4.73,P＝0.03)。

临床试验结果显示，在使用过程中，实施例组与对照组相比，二者对于患者发热症状都能起到优势效果，实施例组有效率略高于对照组，差异无统计学意义(P＞0.05)；但是在治愈率上实施例组治愈率较对照组高，二者差异有统计学意义(P＜0.05)。基于治疗效果数据提示，在使用过程中，本发明实施例的有效率略高于对照组，二者差异不明显，但是实施例治愈率高，这可能是本发明的潜在优势。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (12)

1.一种退热的药物组合物，其特征在于，中药原料为：狗肝菜10-20份、麻黄10-20份、冰片10-30份、薄荷10-30份、三叉苦10-20份、桂枝5-15份、青蒿10-20份；所述的三叉苦根叶同用，并且根和叶的质量比为，根：叶＝3:7。

2.一种如权利要求1所述的退热的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按照配方剂量取麻黄、桂枝、三叉苦，加水煮开后文火慢煎10分钟，过滤后取滤液；药材再次加水煮开后文火慢煎20分钟，过滤后再次取滤液；合并两次获得的滤液1；按照配方剂量取狗肝菜、冰片、薄荷、青蒿，加水煮开后文火慢煎1-2分钟，过滤取滤液；再次加水煮开后文火慢煎3分钟，过滤后再次取滤液，合并两次滤液，即得滤液2；

（2）合并滤液1和滤液2，浓缩获得药物浓缩液即可。

3.如权利要求2所述的退热的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中，煎煮过程中，每次加水量均为药材总质量的8倍；第一次煎煮之前，药材先浸泡30分钟，之后先用武火煮开，再用文火慢煎；煎煮过程中去掉液体浮沫；过滤均采用800-1000目滤网。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的药物组合物的总重量与药物浓缩液的质量比为1:3。

5.如权利要求1所述的药物组合物或权利要求2-4任一项制备方法制得的药物组合物在制备退热的皮肤外用制剂中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的退热外用制剂为凝胶剂、搽剂、喷雾剂、酊剂或软膏剂。

7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，将所述的药物组合物涂抹到发热部位和/或与发热部位相关的泻热穴位即可。

8.如权利要求1所述的药物组合物或权利要求2-4任一项制备方法制得的药物组合物在制备抑制溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的制剂中的应用。

9.一种退热凝胶，其特征在于，包括权利要求1所述的药物组合物和水性凝胶剂。

10.如权利要求9所述的退热凝胶，其特征在于，所述的药物组合物与水性凝胶剂的重量比为1:7。

11.如权利要求9所述的退热凝胶，其特征在于，所述的水性凝胶剂，包括以下重量份数的组分：卡波姆940 1份，甘油2份，氢氧化钠0.2份，羟苯乙酯0.1份。

12.一种如权利要求9所述的退热凝胶的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

将权利要求1所述的退热的药物组合物先制备成药物提取液，浓缩制成浓缩液，再与水性凝胶剂按照配方量混合均匀，即得。

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