CN114159615A

CN114159615A - 一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料

Info

Publication number: CN114159615A
Application number: CN202111535973.1A
Authority: CN
Inventors: 黄达; 杜佳豪; 翁祖铨
Original assignee: Fuzhou University
Current assignee: Fuzhou University
Priority date: 2021-12-16
Filing date: 2021-12-16
Publication date: 2022-03-11

Abstract

本发明提供一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，属于生物医药技术领域。所述用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，其组成包括：水凝胶，包含在水凝胶中的pH响应染料和包含在水凝胶中的超声响应性药物载体。该伤口敷料可以通过pH响应染料来指示伤口的pH值，同时超声响应的药物载体可以在体外超声作用下按需释放药物，用于伤口部位的原位治疗，促进慢性伤口愈合，具有广阔的应用前景。

Description

一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料。

背景技术

皮肤是人体最大的器官，它调节体温，保护体内器官不受外界物理和化学物质的侵害，并对病原体和微生物提供物理屏障。通常皮肤具有良好的再生性能，可以在受到伤害后迅速愈合。然而，一些造成严重皮肤损伤的创伤，如烧伤或糖尿病溃疡，会使皮肤的再生能力无法承受，形成长期不能愈合的慢性伤口。慢性伤口感染可能导致截肢甚至死亡等严重后果。因此对伤口感染状态进行实时监测，并在必要时及时提供治疗，在慢性伤口的护理中极其重要。

现有的伤口敷料无法实现伤口感染状态的可视化实时监测，需要频繁地揭开敷料进行目视检查，带来二次创伤的风险；在伤口感染后也无法通过可控方式给药予以精准治疗。因此，急需提供一种能够实时监测伤口状态，通过简单的目视来判断伤口感染，同时通过便携的超声设备来实现药物的按需释放的伤口敷料。本发明提供的伤口敷料实现了对伤口愈合过程的检测，可以更好的了解伤口的愈合状态。借助水凝胶这种介质，可以保持水分，吸收多余的伤口渗出液，更好的促进慢性伤口愈合，是一款有广阔应用前景的伤口敷料。

发明内容

本发明的目的在于针对上述问题，提供一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料。该伤口敷料可以通过pH响应染料来指示伤口的pH值，同时超声响应的药物载体可以在体外超声作用下按需释放药物，用于伤口部位的原位治疗。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，所述伤口敷料的组成包括：水凝胶，包含在水凝胶中的pH响应染料和包含在水凝胶中的超声响应性药物载体。

上述水凝胶伤口敷料组成中所述水凝胶为高分子聚合物水凝胶；包括但不限于聚乙二醇，聚乙烯醇，甲基纤维素，羧甲基纤维素，壳聚糖，葡聚糖中的一种或几种。

上述水凝胶伤口敷料组成中所述pH响应染料包括但不限于以下材料：花青素，姜黄素，溴麝香草芬兰，酚红。

上述水凝胶伤口敷料组成中所述超声响应性药物载体为左旋聚乳酸(PLLA)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的微胶囊。所述超声响应性药物载体包含一种或多种伤口治疗药物；所述伤口治疗药物具有水溶性，包括但不限于以下药物：万古霉素，头孢唑林钠，二甲双胍，过氧化氢，血红蛋白，血管内皮生长因子（VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。

一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料的制备方法，包括以下步骤：

（1）超声响应性药物载体制备：超声响应性药物载体溶于有机溶剂作为油相；伤口治疗药物溶于超纯水中作为内水相；油相与内水相混合，超声形成油包水初乳液；然后将初乳液用注射器缓慢注射入0.05~10wt%聚乙烯醇（PVA）水溶液中，搅拌保证有机溶剂充分挥发从而得到固化的微胶囊，离心收集微胶囊，用去离子水洗涤三次，冷冻干燥，得到白色粉末即为超声响应性药物载体；

（2）水凝胶伤口敷料的制备：水凝胶材料溶于水中形成水凝胶溶液，然后加入pH响应染料和步骤（1）制备的超声响应性药物载体，混匀的混合液，制得水凝胶伤口敷料。

上述制备方法中，步骤（1）中所述有机溶剂为与水不互溶的有机溶剂，包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷。

上述制备方法中，步骤（2）中水凝胶溶液的浓度0.01~5g/mL；pH响应染料占水凝胶溶液的5~30 wt%；超声响应性药物载体占水凝胶溶液的1~20 wt%。

一种包含上述用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料的生物制品。

本发明的水凝胶伤口敷料特别用于：急性伤口敷料、止血剂、保湿或者保护组织、慢性伤口的长期护理、感染伤口护理。具体的包括：配置具有抗菌抗氧化功能的伤口敷料，用于急性或者慢性伤口的组织修复，促进组织再生。配置具有止血功能的凝胶，用于脏器或者动脉出血。配置具有保湿和抗氧化功能的敷料，用作化妆品或药用化妆品。配置具有慢性伤口长期护理功能的敷料，实现慢性伤口的感染监测和按需治疗。

本发明的显著优点在于：

本发明提供的一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，具有良好的生物相容性，能很好的指示伤口pH值，且能够在超声状态下原位释放载体中的药物，治疗感染，促进慢性伤口愈合。

附图说明：

图1 负载花青素的水凝胶伤口敷料制备过程。

图2不同pH值下负载花青素的水凝胶伤口敷料的颜色变化。

图3水凝胶的药物释放性能。a：药物释放装置；b：不超声的药物释放情况； c：不超声，间歇超声，不断超声的药物释放情况；d：不同功率超声的药物释放情况。

图4水凝胶敷料用于伤口pH监测。左：第二天水凝胶的颜色；右：第三天水凝胶的颜色。

图5水凝胶伤口敷料用于促进伤口愈合。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

水凝胶直接与伤口表面接触，可以保持伤口部位湿润同时吸收多余的伤口渗出液。水凝胶由天然或者合成的聚合物材料构成。这些聚合物材料具有很好的亲水性，能够很好的溶于水中。天然或者合成的聚合物被作为水凝胶的基质。

水凝胶基质包含聚乙二醇，聚乙烯醇，甲基纤维素，羧甲基纤维素，壳聚糖，葡聚糖等聚合物，通过化学改性的方式赋予聚合物氨基，N-羟基琥珀酰亚胺，醛基，羧基等基团。通过酰胺化反应，酯化反应，醛胺缩合等化学反应交联。

聚乙二醇是一种高分子聚合物，具有良好的水溶性和生物相容性，是FDA批准的生物医用材料。可以简单的通过化学改性进行修饰，具有多种多样的功能基团，可以通过简单的方式制备聚乙二醇基质的水凝胶，其水凝胶可以被用作伤口敷料来促进伤口愈合以及伤口止血。

聚乙烯醇是一种极其安全的高分子聚合物，对人体无毒无副作用，具有很好的生物相容性。其在医疗领域有很强的的应用，其水凝胶可以被用作伤口敷料来促进伤口愈合。

纤维素是由葡萄糖组成的大分子，不溶于水。是自然界分布最多最广的多糖。通过改性纤维素形成的羧甲基纤维素和甲基纤维素可以具有良好的水溶性，溶于水可以形成胶体溶液，是一种常见的水凝胶基质。其形成的水凝胶可以被用作伤口敷料来促进伤口愈合。

壳聚糖为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，具有生物降解性、生物相容性、无毒性、抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能，被广泛用于食品添加剂，医用敷料，抗菌剂，生物涂层，化妆品等各个领域。壳聚糖上的功能基团很容易改性，通过物理或者化学交联可以形成多种水凝胶。其形成的水凝胶可以被用作伤口敷料来促进伤口愈合。

葡聚糖是指以葡萄糖为单糖组成的同型多糖，葡萄糖单元之间以糖苷键连接。葡聚糖易溶于水形成黏性溶液。对葡聚糖改性，形成氧化葡聚糖或者羧酸化葡聚糖。改性后葡聚糖容易与其他高分子化合物通过化学交联形成水凝胶。葡聚糖可以活化巨噬细胞，减轻炎症，其形成的水凝胶可以被用作伤口敷料来促进伤口愈合。

本发明的伤口敷料可以优选基于聚合物的水凝胶，该合成聚合物材料来源于聚乙二醇，聚乙烯醇，甲基纤维素，羧甲基纤维素，壳聚糖，葡聚糖等。水凝胶包括聚乙二醇水凝胶，聚乙烯醇水凝胶，壳聚糖和氧化葡聚糖水凝胶，羧甲基纤维素和壳聚糖水凝胶，壳聚糖类水凝胶。

在一个优选的实施方案中，所选择的水凝胶是基于聚乙二醇的水凝胶。聚乙二醇选择四臂组成的聚乙二醇，分子量为10000g/mol。一个聚乙二醇末端修饰氨基，另一个聚乙二醇末端修饰N-羟基琥珀酰亚胺。通过双通道注射器注射两种聚乙二醇溶液，在剪切力作用下形成水凝胶。聚乙二醇的浓度优选8%到15%。

本发明的另一个优选实施方案中，所选择的水凝胶是基于聚乙烯醇的水凝胶。分子量为130000道尔顿的聚乙烯醇可用于形成水凝胶，通过将聚乙烯醇溶解于水中冷冻解冻所述的混合物来形成水凝胶。

本发明的在一个优选实施方案中，所选择的水凝胶是基于氧化葡聚糖和壳聚糖的水凝胶。通过聚合物表面氨基和醛基的缩合反应，加热形成化学交联的聚合物水凝胶。得益于葡聚糖活化巨噬细胞的作用和壳聚糖的抗菌效果，优选的水凝胶具有抗菌和抗炎的双重效果。

如上所述，聚合物材料可以被视为水凝胶基质。当前选择的水凝胶基质可以吸收水，因此是制备水凝胶的优秀基质。所制备的水凝胶特别适合储存水分，可以保持伤口部位的湿润。

本发明的优选实施方案中，水凝胶至少包含50%以上的水分。因此这种伤口敷料一方面可以输送水分保持伤口部位的湿润，另一方面也可以吸收多余的伤口渗出液，促进伤口更快愈合。

本发明的伤口敷料包含pH 敏感的化合物染料。

为了实现本发明的目的，本发明选用的化合物染料具有很好的生物相容性，同时在不同pH 的缓冲溶液和伤口表面实现灵敏的颜色变化。化合物染料应该具有很好的水溶性，从而均匀的分散在水凝胶介质中。

pH响应染料应该具有很好的水溶性，从而均匀的分散在水凝胶介质中；pH响应染料包括但不限于以下材料：花青素，姜黄素，溴麝香草芬兰，酚红。

花青素是植物来源的水溶性天然色素，存在于紫薯，紫甘蓝，蓝莓等天然植物中。花青素在水溶液中存在红色的黄烊盐阳离子、蓝色的醌型碱、淡黄色的查尔酮和无色的甲醇假碱四种结构，其中黄烊盐阳离子和醌型碱两种结构会随着质子化和去质子化互相转化，因此基于花青素的天然染料在不同 pH 值下呈现不同颜色，作为无毒 pH 探针具有很好的应用潜力。

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种二酮类化合物。姜黄素不溶于水，通过对姜黄素进行化学改性得到单羧基姜黄素可以有一定的水溶性。姜黄素是一种常见的酸碱指示剂，同时具有抗炎抗癌的功效。基于姜黄素的天然染料在不同 pH值下呈现不同颜色，作为无毒 pH 探针具有很好的应用潜力。

溴麝香草酚蓝，又名溴百里香酚蓝，是一种酸碱指示剂、吸附指示剂。微溶于水，很少的量就有明显的颜色。遇到碱性溶液会形成蓝色溶液，遇到酸性溶液会形成黄色溶液。基于其优异的pH 响应能力，作为pH 探针具有很好的应用潜力。

酚红是一种三苯甲烷型有机试剂，主要用于酸碱指示剂。微溶于水，很少的量就有明显的颜色，变色范围pH：6.8（黄）- 8.4（红）。酚红是一种安全的染料，对人体无害，是一种很有潜力的无毒pH 探针。

本发明中，通过将pH响应染料均匀共混于水凝胶为基础的伤口敷料中，依靠水凝胶对伤口渗出液的吸收，从而实现伤口表面的pH 检测。同时选用的染料生物相容性好，不会对伤口产生毒性。

本发明的伤口敷料包含超声响应药物载体。超声响应药物载体包括但不限于左旋聚乳酸(PLLA)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的微胶囊。所述的伤口治疗物质包括但不限于以下药物：万古霉素，头孢唑林钠，二甲双胍，过氧化氢，血红蛋白，血管内皮生长因子（VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。

万古霉素是一种糖肽类抗生素，用于治疗细菌感染，尤其是耐药菌的感染。对多种革兰氏阳性菌都有很好的抗菌效果。万古霉素具有很好的水溶性，可以很好的包埋到PLLA或PLGA的微胶囊中。

头孢唑林钠是一种有机化合物，分子式为C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃，是第一代头孢类抗生素,用于治疗多种细菌感染，具有广谱的抗菌性效果，可用于皮肤和软组织感染。头孢唑林钠具有很好的水溶性，可以很好的包埋到PLLA或PLGA的微胶囊中。

二甲双胍是一种常用的降血糖药，可以与胰岛素合用增加降血糖效果。外涂二甲双胍可以很好的降低伤口部位的血糖水平，这将有利于糖尿病伤口的愈合。二甲双胍具有很好的水溶性，可以很好的包埋到PLLA或PLGA的微胶囊中。

过氧化氢是一种常用的伤口消毒剂，在伤口部位涂抹用于伤口消毒。微胶囊包裹的过氧化氢除了具有杀菌的效果，同时还可以原位产生氧气，治疗伤口。

超声响应药物载体可以包埋水溶性的药物，可以选择药物单独或协同作用来促进伤口愈合。同时其超声响应特性决定了其按需释放药物的特性。

实施例1. 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙二醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：

称取0.5g聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）溶于10mL二氯甲烷形成PLGA溶液，作为油相。称取200mg头孢唑林钠溶于2.5mL超纯水形成头孢唑林钠溶液，作为内水相。将2.5mL头孢唑林钠溶液与10mLPLGA溶液混合，超声10分钟形成油包水初乳液。然后将初乳液用注射器缓慢注射入500mL的3wt.%的聚乙烯醇（PVA）水溶液中，用搅拌机搅拌24小时。保证有机溶剂充分挥发从而得到固化的微胶囊。离心收集微胶囊，用去离子水洗涤三次。冷冻干燥，得到白色粉末即为载药的PLGA微胶囊。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：

称取末端氨基四臂聚乙二醇PEG-NH₂（1.0g；1×10^-4mol）添加到10mL无菌水中形成前驱体溶液1，称取末端N-羟基琥珀酰亚胺四臂聚乙二醇PEG-NHS（1.0g；1×10^-4mol）添加到10mL无菌水中形成前驱体溶液2；在两种聚乙二醇的前驱体溶液1和2中分别加入10%质量分数的PLGA微胶囊和30%质量分数花青素，混合均匀后，在将两种聚乙二醇的前驱体溶液通过双通道注射混合，即得到负载PLGA微胶囊和pH响应染料的水凝胶伤口敷料。伤口敷料的制备过程如图1所示。

（3）伤口敷料的pH 指示性能

制备不同pH值（pH5、6、7、 8、9）的磷酸盐缓冲液，将步骤（2）制备的圆形的水凝胶伤口敷料薄片（负载花青素）浸入缓冲溶液中，30分钟后观察水凝胶的颜色变化。颜色变化如图2所示，在不同pH（pH 5、6、7、8、9）值下，水凝胶有不同的颜色：pH=5和6时颜色为浅红色，pH=7时颜色为紫红色，pH=8时颜色为紫色，pH=9时颜色为绿色

（4）伤口敷料的药物释放性能

药物缓释：将步骤（2）制备的水凝胶伤口敷料（负载药物为头孢唑林钠）装入透析袋（截留分子量为3500），置于100mL的PBS（pH=7.4）溶液中，不同时间取PBS溶液，计算通过测量吸光度来测定药物浓度。

（5）超声响应药物释放：将步骤（2）制备的水凝胶伤口敷料放入透析袋（截留分子量为 3500），放入100mL PBS（pH=7.4）溶液中，不同的时间取 PBS 溶液。分为三组，一组进行超声（功率200W），一组进行间歇性超声（超声两分钟，静置两分钟），最后一组不进行超声。取不同时间点的PBS溶液，通过测量吸光度计算药物浓度。

（6）不同功率超声响应药物释放：将水凝胶伤口敷料放入透析袋（截留分子量为3500），放入100mL PBS（pH=7.4）溶液中，按超声波功率不同分为：0W、80W、160W、200W。取不同时间点的PBS溶液，通过测量吸光度计算药物浓度。

药物释放结果如图3所示，图中a为药物释放装置；b为不超声的药物释放情况；c为不超声，间歇超声，不断超声的药物释放情况；d为不同功率超声的药物释放情况。图3b结果可以看出制备的水凝胶伤口敷料在没有超声情况下，150h释放不到60%的药物。图3c、图3d结果表明超声情况下，16分钟可以释放85%以上的药物，同时随着超声功率的增加，药物释放量显著增加。

实施例2. 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙烯醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：制备方法同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：200mg聚乙烯醇溶解在2mL超纯水中，90摄氏度下机械搅拌30分钟，在聚乙烯醇溶液中(浓度100m/mL)加入20 mg的PLGA微胶囊和60 mg的花青素，，混合均匀，然后将含有花青素和PLGA微胶囊的聚乙烯醇溶液转移到2mL的圆形模具中，在−20°C下冷冻20小时，在25°C下解冻4小时，连续循环三次获得。

实施例3. 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的葡聚糖/壳聚糖水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：制备方法同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：取200mg的氧化葡聚糖溶于1mL超纯水中形成前驱体溶液1；取200mg的壳聚糖溶于1mL超纯水中形成前驱体溶液2。在前驱体溶液1中加入20 mg的PLGA微胶囊和60 mg的花青素，形成溶液3。将前驱体溶液2和溶液3混合均匀，45摄氏度水浴30分钟，得到水凝胶伤口敷料。

实施例4. 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的羧甲基纤维素水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：制备方法同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：取50mg的羧甲基纤维素钠加入1mL的超纯水中配置质量分数5%的羧甲基纤维素钠溶液。称取5mg的硝酸银加入1mL的超纯水中配置质量分数为0.5%的硝酸银溶液。在羧甲基纤维素钠和硝酸银溶液中分别加入10mg的PLGA微胶囊和30mg的花青素，混合均匀。将制备好的两种溶液混合均匀并搅拌，静置5分钟的到水凝胶伤口敷料。

实施例5 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙二醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：pH响应染料为姜黄素，其余步骤同实施例1。

实施例6用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙二醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：pH响应染料为溴麝香草芬兰，其余步骤同实施例1。

实施例7用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙二醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：pH响应染料为酚红，其余步骤同实施例1。

实施例8用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙二醇水凝胶伤口敷料的制备

左旋聚乳酸(PLLA)微胶囊制备：称取0.5g聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）溶于10mL二氯甲烷形成PLGA溶液，作为油相。称取200mg万古霉素溶于2.5mL超纯水形成头孢唑林钠溶液，作为内水相。将2.5mL万古霉素溶液与10mLPLGA溶液混合，超声10分钟形成油包水初乳液。然后将初乳液用注射器缓慢注射入500mL的3wt.%的聚乙烯醇（PVA）水溶液中，用搅拌机搅拌24小时。保证有机溶剂充分挥发从而得到固化的微胶囊。离心收集微胶囊，用去离子水洗涤三次。冷冻干燥，得到白色粉末即为载药的PLGA微胶囊。

实施例9 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙二醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：药物种类为碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），其余步骤同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：同实施例1。

实施例10 用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的聚乙烯醇水凝胶伤口敷料的制备

（1）PLGA微胶囊制备：药物种类为万古霉素，其余步骤同实施例1。

（2）水凝胶伤口敷料的制备：同实施例2。

应用实施例 1水凝胶伤口敷料用于伤口pH的监测

选用Balb/C小鼠作为实验小鼠，在小鼠背部创建一个8mm的全层皮肤伤口，选用实施例1中的智能水凝胶伤口敷料对伤口进行护理。第二天对伤口接种金黄色葡萄球菌制造感染，记录水凝胶的颜色，然后第三天观察水凝胶的颜色变化。伤口检测情况如图4所示，水凝胶的颜色由最初的紫红色（酸性），变为绿色（碱性），证明水凝胶可以通过伤口pH值的变化很好的指示伤口感染。

应用实施例 2 水凝胶伤口敷料用于促进伤口愈合

选用Balb/C小鼠作为实验小鼠，在小鼠背部创建一个8mm的全层皮肤伤口。小鼠分为两组，一组涂抹生理盐水作对照组，一组施加实施例1中的智能水凝胶敷料作为实验组。每四天更换一次伤口敷料并对伤口进行拍照，观察伤口的愈合情况。愈合情况如图5所示，可以看出花青素水凝胶相比于对照组能够更好的促进伤口愈合。

Claims

1.一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料的组成包括：水凝胶，包含在水凝胶中的pH响应染料和包含在水凝胶中的超声响应性药物载体。

2.根据权利要求1所述的用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料的组成中所述水凝胶为高分子聚合物水凝胶；包括但不限于聚乙二醇，聚乙烯醇，甲基纤维素，羧甲基纤维素，壳聚糖，葡聚糖中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料的组成中所述pH响应染料能在不同pH下呈现不同的颜色；包括但不限于以下材料：花青素，姜黄素，溴麝香草芬兰，酚红。

4.根据权利要求1所述的用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，其特征在于：所述伤口敷料的组成中所述超声响应性药物载体为左旋聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的微胶囊。

5.根据权利要求4所述的用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料，其特征在于：所述超声响应性药物载体包含一种或多种伤口治疗药物；所述伤口治疗药物具有水溶性，包括但不限于以下药物：万古霉素，头孢唑林钠，二甲双胍，过氧化氢，血红蛋白，血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子。

6.一种用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

超声响应性药物载体制备：超声响应性药物载体溶于有机溶剂作为油相；伤口治疗药物溶于超纯水中作为内水相；油相与内水相混合，超声形成油包水初乳液；然后将初乳液用注射器缓慢注射入0.5~10wt%聚乙烯醇水溶液中，搅拌保证有机溶剂充分挥发从而得到固化的微胶囊，离心收集微胶囊，用去离子水洗涤三次，冷冻干燥，得到白色粉末即为超声响应性药物载体；

水凝胶伤口敷料的制备：水凝胶材料溶于水中形成水凝胶溶液，然后加入pH响应染料和步骤（1）制备的超声响应性药物载体，混匀的混合液，制得水凝胶伤口敷料。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述有机溶剂为与水不互溶的有机溶剂，包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯，正己烷。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述水凝胶溶液的浓度0.01~5g/mL；所述pH响应染料占水凝胶溶液的5~30 wt%；所述超声响应性药物载体占水凝胶溶液的1~20 wt%。

9.一种包含权利要求1所述用于指示伤口pH和超声响应性药物递送的水凝胶伤口敷料的生物制品。