CN1141092C - 一种防治骨质疏松、癌症和降血脂组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治骨质疏松、癌症和降血脂组合物，包括重量份数1-5份的它汀类物质和5-20份的大豆异黄酮类物质。本发明的组合物可以用于制备防治骨质疏松、骨折、骨缺损、心脑血管疾病和癌症的药物和食品。
Description
本发明涉及防治骨质疏松、癌症和降血脂组合物及其应用。
骨质疏松是常见的多发病，美国有1000万人患此病，还有1800万人患轻度骨质疏松。每年治疗骨质疏松症要花140亿美元(380万美元/天)，中国可能有一亿以上人患骨质疏松症，有两亿人患轻度骨质疏松症。
骨骼的重要成分有：1、有机物：如蛋白质、胶原纤维、多糖类物质、酶类、骨基质、硫酸软骨素。2、矿物类物质：如钙、磷、钠、镁、铁、氟等。3、水分。骨质疏松是全身骨质减少的一种现象。主要表现为骨骼中基质含量明显减少，钙和磷等矿物质也会不断丢失。年迈、妇女更年期、甲亢、甲膀亢、肾病、皮质类固醇、糖尿病均能引起骨质疏松。
骨头不是静止的组织，而是不停地进行降解和重新合成的组织，它有两种细胞负责这些功能，一是成骨细胞(Osteoblast)，其基因位于17号染色体，它在复杂的过程中介导新骨的形成，若该基因发生突变或异常就不能控制骨密度的正常值。另一种是破骨细胞(Osteoclast)，它在复杂的过程中介导骨头的损伤和降解。这两种细胞的活性受大量的细胞因子和生长因子的调节，例如转化生长因子-β(Transforming growthfactors-β，TGF-β)，肝素结合生长因子(Heparin-binding growth factors)，即酸性或碱性的成纤维细胞生长因子)，胰岛素样生长因子(Insulin-likegrowth factors)，以及骨骼形态建成蛋白(BMPS)系列(它是转化生长因子-β超家族中的成员)等，在这些因子中，TGF-β等虽能刺激骨细胞的生长，但抑制骨细胞的分化，而BMP系列如BMP2和BMP4既能刺激其生长，也能促进其分化。
破骨细胞由前体分化成成熟细胞时，能表达半胱氨酸蛋白酶K和L，这两种酶能促进骨纤维膜质的分解代谢，对骨吸收起重要的调节作用，这种酶与骨质疏松等骨质性疾病有关。研制这种酶的抑制剂是治疗骨质疏松的一个途径。成骨细胞由前体分化成成熟的细胞时，能表达和分泌很多骨基质的结构蛋白，包括I型胶原(Type I collagen)，骨钙素(Osteocalcm)，骨桥蛋白(Osteopontin)，和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)，他们也能合成贮藏在骨骼中的很多生长调节蛋白如BMPS，这些都可在培养成骨细胞时表达，表达量的多少，可特征地反应成骨细胞生长繁殖的状况。研究和开发促进成骨细胞基因表达的物质，是防治骨质疏松，软骨病，骨折等骨质性疾病的重要手段。
美国科学家Gregory Mundy发现洛伐它汀(lovastatin降血脂的有效物质)是他们所研究的3万多种化合物中，对于防治骨质疏松类疾病最有效的。
他们采用荧光标记法测定骨形态发生蛋白-2(BMP-2)基因表达时发现，辛伐它汀(simvastatin)、美伐它汀(fluvastatin)均可促进BMP-2基因的表达，最大有效剂量为5μmol.L-1。浓度低于1μmol.L-1时则无效。通过RNA的Northem印迹分析发现，暴露于它汀类药物下的鼠细胞(2T3)或人细胞(MG-63)BMP-2mRNA的表达明显增加，这种作用是特异性的。用夹心酶联免疫吸附测定BMP-2结果显示，辛伐它汀与NG-63细胞共同孵育可增加细胞蛋白的生成(2.5μmol.L-1辛伐它汀增加2.7个蛋白折叠)。
将它汀类药物加入到器官培养的新生鼠头盖骨中观察它汀类对骨的生物学效应，用出生4d Swiss小鼠的颅骨，置于含有0.1％牛血清的培养基中，与药物共同孵育3～7d。新骨形成的数量通过形态学测定，与用BMP-2和成纤维细胞生长因子(FGF-1)治疗后的细胞相对照，洛伐它汀，辛伐它汀，氟伐它汀和美伐它汀均可增加新骨形成约2～3倍。另外，可见各阶段成骨细胞的分化。
它汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶，因此可降低肝脏胆固醇的生物合成。通过阻断该还原酶，其后的代谢物甲羟戊酸也将被抑制。而甲羟戊酸可抑制骨形态发生蛋白-2(BMP-2)基因的启动子，所以洛伐它汀类物质可能是通过抑制HMG-CoA还原酶促进BMP-2基因启动子的表达。这可解释它汀类药物对骨组织的生物效应。另一种可能的机制是洛伐它汀本身可能是增加BMP-2基因启动子表达的小分子物质。
关于它汀类物质对骨质形成促进作用的详细内容，可查阅SCIENCE286，1946，1999，也可查阅PCT专利WO9825460(题目为，用于刺激骨生长的组合物和方法)。尽管它汀类对骨质形成有促进作用，但所用剂量是降血脂剂量的10倍。这样大的剂量有可能会给机体带来毒副作用，如血脂降得过多，转氨酶升高。
它汀类物质还可以防治癌症，它能抑制法尼基的产生，抑制癌细胞生长，还能抑制蛋白酶小体，使P21和P27蛋白不被酶解，从而使癌细胞发育周期停止在G1期，最终导致癌细胞调亡(美国科学院院报PNAS，29，7797-7802，1999)。
食品微生物曲霉(Aspergillu)、毛霉(Mucou)和枯草芽孢杆菌/纳豆菌(Bacillus subtilis/natto)发酵豆类(含豆粕、豆胚)和葛根，会产生比发酵前的生理活性成分更具有生理功能的物质(唐传核等中国酿造2000.5..8)。大豆含12种异黄酮化合物，其中含配糖体的化合物如染料木素(染料木苷)几乎不被机体吸收，在发酵过程中，微生物产生的β-葡萄糖苷酶能将配糖体部分降解掉，生成配基式异黄酮，就能很容易被肌体吸收。大豆异黄酮具有广泛的生理功能(Fukutake M etal.Food ChemicalToxicology 1996 34：457-461)。例如：1、防治骨质疏松。大豆黄酮具有女性激素作用，所以称为植物雌激素(Phyto-estrogen)，它对妇女更年期骨质疏松及其它骨质疏松疾病具有明显的作用，能使骨密度明显增加。2、降血脂、防治心脑血管疾病。实验证明，异黄酮具有抗氧化，降血脂、降胆固醇等作用，每天撮入一定量的大豆异黄酮可使胆固醇下降7-10％，冠状动脉病的危险下降15-20％。3、预防肿瘤发生。大豆黄酮通过抑制诱发癌症基因的酪氨酸蛋白酶、抑制催化DNA拓朴构象转化的拓朴异构酶和抑制使细胞侵袭、扩散的基质金属酶，直接作用于癌细胞，抑制癌细胞的生长、扩散、转移，并进而逆转、凋亡和杀灭癌细胞。
异黄酮虽有很多优点和重要生理功能，但它的缺点是用量大，疗效慢，周期长，过量的异黄酮还诱发生殖障碍和其它病变。
本发明的目的在于提供一种它汀类物质和大豆异黄酮类物质的组合物，克服了各自的不足和缺点，达到更高的疗效。
本发明的另一个目的在于提供该组合物的应用。
本发明的防治骨质疏松、癌症和降血脂组合物，包括重量份数1-5份的它汀类物质和5-20份的大豆异黄酮类物质。
在本发明的组合物中，所述它汀类物质包括洛伐它汀、辛伐它汀、西伐它汀、美伐它汀、普伐它汀，其中优选洛伐它汀。所述它汀类物质可以通过真菌发酵产生，其中真菌可以为红曲菌或曲霉菌。
在本发明的组合物中，大豆异黄酮类物质是完整大豆、豆粕、豆胚和葛根中含有的12种大豆异黄酮异构体，如大豆苷(黄豆苷，Daidzin)、黄豆苷原(大豆黄素，黄苷原，Daidzein)、染料木素(染料木苷，Genistin)、4’，5’7-三羟基异黄酮(染料木因，染料木黄酮，金雀异黄酮，Genistein)、和黄豆黄素(Glycitein)等。
在本发明中，大豆异黄酮类物质为配糖体异黄酮经β-葡萄糖苷酶降解，去掉糖基形成的配基式异黄酮，如下式所示，这样在体内更容易吸收。其中β-葡萄糖苷酶来自毛霉、曲酶、枯草芽孢杆菌或纳豆杆菌。
在本发明中，大豆异黄酮类物质优选下式结构的4’，5’7-三羟基大豆异黄酮，即一般俗称为大豆异黄酮。在本文具体实施方案中，大豆异黄酮指4’，5’7-三羟基大豆异黄酮。
本发明的组合物可以用于制备防治骨质疏松、骨折、骨缺损、心脑血管疾病和癌症的药物和食品。
在本发明中，药物和食品可接受的添加剂是指药物和食品通常使用的添加剂，本发明的组合物可以加入各种药物和食品通常使用的添加剂，制成各种剂型和功能性食品，包括片剂、胶囊、粉剂、液体制剂、饮料。
在本发明的组合物中，可以使用提取纯化的它汀类物质和大豆异黄酮类物质，也可以直接使用含有它汀类物质和大豆异黄酮类物质的发酵产物，这样可以降低成本。
本发明组合物的每日剂量为洛伐它汀3-25mg/日，4’，5’7-三羟基异黄酮50-400mg/日。
本发明的组合物可用于防治或辅助防治骨质疏松、骨折、骨缺损、软骨病、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、牙周病或牙缺陷、转移性骨质病、溶骨病以及整形外科后，人工关节外科后，牙植后。还可用于心脑血管疾病，高血脂症，乳腺癌，结肠癌等各类癌症。
实验表明，本发明的组合物可以有效促进骨细胞生长和繁殖，降低血脂，并且效果明显优于每种成分单用的效果，因此可以降低剂量，减少副作用。
实施例1：红曲洛伐它汀的生产
说明：菌种：红色红曲(monascus ruber)种子培养基：麦芽汁斜面(活化菌种用)液体种子培养基(100mL)葡萄糖3g，豆粉2g，甘油7g，蛋白胨0.8g，NaNo3 0.2g，MgSo4 0.1g，蒸馏水100ml，pH6.5分装于三角瓶100ml/500三角瓶，15磅30分钟灭菌。种子培养：接菌量为10％，培养条件：摇床28℃，200r/min，培养三天。固体发酵培养基：大米加适量的NaNO3和乙酸，加水混匀装入大三角瓶。15磅灭菌30分钟。固体发酵：接菌量15％，在28℃发酵室进行发酵。洛伐它汀含量的提取和测定：含洛伐它汀的发酵产物溶于75％的乙醇中，在室温下超声20min，以4000r/min离心10min。取上清过中性氧化铝柱吸附色素，再以75％的乙醇洗脱，用紫外分光光度计检测洗脱液中的洛伐它汀。液相色谱测定含量：色谱柱C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相甲醇∶0.1％磷酸(v/v)75∶25，柱温25℃，流速1ml/min。浓缩结晶：对含洛伐它汀的液体进行减压浓缩，得针状晶体，再用乙酸乙酯重结晶，得纯晶。在每克发酵产品中，大约含有洛伐它汀8mg。实施例2：异黄酮的生产说明：菌种：纳豆芽孢杆菌(Bacillus natto)种子培养基(100mL)：蛋白胨1g，牛肉膏0.3g，NaCl0.5g，蒸馏水100ml，pH7.2，15磅30min灭菌种子培养：接菌量5％，培养条件37℃，摇床200r/min，培养过夜固体发酵培养基：豆粕加适量大麦粉，加水混均匀15磅30min灭菌。固体发酵：接菌量7％ 在37℃发酵异黄酮含量的测定：含异黄酮的发酵产物溶于70％的乙醇中，在60℃下提取3小时。浸提3次，合并提取液，用0.45μm微孔滤纸过滤。取10μl注入反相化学键合柱。进行紫外检测，通过与标准样的比较，根据标样的保留时间定性，根据标样的峰面积定量。在每克发酵产品中，含有大豆异黄酮800μg。
实施例3：
将按照下表比例的洛伐它汀和大豆异黄酮，或含洛伐它汀发酵菌体和含大豆异黄酮发酵菌体混合，加入淀粉、糖粉等制粒，胶囊，备用。
实验例1：洛伐它汀和异黄酮的复方制剂对大鼠成骨细胞繁殖和分化的作用
| 1 | 100mg洛伐它汀 | 500mg大豆异黄酮 |
| 2 | 100mg洛伐它汀 | 1000mg大豆异黄酮 |
| 3 | 300mg洛伐它汀 | 500mg大豆异黄酮 |
| 4 | 300mg洛伐它汀 | 1000mg大豆异黄酮 |
| 5 | 10g实施例1发酵产品 | 500g实施例2发酵产品 |
| 6 | 10g实施例1发酵产品 | 1000g实施例2发酵产品 |
| 7 | 30g实施例1发酵产品 | 500g实施例2发酵产品 |
| 8 | 30g实施例1发酵产品 | 1000g实施例2发酵产品 |
大鼠成骨肉瘤细胞ROS17/2.8和F12培养基
3H-TdR：购自中科院高能所
洛伐它汀：自制，配成1μg/ml，3μg/ml，5μg/ml，
大豆异黄酮：自制，配成5μg/ml，10μg/ml和20μg/ml
细胞培养：ROS17/2.8细胞培养在含7％牛血清培养基中，接种于
24孔培养板，隔天换液，用胰酶/EDTA分散细胞。
3H-TdR参入试验：使细胞浓度约为3×104个/孔，培养24小时，换成无血清培养基，再培养24小时，每个组3个孔，做以下几个处理：
1、对照组只加生理盐水
2、加洛伐它汀(L)，使浓度为1μg/ml
3、加洛伐它汀(L)，使浓度为3μg/ml
4、加洛伐它汀(L)，使浓度为5μg/ml
5、加大豆异黄酮(I)，使浓度为5μg/ml
6、加大豆异黄酮(I)，使浓度为10μg/ml
7、加大豆异黄酮(I)，使浓度为20μg/ml
8、加L和I使浓度分别为1μg(L)+5μg(I)/ml
9、加L和I使浓度分别为1μg(L)+10μg(I)/ml
10、加L和I使浓度分别为3μg(L)+5μg(I)/ml
11、加L和I使浓度分别为3μg(L)+10μg(I)/ml继续培养24小时，然后各加3H-TdR 0.5μci/孔，参入4小时，将细胞吸到玻璃纤维上，烤干后显闪烁液中测cpm。
表1为洛伐它汀，大豆异黄酮和洛伐它汀+大豆异黄酮对成骨细胞生长繁殖的作用
表1洛伐它汀、异黄酮和洛伐它汀+异黄酮对3H-TdR参入的影响
| NO | 处理 | cpm(3H-TdR)/103 |
| 1 | CK | 1.1 |
| 2 | 1μg(L)/ml | 1.3 |
| 3 | 3μg(L)/ml | 2.0 |
| 4 | 5μg(L)/ml | 2.2 |
| 5 | 5μg(I)/ml | 1.2 |
| 6 | 10μg(I)/ml | 1.8 |
| 7 | 20μg(I)/ml | 2.0 |
| 8 | 1μg(L)+5μg(I)/ml | 2.1 |
| 9 | 1μg(L)+10μg(I)/ml | 2.3 |
| 10 | 3μg(L)+5μg(I)/ml | 2.6 |
| 11 | 3μg(L)+10μg(I)/ml | 2.8 |
由实验结果看出，洛伐它汀和大豆异黄酮各自都能促使成骨细胞生长繁殖，但如果二者合用，效果明显提高。二者合用剂量更小，效果更加显著。实验例2：洛伐它汀和大豆异黄酮组方对大鼠高血脂症的作用。
用高胆固醇和脂类饲料喂养大白鼠，使之形成实验性的高脂血症，同时给予受试样品，实验的第14天和28天采血，测定实验动物血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)的形成。
1)受试样品：洛伐它汀(L)(自备)、大豆异黄酮(I)(自备)。
2)实验动物：由中国医学科学院动物中心提供wister大白鼠，体重
200±25g。
3)高脂饲料：基础料93.8％，胆固醇1％，猪油5％和胆酸钠0.2％。
4)仪器及试剂：分光光度计，日本京都制造SHIMADZU；胆固醇
由北京化学试剂公司提供；胆酸钠(牛)由北京海淀微生物培养基
制品厂提供；血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白
胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定试剂盒，均由
北京中生生物工程高技术公司提供。
5)实验方法：依据《保健食品功能学评价程序和检测方法》，即在
实验的环境下大鼠喂基础饲料10天，然后取眼血，以酶法测定
TC、TG、HDL-C、LDL-C观察指标正常值，根据血脂水平，对
大鼠进行随机分组，每组10只。
自正式实验开始各组(每组10只)动物改喂高脂饲料，同时大鼠灌喂不同样品，每天一次连续进行28天，高脂对照组喂同体积的生理盐水。14天和28天后由眼睛采血，测定各项血脂指标。
结果判定：在高脂血症模型成立时，TC、TG、HDL-C、LDL-C
各项指标中任何一项阳性时，均可认为该受试样品具有
调节血脂的作用。
阳性判定：1.与高脂模型组相比，差异有显著性，最好呈现剂量效应关系。
2.TC下降＞10％、TG下降15％、HDL-C升高4mg/dl
表1.洛伐它汀和大豆异黄酮组方对大鼠血脂的影响样品组分 TC(mg/dl) TG(mg/dl) HDL-C(mg/dl) LDL-C(mg/dl)及剂量1.水 189.4±4.2 181.5±2.6 15.2±2.4 64.5±4.22.L(2mg) 125.4±5.1* 105.3±5.2* 16.1±4.2 21.2±2.4*3.I(8mg) 150.2±3.4* 124.6±4.5* 18.5±5.2 25.3±2.64.L(2mg)+ 98.7±6.5** 103.6±5.4** 25.6±5.6** 22.6±6.2**I(8mg)*与高脂对照组比较 P＜0.05 差异显著**与高脂对照组比较 P＜0.01 差异非常显著第2组L对TC、TG和LDL-C具有显著的效果第3组I对TC和TG作用显著第4组(L+I)对TC、TG、HDL和LDL-C均有极显著的效果
Claims (3)
1.一种防治骨质疏松和降血脂组合物，包括重量份数1-5份的洛伐它汀和5-20份的4’，5’7-三羟基异黄酮。
2.按照权利要求1的组合物，其中所述洛伐它汀由真菌红曲菌或曲霉菌产生。
3.权利要求1的组合物在制备用于防治骨质疏松、骨折、骨缺损、和心脑血管疾病的药物和食品中的应用。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |