CN114099465B - 一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体及其制备和应用。所述纳米结构脂质载体以熔点范围为35℃~40℃的可食用固体脂和液体油作为芯层,水相为壳层。通过控制脂质相和水相、脂质相中固体脂和液体油的精当配比,本发明的纳米结构脂质载体对脂溶性活性物的负载率可高于其平衡溶解度10倍以上。且该纳米结构脂质载体具有口腔及消化道环境温度响应性,具有纳米乳液的消化特性,将其负载脂溶性活性物后,脂溶性活性物的生物可给率达到57.80%~73.56%,此外,该纳米结构脂质载体具备优异的存储稳定性,为食品领域纳米乳液递送体系提供新剂型。
Description
技术领域
本发明属于纳米乳液制备技术领域,具体地,涉及一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体及其制备和应用。
背景技术
由室温下液体油作为脂质相所制备的纳米乳液,在作为脂溶性活性物的递送体系时具有粒径小、经小肠消化后生物可利用度高的独特优势,在食品、医药领域应用非常广泛。但,受制于纳米乳液的热力学不稳定性、脂溶性活性物在纳米乳液液滴中难以以稳定的过饱和状态存在这两个因素,纳米乳液通常存在着存储稳定性低、对脂溶性活性物负载率低的缺点。而另一种由室温下固体脂肪构成全部脂质相的纳米乳体系-“固体脂质纳米颗粒”体系,虽然因脂质结晶度高而稳定,但有序的结晶结构为活性物提供的贮存空间较小、活性物易被排出脂质相,存在着载药量低的缺陷。
纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers,NLCs)是一种由脂质相(包含室温下固体脂以及液体油)、水相、乳化剂组成的新型纳米乳液递送体系。相比由常温下液体油制备的传统纳米乳液,构成NLCs的脂质相还包含固体脂,将固体脂质在其熔点温度之上与液体油混合,经高压均质或超声后即可制得结构类似于水包油型(O/W)型纳米乳液的体系。由于NLCs中固体脂形成结晶网络结构,其室温贮藏稳定性、对脂溶性活性物的包封效率、负载量、过饱和度均优于由液体油作为脂质相的纳米乳液。但在实际应用中也发现,相当多的纳米结构脂质载体在作为活性物的递送体系时,也存在着消化率低、对脂溶性活性物生物可利用度提高受限的问题。如Raquel F.S.等人使用蜂蜡、中链甘油三酯制备含蜂蜡2.5%wt的纳米结构脂质载体[Lipid-based nanostructures as astrategy to enhance curcumin bioaccessibility:Behavior under digestion andcytotoxicity assessment],但该纳米结构脂质载体中脂质相采用的固体脂蜂蜡熔点高,经小肠消化两小时后,纳米结构脂质载体的游离脂肪酸释放率只有32.8±3.58%,消化效率低,同时该纳米结构脂质载体对姜黄素的生物可给性低于纳米乳液。
因此,有必要开发一种活性物负载率高、稳定性好、具有纳米乳液消化特性的纳米结构脂质载体。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足,旨在提供一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体及其制备和应用。本发明制备的纳米结构脂质载体对脂溶性活性物的负载率达到0.21%~1.81%,且该纳米结构脂质载体具有口腔及消化道环境温度响应性,具有纳米乳液的消化特性,将其负载脂溶性活性物后,脂溶性活性物的生物可给率达到57.80%~73.56%,此外,该纳米结构脂质载体具备优异的存储稳定性。
本发明的首要目的是提供一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体。
本发明的另一目的在于提供一种负载活性物的纳米结构脂质载体。
本发明的又一目的是提供所述负载活性物的纳米结构脂质载体的制备方法。
本发明的再一目的是提供所述纳米结构脂质载体或所述负载活性物的纳米结构脂质载体在制备或作为纳米乳液递送体系中的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的:
本发明是首先提供了一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体,所述纳米结构脂质载体包含质量比为1~3:7~9的脂质相和水相;所述脂质相包含质量比为5~9:1~5的固体脂和液体油;所述水相包含乳化剂和水;所述固体脂的熔点为35~40℃;所述纳米结构脂质载体以固体脂和液体油作为芯层,水相为壳层。
本发明提供的消化道环境响应型纳米结构脂质载体,其以熔点接近人体体温,即熔点范围为35℃~40℃的可食用固体脂晶体颗粒部分代替液体油,空间上不相容的固体脂和液体油,在纳米结构脂质载体中形成无定形的晶型结构,固体脂形成的晶体颗粒不可逆吸附至油-水界面并富集形成物理屏障,将液体油包裹其中,形成芯层,水相为壳层;通过控制脂质相和水相、脂质相中固体脂和液体油的精当配比,获得的纳米结构脂质载体集成了纳米乳液“粒径小、可规模化制备、生物可给性提升效率高”,固体脂质纳米颗粒“包封率高、稳定性强”的双重优势。
优选地,所述脂质相和水相的质量比为1~2:8~9。
优选地,所述脂质相包含质量比为6~9:1~4的固体脂和液体油。
优选地,所述水相中的乳化剂浓度为1%(w/w)~2.5%(w/w)。
优选地,所述固体脂包含可可脂、乳木果脂、椰子脂中的一种或几种。
优选地,所述液体油包括但不限于中链甘油三酯、大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油中的一种或几种,能满足食用的相关要求即可。
优选地,所述乳化剂为亲水性乳化剂或两亲性乳化剂,包括但不限于吐温20、吐温80、司盘60、大豆卵磷脂、酪蛋白酸钠中的一种或多种。
进一步地,基于上述纳米结构脂质载体优异的消化道环境响应性,本发明将脂溶性活性物包覆于其中,提供一种负载活性物的纳米结构脂质载体,包括上述纳米结构脂质载体和脂溶性活性物。脂溶性活性物存在于所述纳米结构脂质载体的脂质相芯层中,该纳米结构脂质载体具有口腔及消化道环境温度响应特性,可实现活性物在消化道中释放特性的调控。
在本发明优选地实施例中,所述脂溶性活性物包括槲皮素、姜黄素、白藜芦醇、虾青素。
本发明还提供了上述负载活性物的纳米结构脂质载体的制备方法,包括如下步骤:
S1.将固体脂和脂溶性活性物加热(优选温度为40~60℃)溶解于液体油中得脂质相O;
S2.乳化剂加入水中混匀得水相W(优选溶解温度为40~60℃);
S3.将脂质相O与水相W混匀(优选混匀的温度为40~60℃)、剪切制得水包油型初乳O/W;
S4.将水包油型初乳O/W经均质或超声处理,随后冷却得到所述纳米结构脂质载体。
需要说明的是,上述负载活性物的纳米结构脂质载体的制备方法中,步骤S1和S2并没有执行的先后顺序。
优选地,所述脂溶性活性物在脂质相中的浓度为0.25%(w/w)~2%(w/w)。
优选地,步骤S3所述剪切为在40~60℃、8000~15000rpm下剪切2~10min。
优选地,步骤S4所述均质为在40~60℃、500~1000bar下均质3~7次;所述超声为在100W~500W下超声4~15min。
优选地,步骤S4所述冷却的温度为4~25℃,更优选为4~8℃。
本发明按上述方法制备得到的纳米结构脂质载体的粒径为150~300纳米。
此外,所述纳米结构脂质载体或所述负载活性物的纳米结构脂质载体在制备或作为纳米乳液递送体系中的应用也应在本发明的保护范围内。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
(1)本发明提供了一种新型可负载脂溶性活性物的纳米结构脂质载体,该纳米结构脂质载体通过控制脂质相和水相、脂质相中固体脂和液体油的精当配比,获得的纳米结构脂质载体一方面集成了纳米乳液“粒径小、可规模化制备、生物可给性提升效率高”的优点,克服其稳定性不佳、活性物的负载率低的缺点;另一方面保留了固体脂质纳米颗粒“包封率高、稳定性强”的双重优势,克服其活性物生物可给性不高的缺点。
(2)本发明的纳米结构脂质载体对脂溶性活性物的负载率高达0.21%~1.81%,以脂溶性活性物在液体油中的溶解度为平衡溶解度,本发明的纳米结构脂质载体对脂溶性活性物的负载率可高于其平衡溶解度10倍以上。
(3)本发明的纳米结构脂质载体具有消化道环境响应型,在口腔及消化道中具有纳米乳液的消化特性,可提高脂溶性活性物的生物可给性,本发明负载活性物的纳米结构脂质载体中脂溶性活性物的生物可给性达到57.80%~73.56%。
附图说明
图1为负载活性物的纳米结构脂质载体的制备流程图;
图2为负载活性物的纳米结构脂质载体的模型结构;
图3为实施例1制备的纳米结构脂质载体(A)、对比例1制备的纳米乳液(B)、对比例2制备固体脂质纳米颗粒(C)以及对比例3制备的纳米结构脂质载体(D)的透射电镜图;
图4为实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7中脂溶性活性物在脂质相中的平衡溶解度和脂质体系的过饱和度图;
图5为实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7在小肠消化阶段的游离脂肪酸释放率随时间变化曲线图;
图6为实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7在小肠消化后脂溶性活性物在脂质体系中的生物可给性图。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明,本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
本发明负载活性物的纳米结构脂质载体的制备流程图如图1所示。
所述负载活性物的纳米结构脂质载体以固体脂、活性物、液体油作为芯层,水相为壳层,其模型结构见图2所示。
以下各实施例和对比例涉及到的测试方法为:
1、稳定性测试方法
(1)贮存稳定性实验:将样品放置在25℃下储藏60d,然后测量这些储藏条件下样品的平均体积粒径、多分散指数PDI值和电位。
(2)加热稳定性:将样品置于水浴锅中60℃热处理30min和高温高压灭菌锅内121℃高温灭菌30min,测量热处理后样品的平均体积粒径和PDI值。
(3)离心稳定性:为了加速破坏样品的稳定性,采用以下方法检测离心稳定性。称取2mL的样品于2mL离心管中,15000r/min离心40min,离心后将样品在500rpm下涡旋2min,使得样品重新分散均匀,将样品置于马尔文3000激光粒度仪下测量平均体积粒径,折光率在4%-8%之间。离心稳定性可用稳定参数KE表示:
KE=(|R0-R|)/R0×100
其中R0为初始粒径,R为离心后样品的粒径。
2、纳米结构脂质载体的负载率和包封率测量
取2mL NLC于12000rpm/min下离心40min,离心后用注射器取下清液过0.22注射聚醚砜滤膜,将过滤液用无水乙醇萃取,超声萃取15min后,取200微升置于酶标板中,使用酶标仪在特定活性物吸收波长下测量脂溶性活性物的吸光度值,计算得游离脂溶性活性物的质量,包封率和负载率计算公式如下:
包封率(%)=100×(W总cur-W游离cur)/W总cur
负载率(%)=100×(W总cur-W游离cur)/Wlipid
式中:W总cur是用于包封脂溶性活性物的总量,mg;
W游离cur是游离于纳米颗粒表面的脂溶性活性物的量,mg;
Wlipid是固体脂和液体油形成的脂质相的质量,mg。
3、纳米结构脂质载体粒径的测试方法:
纳米结构脂质载体的粒径、多分散指数PDI和电位采用英国马尔文的纳米粒度电位仪测量,基于动态光散射的原理检测粒子布朗运动的扩散情况。NLC粒径和多分散指数于90°散射角下检测,温度25.0±0.1℃,重复检测三次,每次检测11个循环,循环之间停顿10s。使用毛细管皿装载NLC,测定NLC粒子表面的电荷,基于Helmholtz-Smoluchowski方程将测得的粒子电泳迁移率转化为ζ电位。测量前,NLC用一级水稀释400倍,避免测量中发生多重光散射。
4、平衡溶解度和脂溶性活性物过饱和度计算
(1)平衡溶解度:精密称取10mg脂溶性活性物溶于1g油中,加热到固体脂熔点以上,同时采用超声辅助溶解,在40℃条件下10000rpm离心15min,取上清液用热无水乙醇溶液和超声辅助萃取,将下清液过0.22μm聚醚砜膜,后移取200mL于酶标板中,使用酶标仪在40℃,活性物吸收波长下测量脂溶性活性物的吸光度值。
(2)过饱和度计算:过饱和度定义为溶质浓度(c)与相同条件下的平衡浓度(c*,即溶质在溶液中的溶解度)之差与相同条件下的平衡浓度的比值。NLC体系的过饱和是NLC体系中活性物的溶解度与相应脂质相中活性物平衡溶解度之差与相应脂质相中活性物平衡溶解度的比值。将脂溶性活性物在实施例和对比例中的溶解度与在相应脂质相的溶解度进行计算过饱和度,过饱和度计算公式如下:
5、消化实验方法
(1)模拟胃消化:称取5g氯化钠溶于1L水中,用1M HCl的标准盐酸溶液将pH调节至1.5制备模拟胃液(SGF)。将2mL NLC与7mL SGF混合,37℃磁力搅拌孵育5min,将20mg胃蛋白酶溶解于1mL SGF中加入混合物中开始消化1h。通过用NaOH溶液将pH值提高到7.20使胃蛋白酶灭活从而停止胃部消化。
(2)模拟小肠消化:将1g胰酶溶解于5mL脂解缓冲液(50mM马来酸、150mM氯化钠、5mM无水氯化钙、20mM牛脱氧胆酸钠、5mM大豆卵磷脂),磁力搅拌(500rpm、15min),然后以5000rpm离心15min并冷藏制得胰酶储液。将25mL脂解缓冲液搅拌热水浴10min,加入2mL样品,用0.25M NaOH调节pH至7.20±0.02,混合液温度达到37℃后,加入0.8mL冰冷的胰酶储液开始消化。在脂解过程中,通过手动添加0.25M NaOH使pH维持在7.20±0.02。记录2h脂肪分解实验中NaOH随时间的消耗量,用于计算脂肪分解产生的游离脂肪酸的浓度。通过公式计算游离脂肪酸释放量,假设1mol甘油三酯释放2mol游离脂肪酸(FFA),消耗2mol氢氧化钠。
式中,VNaOH是中和产生的FFA所需的氢氧化钠的体积(L);
mNaOH是所用氢氧化钠溶液的摩尔浓度(M);
mlipid是消化初始的三酰基甘油总质量(g);
Mlipid是NLC脂质相中脂质的分子质量(g/mol)。
(3)生物可给性测试:制备模拟消化实验样品时,在脂质相中负载脂溶性活性物,NLCs模拟小肠消化后,取小肠消化液在16000g,4℃条件下离心20分钟,收集得到的上清液(胶束组分),测量上清液的体积。将1mL胶束组分与1mL无水乙醇混合涡流后在室温下16000g离心15min,收集底层含溶化脂溶性活性物。上层继续加1ml无水乙醇重复上述步骤。两次收集得到的溶液混合在一起稀释到一个紫外可见分光光度计分析的较好的浓度在特定波长的条件下测定吸光度,并利用标准曲线计算出脂溶性活性物的浓度。根据以下公式计算出脂溶性活性物经纳米结构脂质载体递送后的生物可给性。
式中,胶束中活性物的质量是脂解后活性物在胶束中的浓度和胶束体积的乘积;
NLCs中活性物的质量是根据油中活性物的浓度、油的质量(0.2g),油中脂溶性活性物的浓度由各NLC体系对活性物的包封量得出。
实施例1负载姜黄素的纳米结构脂质载体
1、制备方法
S1.水相W的制备:将2g吐温80加入到78mL的去离子水中,45℃恒温搅拌10min至溶解,乳化剂浓度占整个体系2wt%,得到水相W;
S2.脂质相O的制备:将14g的可可脂与6g中链甘油三酯混合加热至45℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为7:3;再加入50mg姜黄素,得到占脂质相0.25%(w/w)的姜黄素,45℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
S3.水相W和脂质相O的混合:在45℃下,将脂质相O与水相W按质量比为2:8的比例混合,45℃恒温搅拌10min混合;
S4.初乳O/W的制备:将S3得到的混合乳以10000rpm的转速高速剪切混合3min,得到初乳O/W;
S5.纳米结构脂质载体的制备:将上述初乳O/W于45℃、800bar下均质循环6次,将均质所得纳米乳液用4℃冰水水浴30min得到负载姜黄素的纳米结构脂质载体。
2、样品测试
经测试,本实施例制备得到的负载姜黄素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为238.57±1.52nm,姜黄素负载率为0.21±0.003%,姜黄素包封率为84.99±1.24%。
实施例2负载姜黄素的纳米结构脂质载体
1、制备方法
S1.水相W的制备:将2g大豆卵磷脂加入到88mL的去离子水中,60℃恒温搅拌10min至溶解,乳化剂浓度占整个体系2wt%,得到水相W;
S2.脂质相O的制备:将9g的可可脂与1g中链甘油三酯混合加热至60℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为9:1;再加入75mg姜黄素,得到占脂质相0.75%(w/w)的姜黄素,60℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
S3.水相W和脂质相O的混合:在60℃下,将脂质相O与水相W按质量比为1:9的比例混合,60℃恒温搅拌10min混合;
S4.初乳O/W的制备:将S3的混合乳以8000rpm的转速高速剪切混合4min,得到初乳O/W;
S5.纳米结构脂质载体的制备:将上述初乳O/W于60℃下,功率500W下超声破碎10min,运行4s停4s,将超声所得纳米乳液置于4℃的冰水水浴30min得到负载姜黄素的纳米结构脂质载体。
2、样品测试
经测试,本实施例制备的负载姜黄素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为201.59±1.36nm,姜黄素负载率为0.66±0.023%,姜黄素包封率为88.63±3.12%。
实施例3负载姜黄素的纳米结构脂质载体
1、制备方法
S1.水相W的制备:将1g吐温80和1g大豆卵磷脂加入到78mL的去离子水中,40℃恒温搅拌10min至溶解,乳化剂浓度占整个体系2wt%,得到水相W;
S2.脂质相O的制备:将10g的乳木果脂与10g中链甘油三酯混合加热至40℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为1:1;再加入100mg姜黄素,得到占脂质相0.5%(w/w)的姜黄素,40℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
S3.水相W和脂质相O的混合:在40℃下,将脂质相O与水相W按质量比为2:8的比例混合,40℃恒温搅拌10min混合;
S4.初乳O/W的制备:将S3的混合乳以15000rpm的转速高速剪切混合2min,得到初乳O/W;
S5.纳米结构脂质载体的制备:将上述初乳O/W于40℃下以1000bar均质压力均质循环3次,将均质所得纳米乳液置于4℃的冰水水浴30min得到负载姜黄素的纳米结构脂质载体。
2、样品测试
经测试,本实施例制备得到的负载姜黄素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为223.5±0.05nm,姜黄素负载率为0.42±0.000%,姜黄素包封率为84.45±0.10%。
实施例4负载槲皮素的纳米结构脂质载体
1、制备方法
S1.水相W的制备:将1g司盘60加入到79mL的去离子水中,45℃恒温搅拌10min至溶解,乳化剂浓度占整个体系1wt%,得到水相W;
S2.脂质相O的制备:将12g的椰子脂与8g菜籽油混合加热至45℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为3:2;再加入400mg槲皮素,得到占脂质相2%(w/w)的槲皮素,45℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
S3.水相W和脂质相O的混合:在45℃下,将脂质相O与水相W按质量比为2:8的比例混合,45℃恒温搅拌10min混合;
S4.初乳O/W的制备:将上述混合乳以10000rpm的转速高速剪切混合5min,得到初乳O/W;
S5.纳米结构脂质载体的制备:将上述初乳O/W于45℃,功率100W下超声破碎15min,运行4s停4s,将超声所得纳米乳液置于4℃的冰水水浴30min得到负载槲皮素的纳米结构脂质载体。
2、样品测试
经测试,本实施例制备得到的负载槲皮素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为235.26±1.98nm,槲皮素负载率为1.81±0.000%,槲皮素包封率为90.30±0.01%。
实施例5负载虾青素的纳米结构脂质载体
1、制备方法
S1.水相W的制备:将1g酪蛋白酸钠加入到89mL的去离子水中,45℃恒温搅拌10min至溶解,乳化剂浓度占整个体系1wt%,得到水相W;
S2.脂质相O的制备:将7g的可可脂与3g中链甘油三酯混合加热至45℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为7:3;再加入100mg虾青素,得到占脂质相1%(w/w)的虾青素,45℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
S3.水相W和脂质相O的混合:在45℃下,将脂质相O与水相W按质量比为1:9的比例混合,45℃恒温搅拌10min混合;
S4.初乳O/W的制备:将S3得到的混合乳以15000rpm的转速高速剪切混合10min,得到初乳O/W;
S5.纳米结构脂质载体的制备:将上述初乳O/W于45℃、功率500W下超声破碎5min,运行4s停4s,将均质所得纳米乳液用4℃冰水水浴30min得到负载虾青素的纳米结构脂质载体。
2、样品测试
经测试,本实施例制备得到的负载虾青素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为250.15±1.54nm,虾青素负载率为0.86±0.000%,虾青素包封率为86.33±0.01%。
实施例6负载白藜芦醇的纳米结构脂质载体
1、制备方法
S1.水相W的制备:将2g吐温80加入到88mL的去离子水中,45℃恒温搅拌10min至溶解,乳化剂浓度占整个体系2wt%,得到水相W;
S2.脂质相O的制备:将7g的可可脂与3g中链甘油三酯混合加热至45℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为7:3;再加入25mg白藜芦醇,得到占脂质相0.25%(w/w)的白藜芦醇,45℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
S3.水相W和脂质相O的混合:在45℃下,将脂质相O与水相W按质量比为1:9的比例混合,45℃恒温搅拌10min混合;
S4.初乳O/W的制备:将S3得到的混合乳以8000rpm的转速高速剪切混合3min,得到初乳O/W;
S5.纳米结构脂质载体的制备:将上述初乳O/W于45℃、800bar下均质循环5次,将均质所得纳米乳液用4℃冰水水浴30min得到负载白藜芦醇的纳米结构脂质载体。
2、样品测试
经测试,本实施例制备得到的负载白藜芦醇的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为205.54±0.55nm,白藜芦醇负载率为0.22±0.000%,白藜芦醇包封率为87.93±0.06%。
对比例1
其他同实施例1,区别在于步骤S2中脂质相O不加固体脂:
S2.脂质相O的制备:将20g中链甘油三酯混合加热至45℃,再加入50mg姜黄素,得到占脂质相0.25%(w/w)的姜黄素,45℃恒温搅拌10min,即为脂质相O。
按照本方法制备的负载姜黄素的纳米乳液的平均体积粒径为215.54±2.95nm姜黄素负载率为0.18±0.000%,姜黄素包封率为82.91±0.33%。
对比例2
其他同实施例1,区别在于步骤S2中脂质相O不加液体油:
S2.脂质相O的制备:将20g可可脂加热至45℃,再加入50mg姜黄素,得到占脂质相0.25%(w/w)的姜黄素,45℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
按照本方法制备的负载姜黄素的固体脂质纳米颗粒的平均体积粒径为213.20±1.61nm,姜黄素负载率为0.17±0.007%,姜黄素包封率为67.11±2.86%。
对比例3
其他同实施例1,区别在于步骤S2采用蜂蜡替换可可脂:
S2.脂质相O的制备:将14g的蜂蜡与6g中链甘油三酯混合加热至75℃,得到脂质相中固体脂和液体油的质量比为7:3;再加入50mg姜黄素,得到占脂质相0.25%(w/w)的姜黄素,75℃恒温搅拌10min,即为脂质相O;
按照本方法制备的负载姜黄素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为356.03±2.24nm,姜黄素负载率为0.19±0.003%,姜黄素包封率为76.30±1.63%。
对比例4
其他同实施例1,区别在于步骤S3中脂质相O与水相W的质量比为4:6。
按照本方法制备无法形成纳米结构脂质载体,因为体系不稳定,油水分离,粒径超过纳米级别,粒径高达1098±6.63nm。
对比例5
其他同实施例1,区别在于步骤S3中脂质相O与水相W的质量比为1:1。
按照本方法制备无法形成纳米结构脂质载体,因为体系不稳定,油水分离,粒径超过纳米级别,粒径高达1210±5.76nm。
对比例6
其他同实施例1,区别在于步骤S2中可可脂与中链甘油三酯的质量比为4:6。
按照本方法制备的负载姜黄素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为228.15±1.68nm,姜黄素负载率为0.20±0.004%,姜黄素包封率为80.44±1.55%。
对比例7
其他同实施例1,区别在于步骤S2中可可脂与中链甘油三酯的质量比为2:8。
按照本方法制备的负载姜黄素的纳米结构脂质载体的平均体积粒径为220.46±1.11nm,姜黄素负载率为0.18±0.003%,姜黄素包封率为72.11±1.01%。
实验例1负载活性物的纳米结构脂质载体稳定性测试
1、实施例1~6和对比例1~7制备的纳米结构脂质载体的粒径、电位、PDI多分散指数、包封率和负载率如表1所示:
表1
图3为实施例1制备的纳米结构脂质载体(A)、对比例1制备的纳米乳液(B)、对比例2制备固体脂质纳米颗粒(C)、对比例3制备的纳米结构脂质载体(D)的透射电镜图。从图3可以看到,实施例1制备的纳米结构脂质载体(图3A)呈现光滑规则球状,对比例2制备固体脂质纳米颗粒(图3C)呈现棒球状。光滑规则球状进一步证明了纳米结构脂质载体的无序结构,无序结构给活性物提供了更大的空间贮存药物,因此实施例1的纳米结构脂质载体在包封率、负载率方面均优于对比例1的纳米乳液和对比例2的固体脂质纳米颗粒,同理,实施例5~6的纳米结构脂质载体在包封率、负载率上均高于对比例1纳米乳液和对比例2固体脂质纳米颗粒。由有序结晶(β晶体)形成的结构为细长片状结构,如图3C固体脂质纳米颗粒。对比例3(图3D)由蜂蜡形成的纳米结构脂质载体透射电镜图显示大小不一,说明其热力学不稳定。这也与先前研究报道中所涉及的纳米结构脂质载体为规则球状,无定型结构,因此包封率、负载率、贮藏稳定性都优于纳米乳液和固体脂质纳米颗粒相一致。
2、离心稳定性实验
对实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7制备的脂质体系进行离心稳定测试,测试后各样品的粒径、电位、PDI多分散指数见表2:
表2
对比表1和表2的结果,可以看到,经过高速长时间离心处理后,实施例1~6未出现明显分层现象,高速离心后粒径下降,是因为固体脂和液体油存在密度差,随着固体脂和液体油比例差的增加,密度差增大,稳定参数KE上升。离心前实施例1~6的平均粒径范围为201.59±0.55nm~250.15±1.54nm,离心后粒径范围为170.54±1.01nm~219.34±0.06nm,实施例1~6稳定参数KE均小于16.50%,说明离心力对本发明的纳米结构脂质载体的影响作用较小。
而对比例6和对比例7,由于固体脂的比例较少,纳米结构脂质载体中晶体存在较少,固体脂壳层较薄,造成其离心稳定性较差,同时对比例1由于脂质相全部由液体油组成,不存在固体脂和液体油之间的密度差,所以离心稳定性较好,但本发明的纳米结构脂质载体同样具有纳米乳液优良的离心稳定性。
3、加热稳定性实验
对实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7制备的脂质体系进行加热稳定性测试实验,结果见表3所示:
表3
对比表1和表3的结果,可以看到,60℃热处理6h,实施例1~6纳米结构脂质载体粒径变化不存在显著性差异,这表明60℃热杀菌这种热加工方式未能显著改变纳米结构脂质载体的粒径大小(P>0.05),该结果可归因于纳米结构脂质载体间的静电斥力和空间位阻足够抑制它们在热处理过程中发生的絮凝和聚结。
121℃高温高压处理30分钟对不同油水比例和脂质相比例的纳米结构脂质载体的粒径均发生显著性影响,粒径均增大,但是纳米乳液的粒径增加幅度较小,也存在显著性差异(P<0.01),是因为纳米乳液都是由液体油组成,不存在固体脂熔融冷却再结晶过程。对于含有固体脂的体系,接近相变温度时(DSC结果显示可可脂-MCT基纳米结构脂质载体的相变温度为41.16~47.70℃),由于乳化剂和NLC之间的相互作用,高温时的低粘度和颗粒间的快速运动,乳化剂吐温和司盘的亲水头部在高温下失水,蛋白类乳化剂变性,造成失稳速度上升,NLC中液滴颗粒发生聚集,而NLC中含有固体晶体结构,对温度的响应性强于纳米乳液,所以聚集程度更大,粒径上升趋势越明显。实施例2和实施例3使用了大豆卵磷脂作为乳化剂或助乳化剂,其在121℃处理下,仍具有较好的乳化性能,所以受高温高压影响较小。对比例2和对比例3,其受加热处理影响均大于实施例1~6,对比例6和7,其仍具有较好耐60℃加热处理的性能,但其不耐受121℃高温加热。
4、贮存稳定性实验
对实施例1-6和对比例1-7制备的纳米结构脂质载体放置在25℃下储藏60d,然后测量这些储藏条件下样品的粒径、多分散指数PDI值和电位,结果见表4所示:
表4
组别 | 粒径(nm) | PDI | 电位(mV) |
实施例1 | 242.57±1.32 | 0.19±0.08 | -25.76±0.26 |
实施例2 | 206.56±1.36 | 0.18±0.09 | 4.10±0.05 |
实施例3 | 223.5±0.10 | 0.20±0.06 | -24.90±0.18 |
实施例4 | 235.33±1.98 | 0.21±0.04 | -28.76±0.13 |
实施例5 | 248.15±0.65 | 0.24±0.03 | -15.66±0.23 |
实施例6 | 205.84±0.32 | 0.16±0.01 | -26.10±0.22 |
对比例1 | 246.66±3.92 | 0.15±0.06 | -15.05±0.09 |
对比例2 | 236.30±2.68 | 0.19±0.02 | -21.22±0.12 |
对比例3 | 389.03±2.10 | 0.43±0.07 | -14.22±0.07 |
对比例6 | 246.15±2.13 | 0.19±0.03 | -20.88±0.09 |
对比例7 | 239.46±1.64 | 0.20±0.01 | -22.96±0.12 |
对比表1和表4的结果,可以看到,不同油水比例和脂质相比例的纳米结构脂质载体在4℃下贮存60天后,实施例1~6粒径均未发生显著增大,PDI都小于0.30(从0.16到0.24),对比例1~3和对比例6~7粒径均发生显著增大,证明了本发明通过控制脂质相和水相、脂质相中固体脂和液体油的精当配比,获得的纳米结构脂质载体贮存稳定性好。
实验例2纳米结构脂质载体中脂溶性活性物过饱和测试
对比例1~3、对比例6~7与实施例1~6制备的纳米结构脂质载体中脂溶性活性物的平衡溶解度和过饱和维持如图4所示。从图4中可以看到,实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7对脂溶性活性物均存在过饱和现象,是因为纳米级别的脂质体系形成粒径小,比表面积大,脂溶性活性物结合在乳液的油水界面,促进脂溶性活性物的溶解,也可能是部分乳化剂在水相形成胶束,增加脂溶性活性物在水相中的溶解度,促进其溶解。过饱和度的大小不仅由体系的配比决定,也与脂溶性活性物的油水分配系数相关,实施例4负载槲皮素的过饱和度显著高于其他,负载姜黄素的实施例1~3的过饱和度1113.84%~1793.70%显著高于负载姜黄素的对比例1~3和对比例6~7的854.68%~1058.23%,以上说明本发明提供的制备技术形成的纳米结构脂质载体具备脂溶性活性物过饱和及增溶作用,对于活性物及药物在实际生产中的应用具有较大商业价值。
实验例3体外消化实验
实施例1~6和对比例1~3、对比例6~7的纳米结构脂质载体在体外消化模型中游离脂肪酸的释放曲线如图5所示,体外消化实验发现,在模拟胃消化阶段乳滴未被脂解,模拟小肠消化阶段中,实施例1~6纳米结构脂质载体与对比例1制备的纳米乳液游离脂肪酸释放趋势一致,油脂以乳滴状态分散在水相当中,与脂肪酶接触面积增大,脂解效率较高,在小肠消化3~5min达到总释放游离脂肪酸量的一半,说明由特定温度范围,即35~40℃形成的纳米结构脂质载体与纳米乳液的消化特性相似,但是随着固体脂含量的增加,游离脂肪酸释放量下降,是因为固体脂越多,NLC的界面膜刚性更强,胰酶更难突破界面膜与甘三脂接触进行消化,所以游离脂肪酸释放量降低。
与同为纳米结构脂质载体的实施例1~6相比,对比例3使用熔点较高,即约70℃的蜂蜡作为固体脂,固体脂界面层部分抑制了脂肪酶对液体油的消化,消化效率较差,游离脂肪酸释放量减少22.59%~36.79%,进一步降低脂质消化的效果,同时降低了脂溶性活性物的生物可给性,实施例1~6的纳米结构脂质载体生物可给性为57.80%~73.56%,而对比例3的纳米结构脂质载体生物可给性为44.00%。因此可看出,本发明制备得到的纳米结构脂质载体具备纳米乳液的消化特性,在消化道环境下具备温度响应性,发生晶态的转变从而与纳米乳液具有一致的消化趋势。
实验例4生物可给性实验
图6为为实施例1~6、对比例1~3和对比例6~7在小肠消化后脂溶性活性物在脂质体系中的生物可给性图,从图中可以看到,实施例1~6的纳米结构脂质载体生物可给性为57.80%~73.56%,对比例1的纳米乳液的生物可给性为74.89%,对比例2~3和对比例6~7的纳米结构脂质载体生物可给性仅为44.00~53.29%。进一步说明了本发明的纳米结构脂质载体具有口腔及消化道环境温度响应性,具有纳米乳液的消化特性,克服了固体脂质纳米颗粒生物可给性不高的缺陷,此外,该纳米结构脂质载体具备优异的存储稳定性,为食品领域纳米乳液递送体系提供新剂型。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种消化道环境响应型纳米结构脂质载体,其特征在于,所述纳米结构脂质载体包含质量比为1~3:7~9的脂质相和水相;所述脂质相包含质量比为5~9:1~5的固体脂和液体油;所述水相包含乳化剂和水;所述固体脂的熔点为35~40℃;所述纳米结构脂质载体以固体脂和液体油作为芯层,水相为壳层;所述固体脂选自可可脂、乳木果脂、椰子脂中的一种或几种;所述纳米结构脂质载体负载脂溶性活性物,所述脂溶性活性物选自姜黄素、白藜芦醇、虾青素。
2.根据权利要求1所述纳米结构脂质载体,其特征在于,所述水相中的乳化剂浓度为1%(w/w)~2.5%(w/w)。
3.根据权利要求1所述纳米结构脂质载体,其特征在于,所述液体油选自中链甘油三酯、大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述纳米结构脂质载体,其特征在于,所述乳化剂为亲水性乳化剂或两亲性乳化剂。
5.一种负载活性物的纳米结构脂质载体,其特征在于,包括权利要求1~4任一所述纳米结构脂质载体和脂溶性活性物。
6.权利要求5所述负载活性物的纳米结构脂质载体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1. 将固体脂和脂溶性活性物加热溶解于液体油中得脂质相O;
S2. 乳化剂加入水中混匀得水相W;
S3. 将脂质相O与水相W混匀、剪切制得水包油型初乳O/W;
S4. 将水包油型初乳O/W经均质或超声处理,随后冷却得到所述纳米结构脂质载体。
7.根据权利要求6所述方法,其特征在于,步骤S3所述剪切为在40~60℃、8000~15000rpm下剪切2~10 min。
8.根据权利要求6所述方法,其特征在于,步骤S4所述均质为在40~60℃、500~1000bar下均质3~7 次;所述超声处理条件为在100W~500W下超声4~15 min。
9.根据权利要求6所述方法,其特征在于,步骤S4所述冷却的温度为4~25℃。
10.权利要求1~4任一所述纳米结构脂质载体或权利要求5所述负载活性物的纳米结构脂质载体在制备纳米乳液递送体系中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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