CN114072375B - 含没食子酸组合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由微生物培养液制造含没食子酸组合物的方法，该含没食子酸组合物的原儿茶酸的含有率低。含没食子酸组合物的制造方法包括：使含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)以0.9℃/分钟以下的条件冷却晶析的工序(A)。
Description
技术领域
本发明涉及原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物的制造方法。
背景技术
没食子酸(分子式：C7H6O5、别名：3,4,5-三羟基苯甲酸)的还原力强，用于还原剂、照片的显影剂。另外，由于其具有通过形成铁盐而着色的性质，因此也用于墨水的制造等。进一步，由没食子酸能得到没食子酸酯等许多的衍生物，这些在食品领域、电子材料领域等各种领域中被广泛应用。
以往，没食子酸的制造是通过利用碱、酸或酶将从植物盐肤木的五倍子提取的丹宁进行水解来制造，但是该方法存在诸如残余的丹宁的含量高和制造成本高等的问题，所以，正在探讨在工业上有利地制造的方法。最近，公开了利用微生物由芳香族羧酸或葡萄糖等廉价的原料制造没食子酸的方法(专利文献1、2)。
在专利文献1中，在将通过微生物的培养而制造的含有没食子酸的水溶液一度冷却而得到粗晶后，再次将其粗晶再溶解，然后使结晶析出，由此得到铁含量低的含没食子酸组合物。
另外，在专利文献2中，公开了通过大肠菌以葡萄糖为原料而得到发酵培养液，并由该发酵培养液通过不良溶剂晶析(poor solvent crystallization)而得到没食子酸的技术。
专利文献1：日本特开2014－83019号公报
专利文献2：美国专利第6472190号说明书
发明内容
本发明提供一种含没食子酸组合物的制造方法，其中，包括：使含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)以0.9℃/分钟以下的条件冷却晶析的工序(A)。
具体实施方式
但是，发现原儿茶酸(分子式：C7H6O4)是微生物培养液中含有的副产物，在晶析后的结晶中也混合有原儿茶酸。
因此，本发明提供一种由微生物培养液通过晶析操作制造原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物的方法。
本发明人进行了深入研究，其结果发现：当将含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液在规定的条件下冷却而使结晶析出时，能够得到原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物。
根据本发明的方法，能够利用微生物得到原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物。
[含没食子酸组合物的制造方法]
本发明的含没食子酸组合物的制造方法包括：使含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)以0.9℃/分钟以下的条件冷却晶析的工序(A)。
(含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a))
在本说明书中，从工业的生产力的观点考虑，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)优选为源自微生物的培养液的水溶液。
在本说明书中，微生物可以为野生型菌株、突变株，或通过各种基因操作而产生了碱基序列的插入、取代、缺失等变异的变异株，另外，也可以是通过已知的人工修饰而具有产生没食子酸能力的菌株。
作为具有产生没食子酸的能力的微生物，可举出埃希氏菌(Escherichia)属、红球菌(Rhodococcus)属、不动杆菌(Acinetobacter)属、慢生根瘤菌(Bradyrhizobium)属、棒状杆菌(Corynebacterium)属、假单胞菌(Pseudomonas)属、红假单胞菌(Rhodopseudomonas)属、中华根瘤菌(Sinorhizobium)属、短杆菌(Brevibacterium)属、新鞘氨醇杆菌(Novosphingobium)属、罗尔斯通氏菌(Ralstonia)属等微生物。
用于培养具有产生没食子酸的能力的微生物的培养基中，作为培养原料，优选包含：可以被该微生物利用的碳源、无机氮源或有机氮源、其它必要的有机微量营养素源。作为培养中所使用的培养基，可举出例如，CGXII培养基或CGCF培养基等(国际公开第2014/007273号)。
作为碳源，可举出例如糖类(葡萄糖、蔗糖、麦芽糖等)、有机酸、葡聚糖、可溶性淀粉、甲醇等。
作为无机氮源或有机氮源，可举出例如铵盐、硝酸盐、各种氨基酸、玉米浆、胰蛋白胨、蛋白胨、酪蛋白、酵母提取物、肉提取物、豆粕、土豆提取液等。
另外，也可以包含无机盐(氯化钠、氯化钙、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化镁、硫酸镁、硫酸锰等)、维生素、抗生素(四环素、新霉素、卡纳霉素、壮观霉素、红霉素等)等。
关于微生物的培养，只要是能够使该微生物增殖且产生没食子酸的条件，则能够应用一般的方法。例如，在初步预培养和预培养中可以使用LB培养基或CGXII培养基等，在主培养中可以使用CGCF培养基等。培养温度优选为20℃以上且40℃以下，进一步优选为30℃以上且35℃以下。
作为培养时的培养液的pH，优选为pH4以上且pH8以下，进一步优选为pH5以上且pH7以下。
相对于培养基的微生物的接种量为0.1％(v/v)以上且15％(v/v)以下，进一步优选为0.5％(v/v)以上且5％(v/v)以下。
关于微生物的培养期间，可以根据微生物的增殖而适当地设定，优选为0.5天以上且10天以下，进一步优选为1天以上且5天以下。
关于培养中所使用的培养槽，可以适当地采用目前公知的培养槽。例如是通气搅拌型培养槽、气泡塔型培养槽、流动床培养槽，也可以以间歇式、半间歇式及连续式的任一方式进行。
通过这种培养，能够得到含有没食子酸的微生物培养液。该培养液中除了含有没食子酸之外，还混合有原儿茶酸。另外，还混合有其它杂质成分、微生物菌体、未利用的培养原料，所以，进行例如离心分离、膜分离、吸附分离等分离操作，从而得到含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液。
从培养工序的培养时间及容易获得本发明效果的观看考虑，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸的含量/没食子酸的含量]优选为1×10-4以上，更优选为1×10-3以上，进一步优选为3×10-3以上，另外，从得到没食子酸的含量高的没食子酸结晶的观点考虑，优选为3×10-1以下，更优选为1.5×10-1以下，进一步优选为1×10-1以下，更进一步优选为2×10-2以下。而且，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸的含量/没食子酸的含量]优选为1×10-4以上且3×10-1以下，更优选为1×10-3以上且1.5×10-1以下，进一步优选为3×10-3以上且1.5×10-1以下，更进一步优选为3×10-3以上且2×10-2以下。
另外，关于含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的没食子酸的含量，只要其为没食子酸的饱和溶解度以下即可，从生产力的观点考虑，优选为1质量％以上，更优选为2质量％以上，进一步优选为2.5质量％以上。另外，从浆料的流动性等观点考虑，优选为15质量％以下，更优选为12质量％以下，进一步优选为11质量％以下。而且，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的没食子酸的含量优选为1质量％以上且15质量％以下，更优选为2质量％以上且12质量％以下，进一步优选为2.5质量％以上且11质量％以下。
另外，从得到原儿茶酸/没食子酸的比率低的含没食子酸组合物的观点考虑，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的原儿茶酸的含量优选为1质量％以下，更优选为0.9质量％以下，进一步优选为0.8质量％以下。另外，从培养工序中的反应时间的观点考虑，优选为0.0001质量％以上，更优选为0.0005质量％以上，进一步优选为0.001质量％以上。而且，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的原儿茶酸的含量优选为0.0001质量％以上且1质量％以下，更优选为0.0005质量％以上且0.9质量％以下，进一步优选为0.001质量％以上且0.8质量％以下。
(冷却晶析)
含没食子酸组合物的析出能够通过冷却含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)来进行。在本发明中，将该水溶液(a)从冷却开始温度至冷却结束温度以平均冷却速度为0.9℃/分钟以下的条件进行冷却。
(平均冷却速度)
在本说明书中，平均冷却速度可定义为：冷却开始温度与冷却结束温度之差(℃)除以从冷却开始温度至冷却结束温度所需的时间(分钟)。
从抑制原儿茶酸混入结晶而得到原儿茶酸/没食子酸的比率低的含没食子酸组合物的观点考虑，平均冷却速度为0.9℃/分钟以下，优选为0.5℃/分钟以下，更优选为0.3℃/分钟以下，进一步优选为0.1℃/分钟以下，另外，从循环时间的观点考虑，优选为0.005℃/分钟以上，更优选为0.01℃/分钟以上，进一步优选为0.02℃/分钟以上。而且，平均冷却速度为0.9℃/分钟以下，优选为0.005℃/分钟以上且0.5℃/分钟以下，更优选为0.01℃/分钟以上且0.3℃/分钟以下，进一步优选为0.02℃/分钟以上且0.1℃/分钟以下。
(将水溶液(a)升温的工序(P1))
由于没食子酸在高温下具有高溶解度，因此，在本发明中，优选为：通过在冷却之前升高含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)的温度的工序(P1)来增加所溶解的没食子酸的浓度，之后进行冷却。
从提高含没食子酸组合物的收率的观点考虑，升温温度、即冷却之前的含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)的温度(开始冷却的温度)优选为60℃以上，更优选为70℃以上，进一步优选为80℃以上，另外，从水的蒸发的观点考虑，优选为100℃以下，更优选为90℃以下，进一步优选为85℃以下。而且，升温温度优选为60℃以上且100℃以下，更优选为70℃以上且90℃以下，进一步优选为80℃以上且85℃以下。
(冷却温度)
从提高含没食子酸组合物的收率的观点考虑，冷却结束温度优选为50℃以下，更优选为40℃以下，进一步优选为30℃以下，另外，从水的凝固的观点考虑，优选为0℃以上，更优选为5℃以上，进一步优选为10℃以上。而且，冷却结束温度优选为0℃以上且50℃以下，更优选为5℃以上且40℃以下，进一步优选为10℃以上且30℃以下。
(晶析装置)
含没食子酸组合物的析出优选为：使用具有搅拌翼的反应槽，一边搅拌一边进行析出。搅拌翼可以为任意的形状，但特别是为了使结晶的混合良好，优选为桨翼、涡轮翼、螺旋桨翼、锚翼、大翼径桨翼、最大混合翼。
从防止浆料结块的观点考虑，搅拌的圆周速度优选为0.2m/秒以上，更优选为0.3m/秒以上，进一步优选为0.5m/秒以上，另外，从使大粒径的含没食子酸组合物均匀地晶析的观点考虑，优选为10m/秒以下，更优选为5m/秒以下，进一步优选为3m/秒以下。
(将水溶液(a)的pH调节为4.5以下的工序(P2))
在本发明中，从提高含没食子酸组合物的收率的观点考虑，优选进行：在冷却之前将含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)的pH调节为4.5以下的工序(P2)。
对于使含没食子酸组合物析出时的含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)的pH没有特别限制，从提高含没食子酸组合物的收率的观点考虑，优选为pH4.5以下，更优选为pH4.0以下，进一步优选为pH3.5以下，另外，从装置腐蚀的观点考虑，优选为pH1.5以上，更优选为pH2.0以上，进一步优选为pH2.5以上。而且，含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)的pH优选为pH1.5以上且pH4.5以下，更优选为pH2.0以上且pH4.0以下，进一步优选为pH2.5以上且pH3.5以下。
在水溶液的pH的调节中可以使用例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸。
在本发明中，从提高含没食子酸组合物的收率的观点考虑，优选按照顺序进行：将含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)升温的工序(P1)、将上述水溶液(a)的pH调节为4.5以下的工序(P2)、使上述水溶液(a)以0.9℃/分钟以下的条件冷却晶析的工序(A)。
(含没食子酸组合物的分离、清洗)
对于通过冷却而析出的含没食子酸组合物，可以通过间歇式离心过滤、连续式离心过滤、压滤机等固液分离操作进行分离。在进行固液分离操作时，也可以根据需要对含没食子酸组合物进行清洗。作为清洗中所使用的溶剂，可举出例如水、乙醇、丙酮、甲苯等。从得到杂质少的含没食子酸组合物的观点考虑，溶剂的体积相对于已分离的含没食子酸组合物的体积的比例优选为1.0以上，更优选为2.0以上，进一步优选为3.0以上，另外，从提高含没食子酸组合物的收率的观点考虑，优选为5.0以下，更优选为4.5以下，进一步优选为3.5以下。
(含没食子酸组合物的干燥)
对于含没食子酸组合物的干燥方法而言，只要能够除去水分，就没有特别限制，可以使用例如塔板式干燥机、锥形干燥机、桨式干燥机、诺塔混合器、流动层干燥机、真空搅拌干燥机、圆盘干燥机等通常的干燥机。从抑制含没食子酸组合物的着色的观点考虑，优选为真空搅拌干燥。
干燥温度优选为-30℃以上，更优选为-20℃以上，进一步优选为-10℃以上，另外，优选为90℃以下，更优选为80℃以下，进一步优选为70℃以下。
此外，也可以根据需要对干燥后的含没食子酸组合物进行过筛等的处理。
[含没食子酸组合物]
通过本发明的方法得到的含没食子酸组合物中的原儿茶酸的含量比含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)中的原儿茶酸的含量低。从含没食子酸组合物的利用性的观点考虑，含没食子酸组合物中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸的含量/没食子酸的含量]优选为0.05以下，更优选为0.03以下，进一步优选为0.01以下。
另外，与不含有原儿茶酸的没食子酸相比，原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物的溶解性得到了提高，因为其晶体呈针状。从含没食子酸组合物的溶解性的观点考虑，含没食子酸组合物中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸的含量/没食子酸的含量]优选为0.001以上，更优选为0.003以上。而且，含没食子酸组合物中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸的含量/没食子酸的含量]优选为0.001以上且0.05以下，更优选为0.003以上且0.03以下，进一步优选为0.003以上且0.01以下。
从含没食子酸组合物的溶解性的观点考虑，含没食子酸组合物的平均结晶粒径的短径优选为8μm以下，更优选为6μm以下，进一步优选为4μm以下。在本说明书中，在结晶观察中使用相位差显微镜(Nikon ECLIPSE80i、尼康公司制)，在结晶短径的测定中使用图像集成软件NIS－ElementsD。
对于原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物而言，除了其自身用途之外，还可以用作生产各种衍生物的原料。
实施例
[没食子酸及原儿茶酸的含量的测定方法]
将测定对象的试样干燥，将干燥的试样15mg溶解于0.085N的硫酸水溶液50mL中，通过液相色谱法进行各成分的浓度的定量。另外，针对培养液中的没食子酸及原儿茶酸，用0.085N的硫酸水溶液稀释200倍之后，通过液相色谱法进行定量。
(分析条件)
液相色谱法的分析条件为如下。柱：L-column ODS；洗脱液A：0.1M KH2PO4·0.1％(v/v)H3PO4水溶液；洗脱液B：70％(v/v)甲醇水溶液；洗脱液切换：在5-20分钟内以A液/B液＝从100/0到0/100的梯度进行分离；检测器：DAD；柱温：40℃；注入液量：5μL。
[pH的测定方法]
使用堀场制作所制的F－50测定70℃的水溶液(原液)的pH。
[比较例1]
(没食子酸生产菌的构建)
向作为没食子酸的前体的原儿茶酸的生产菌即NSHΔaroE3_vanE3ΔqsuB_Pben-qsuB-vanR_Ptu-tkt株(日本专利第6322576号)，利用通过电穿孔进行的转化，导入HFM145＿L200V＿Y385F(日本专利第5142268号)表达的谷氨酸棒杆菌(Corynebacteriumglutamicum)中起作用的质粒，由此，得到生产没食子酸的谷氨酸棒杆菌(Corynebacteriumglutamicum)TY1030株。
(培养方法)
作为菌体，使用谷氨酸棒杆菌TY1030株。
将10L的培养基(如下所述)装入30L空气搅拌槽中，接种菌体，使OD600成为2.5。使用30L通气搅拌槽(MITSUWA FRONTECH CORP.)进行培养，搅拌速度控制在100～650r/分钟范围内，通气量控制在3～30L空气/分钟的范围。关于糖供给，制备8kg 60％(w/w)葡萄糖水溶液，并在培养开始后的5小时起以200g-溶液重量/小时进行供给。通过使用14％氨水将pH控制为6.5。在32℃、0.04MPa的条件下进行2天培养。
(培养基)
2.5％(w/v)葡萄糖
1％(w/v)硫酸铵
0.5％(w/v)玉米浆
0.1％(w/v)磷酸氢二钾
0.1％(w/v)磷酸二氢钾
0.012％(w/v)柠檬酸酐
0.0144％(w/v)苯甲酸钠
0.025％(w/v)硫酸镁
0.25％(w/v)消泡剂No.1(花王)
0.005％(w/v)卡纳霉素硫酸塩
培养后，通过浓硫酸将培养液的pH调节为4.0，通过进行离心分离，将菌体和培养液分离。对得到的培养液通过0.2μm的膜过滤器进行杂质成分的分离，得到水溶液。得到的水溶液中的没食子酸(GAL)浓度为81.3g/L，原儿茶酸(PCA)浓度为6.8g/L。该水溶液中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.084。
在具有翼径14cm的桨翼的内容积3000mL的夹套式反应槽中以搅拌速度140r/分钟来实施含没食子酸组合物的析出。
首先，通过前述的方法将得到的水溶液2250g升温至70℃。接着，使用60％硫酸水溶液将pH调节为2.6。接着，从70℃至15℃以平均冷却速度成为3.0℃/分钟的方式将水溶液冷却至15℃，使结晶析出。
对得到的悬浮液进行抽吸过滤，对得到的滤饼125mL利用500mL的蒸馏水进行清洗后，通过进行一夜冷冻干燥，得到含没食子酸组合物。
含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.067。
[实施例1]
在比较例1中，除了从70℃至15℃以平均冷却速度成为0.3℃/分钟的方式进行冷却以外，进行与比较例1同样的操作。
含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.026。
[实施例2]
在比较例1中，除了从70℃至15℃以平均冷却速度成为0.04℃/分钟的方式进行冷却以外，进行与比较例1同样的操作。
含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.016。
[实施例3]
在比较例1中，除了从70℃至15℃以平均冷却速度成为0.02℃/分钟的方式进行冷却以外，进行与比较例1同样的操作。
这样得到的含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.020。
[实施例4]
在比较例1中，除了从70℃至15℃以平均冷却速度成为0.9℃/分钟的方式进行冷却以外，进行与比较例1同样的操作。
这样得到的含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.038。
结果如表1所示。
表1
[比较例2]
在8号强力小瓶(Mighty Vial No.8)中添加水和没食子酸试剂(没食子酸一水合物、富士胶片和光纯药公司制)，在70℃下将没食子酸完全溶解。得到的水溶液中的没食子酸浓度为75.5g/L。该水溶液中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.000。
在温度可控的恒温槽中，在静置条件下实施含没食子酸组合物的析出。
从70℃至20℃以平均冷却速度成为0.3℃/分钟的方式将水溶液冷却至20℃，由此使结晶析出。
对所得到的悬浮液通过0.2μm的膜过滤器进行结晶成分的分离，测定所得到的滤液中的没食子酸和原儿茶酸的含量。根据该水溶液中的没食子酸和原儿茶酸的含量算出的含没食子酸组合物结晶中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.000。平均结晶短径为14.0μm。
[实施例5]
在比较例2中，添加没食子酸试剂，添加原儿茶酸试剂(原儿茶酸、富士胶片和光纯药公司制)，除此以外，进行与比较例2同样的操作。
得到的水溶液中的没食子酸浓度为74.3g/L，原儿茶酸浓度为0.5g/L，原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.007。
另外，含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.004。平均结晶短径为3.3μm。
[实施例6]
在实施例5中，改变所添加的原儿茶酸试剂的量，除此以外，进行与实施例5同样的操作。
得到的水溶液中的没食子酸浓度为71.2g/L，原儿茶酸浓度为1.0g/L，原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.014。
另外，含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.007。平均结晶短径为5.2μm。
[实施例7]
在实施例5中，改变所添加的原儿茶酸试剂的量，除此以外，进行与实施例5同样的操作。
得到的水溶液中的没食子酸浓度为75.3g/L，原儿茶酸浓度为3.2g/L，原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.042。
另外，含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.023。平均结晶短径为10.9μm。
[实施例8]
在实施例5中，改变所添加的原儿茶酸试剂的量，除此以外，进行与实施例5同样的操作。
得到的水溶液中的没食子酸浓度为75.6g/L，原儿茶酸浓度为5.4g/L，原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.071。
另外，含没食子酸组合物的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比[原儿茶酸/没食子酸]为0.038。平均结晶短径为10.2μm。
表2
从表1及表2可知，确认到：通过使含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液以平均冷却速度为0.9℃/分钟以下的条件进行冷却，能够得到原儿茶酸的含量比水溶液更低的含没食子酸组合物。另外，确认到：与不含有原儿茶酸的没食子酸相比，该原儿茶酸的含量低的含没食子酸组合物产生针状晶体。
Claims (12)
1.一种含没食子酸组合物的制造方法，其中，
包括：
使含有没食子酸及原儿茶酸的水溶液(a)以0.9℃/分钟以下的条件冷却晶析的工序(A)；
将所述水溶液(a)升温的工序(P1)；以及
将所述水溶液(a)的pH调节为4.5以下的工序(P2)，
按顺序进行所述工序(P1)、工序(P2)、工序(A)，
在所述工序(A)中，开始冷却的温度为60℃以上且100℃以下，结束冷却的温度为0℃以上且50℃以下。
2.根据权利要求1所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
含没食子酸组合物中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比为0.05以下。
3.根据权利要求1所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
含没食子酸组合物中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比为0.001以上且0.01以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
所述水溶液(a)中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比为1×10-4以上且3×10-1以下。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
所述水溶液(a)中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比为1×10-4以上且1.5×10-1以下。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
所述水溶液(a)中的原儿茶酸的含量相对于没食子酸的含量的质量比为3×10-3以上且2×10-2以下。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
所述水溶液(a)源自微生物的培养液。
8.根据权利要求7所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
所述微生物为属于棒状杆菌属的微生物。
9.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
在所述工序(A)中，开始冷却的温度为70℃以上且90℃以下。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
在所述工序(A)中，结束冷却的温度为5℃以上且40℃以下。
11.根据权利要求1～3中任一项所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
在所述工序(P2)中，将所述水溶液(a)的pH调节为4.0以下。
12.根据权利要求11所述的含没食子酸组合物的制造方法，其中，
在所述工序(P2)中，将所述水溶液(a)的pH调节为2.5以上3.5以下。
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